Вилтоларсен (Viltolarsen)

Механизм действия. Вилтепсо предназначен для связывания с 53 экзоном пре-мРНК дистрофина, что приводит к исключению этого экзона во время процессинга мРНК у пациентов с генетическими мутациями, которые возможно скорректировать путем пропуска 53 экзона. Пропуск 53 экзона обеспечивает продукцию внутренне «усеченного» белка дистрофина у пациентов с генетическими мутациями, которые возможно скорректировать путем пропуска 53 экзона.

Фармакодинамические эффекты. У всех обследованных пациентов (N=8), получавших лечение препаратом Вилтепсо в дозе 80 мг/кг один раз в неделю, с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ПЦР-ОТ) выявили продукцию мРНК «усеченного» дистрофина. Пропуск 53 экзона выявляли путем секвенирования ДНК. В результате количественного определения валидированным методом вестерн-блоттинга у всех пациентов, участвовавших в исследовании 1 и получавшие Вилтепсо в дозе 80 мг/кг один раз в неделю 20–24 недели, обнаруживали повышение уровня экспрессии дистрофина по сравнению с исходным (среднее 5,3%, медиана 3,8%, диапазон 0,7–13,9% от нормального уровня при нормализации по тяжелой цепи миозина; p=0,01). Результаты масс-спектрометрии, иммунофлуоресцентного окрашивания и ПЦР-ОТ подтверждали данные вестерн-блоттинга. Предполагаемая локализация «усеченной» формы дистрофина в сарколемме мышечных волокон пациентов, получавших вилтоларсен, подтверждена иммунофлуоресцентным окрашиванием. Клиническая эффективность и безопасность. Влияние препарата Вилтепсо на выработку дистрофина оценивали в исследовании у пациентов с МДД с подтвержденной мутацией гена DMD, которую возможно скорректировать путем пропуска 53 экзона (исследование 1; NCT02740972). Исследование 1 являлось многоцентровым исследованием подбора дозы с двумя периодами, которое проводили в США и Канаде. В течение начального периода (первые 4 недели) исследования 1 пациентов рандомизировали (двойным слепым методом) в группу Вилтепсо или плацебо. Далее в течение 20 недель все пациенты получали открытое лечение препаратом Вилтепсо в дозе 40 мг/кг один раз в неделю (половина рекомендуемой дозы) (N=8) или 80 мг/кг один раз в неделю (N=8). В исследование 1 включали амбулаторных мальчиков в возрасте от 4 до 10 лет (средний возраст 7 лет), которые получали стабильную терапию кортикостероидами как минимум 3 месяца до включения в исследование. Эффективность оценивали на основании изменения уровня дистрофина по сравнению с исходным (измеряемого как % от уровня дистрофина у здоровых лиц, т.е. % от нормы) на неделе 25. В начале исследования и после 24 недель применения препарата Вилтепсо у пациентов произвели отбор мышечных биоптатов (левая или правая двуглавая мышца плеча) для определения уровня дистрофина с помощью вестерн-блоттинга, оптимизированного по тяжелой цепи миозина (первичная конечная точка), и масс-спектрометрии (вторичная конечная точка). У пациентов, получавших препарат Вилтепсо 80 мг/кг один раз в неделю, средние уровни дистрофина повысились с 0,6% (SD 0,8) от нормы исходно до 5,9% (SD 4,5) от нормы к неделе 25 со средним изменением уровня на 5,3% (SD 4,5) от нормы (p=0,01) по данным анализа валидированным методом вестерн-блоттинга (стандартизированного по тяжелой цепи миозина); среднее изменение от исходного уровня составило 3,8%. Повышение уровня дистрофина по сравнению с исходными значениями отмечено у всех пациентов. По результатам масс-спектрометрии (стандартизированной по филамину С) средние уровни дистрофина повысились с 0,6% (SD 0,2) от нормы исходно до 4,2% (SD 3,7) от нормы к неделе 25 со средним изменением на 3,7% (SD 3,8) от нормы (номинальное p=0,03, без поправки на множественность сравнений); среднее изменение от исходного уровня составило 1,9%. Уровни дистрофина у отдельных пациентов в исследовании 1 (вестерн-блоттинг, % от нормального уровня дистрофина, стандартизировано по тяжелой цепи миозина):

Фармакокинетику вилтоларсена оценивали у пациентов с МДД после внутривенного (в/в) введения доз от 1,25 мг/кг/нед (0,016 от рекомендуемой дозы) до 80 мг/кг/нед (рекомендуемая доза). Экспозиция возрастала пропорционально дозе с минимальной кумуляцией при введении один раз в неделю. Межиндивидуальная вариабельность (%CV) Cmax и AUC колебалась от 16% до 27% соответственно.

Всасывание. Вилтоларсен вводят путем в/в инфузии в течение 1 часа. Предполагаемая биодоступность составляет 100%, а медиана Tmax — около 1 часа (конец инфузии).

Распределение. Средний равновесный объем распределения составляет 300 мл/кг (%CV=14 при дозе 80 мг/кг). Связывание с белками плазмы крови колеблется в диапазоне от 39% до 40% и не зависит от концентрации препарата.

Биотрансформация. Данные, полученные в ходе изучения метаболизма in vitro, указывают на метаболическую стабильность вилтоларсена. Метаболиты препарата не выявлены ни в моче, ни в плазме.

Элиминация. Вилтоларсен в основном выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения — 2,5 часа (%CV=8), плазменный клиренс — 217 мл/ч/кг (%CV=22).

Особые группы. Возраст, пол, раса: фармакокинетику оценивали только у мальчиков с диагнозом МДД. Опыт применения у пациентов 65 лет и старше отсутствует. Заметные различия каких-либо фармакокинетических параметров у пациентов монголоидной и европеоидной рас отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек или печени: применение у пациентов с нарушением функции почек или печени не изучали. Обнаружено, что вилтоларсен метаболически стабилен и печеночный метаболизм не влияет на его элиминацию. Кроме того, вилтоларсен в основном выводился с мочой в неизмененном виде. Так как он выводится почками, существует вероятность, что нарушение функции почек приведет к росту экспозиции вилтоларсена. Тем не менее из-за влияния, которое оказывает уменьшение массы скелетных мышц на уровень креатинина у пациентов с МДД, возможность рекомендовать конкретную коррекцию дозы для пациентов с МДД и нарушением функции почек на основании скорости клубочковой фильтрации, которую оценивают по уровню сывороточного креатинина, отсутствует.

• Лечение мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) у взрослых и детей в возрасте от 4 до 18 лет у пациентов с подтвержденной мутацией гена DMD, у которых генетическое тестирование подтвердило наличие мутации гена дистрофина (например, мутации экзонов 43–52, 45–52, 47–52, 48–52, 49–52, 50–52, 52), поддающиеся лечению путем пропуска 53 экзона, с момента постановки диагноза (Раствор для инфузий)

• Гиперчувствительность к вилтоларсену.

• Нарушение функции почек (пациенты с установленным нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии).
• Постоянная искусственная вентиляция легких (ИВЛ) и поздняя, неамбулаторная стадия заболевания (эффективность и безопасность не установлены; пациенты должны находиться под тщательным наблюдением после введения препарата).

Беременность. Беременным женщинам или женщинам, которые могут быть беременными, препарат следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможные риски для плода. Исследования эмбрионально-фетального развития не проводились. Были отмечены серьезные врожденные дефекты у 2–4%, а выкидыш происходил в 15–20% клинически подтвержденных случаев беременностей.

Лактация. Полученные у человека и животных данные по влиянию вилтоларсена на выработку молока, наличию его в грудном молоке или влиянию на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют. Следует учитывать терапевтическую пользу применения препарата и преимущества грудного вскармливания при рассмотрении возможности продолжения или прекращения грудного вскармливания. Исследования экскреции в молоко у животных не проводились.

Данные о влиянии препарата на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на мышах неблагоприятного влияния на фертильность не выявлено. Отсутствие неблагоприятного влияния на фертильность установили в результате внутривенного введения вилтоларсена (0, 60, 240 или 1000 мг/кг) самцам мышей еженедельно до и во время спаривания с самками, которые не получали препарат. Экспозиция в плазме (AUC) при введении максимальной дозы оказалась примерно в 18 раз выше, чем у людей при введении рекомендуемой дозы 80 мг/кг/неделю.

Раствор для инфузий 50 мг/мл (взрослые и дети в возрасте от 4 до 18 лет): инфузии следует проводить под наблюдением врача, который имеет достаточные знания об этом препарате и опыт в диагностике и лечении мышечной дистрофии Дюшенна. В случае, если инфузия проводится на дому, она также должна осуществляться под наблюдением врача.

Режим дозирования. Рекомендуемая доза препарата для взрослых составляет 80 мг на килограмм массы пациента. Доза рассчитывается индивидуально в зависимости от массы тела пациента; возраст не влияет на расчет дозы. В случае пропуска дозы препарата ее следует ввести как можно скорее.

Способ применения. Внутривенно капельно, 1 раз в неделю в течение примерно 1 часа. Препарат следует вводить через отдельную систему для внутривенных введений; его нельзя вводить через ту же систему, что и другие растворы для инфузий, кроме физиологического раствора.

Приготовление раствора для инфузий. Дозу готовят в асептических условиях. Общую дозу рассчитывают исходя из массы тела пациента и рекомендуемой дозы 80 мг/кг, определяют необходимый объем препарата и количество флаконов. Флаконы нагревают до комнатной температуры, содержимое каждого флакона перемешивают, осторожно переворачивая 2–3 раза (не встряхивают), и визуально проверяют: раствор должен быть прозрачным и бесцветным, без твердых частиц. Если необходимый объем препарата составляет менее 100 мл, его разводят 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл (из инфузионного пакета объемом 100 мл отбирают 0,9% раствор натрия хлорида в объеме, эквивалентном рассчитанному объему препарата, и вводят препарат в мешок). Если необходимый объем составляет 100 мл или более, разведение не требуется, препарат помещают в пустой инфузионный мешок. Препарат не содержит консервантов. Инфузию следует начать при первой возможности, но не позднее чем через 5 часов после приготовления, и завершить в течение 6 часов после приготовления (с учетом 1 часа инфузии), если разбавленный раствор хранится при 20–26 °C; допускается хранение раствора до 24 часов при 2–8 °C. Флакон однодозовый, неиспользованный препарат подлежит утилизации. Другие лекарственные средства нельзя смешивать с препаратом и вводить одновременно через ту же линию внутривенного доступа; смешивать следует только с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Пациенты с почечной недостаточностью. Применение у пациентов с нарушением функции почек не изучали. Вилтоларсен в основном выводится с мочой в неизмененном виде, в случае нарушения функции почек его экспозиция может повышаться. Из-за влияния снижения массы скелетных мышц на уровень креатинина у пациентов с МДД возможность рекомендовать конкретную коррекцию дозы для пациентов с МДД и нарушением функции почек на основании оценки скорости клубочковой фильтрации отсутствует. Пациенты с установленным нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Пациенты пожилого возраста. В связи с тем, что МДД в основном отмечается у детей и молодых людей, опыт применения в гериатрической практике отсутствует.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 4 лет не установлены, данные отсутствуют. У детей в возрасте от 4 до 18 лет доза рассчитывается индивидуально в зависимости от массы тела пациента.

Нежелательная реакция — Частота

нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Ушная боль — Часто

нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто

Диарея — Часто

Рвота — Часто

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — Часто

Сыпь — Часто

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Часто

Изменения в моче — Часто

общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — Часто

Усталость — Часто

лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня триглицеридов в крови — Часто

Повышение уровня бета-N-ацетил-D-глюкозаминидазы — Часто

Увеличение соотношения белка и креатинина — Часто

Повышение уровня мозгового натрийуретического пептида — Часто

Повышение уровня интерлейкина-6 — Часто

Снижение фракции выброса — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Поскольку доза препарата рассчитывается врачом индивидуально, ориентируясь на вес пациента, сообщений о передозировке не поступало. Случаев передозировки препаратами группы антисмысловых олигонуклеотидов не описано. Симптомы передозировки не известны.

Лечение. Учитывая экскрецию вилтоларсена преимущественно в неизмененном виде с мочой, в случае передозировки при необходимости может быть применен форсированный диурез или диализ.

Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показали, что вилтоларсен не ингибировал CYP3A4/5, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, UGT1A1 или UGT2B7 и не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Вилтоларсен не метаболизируется ферментами системы цитохрома P450 и не является субстратом транспортеров BCRP, BSEP, MDR1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2-K. Вилтоларсен не ингибировал протестированные транспортеры (OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP, MDR1, BSEP, OAT1, OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2-K). На основании данных in vitro установлено, что вилтоларсен имеет низкий потенциал лекарственного взаимодействия с основными ферментами системы цитохрома P450 и белками-переносчиками лекарственных препаратов у человека.

Дополнительный мониторинг. Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, что позволяет быстро выявить новую информацию по безопасности; о любых подозреваемых нежелательных реакциях необходимо сообщать. Препарат зарегистрирован по процедуре «условной регистрации», ожидается представление дополнительных данных.

Пациенты на постоянной ИВЛ и с поздней, неамбулаторной стадией заболевания. Эффективность и безопасность лечения у пациентов на постоянной ИВЛ и у пациентов с поздней, неамбулаторной стадией заболевания не установлены. При назначении этим пациентам целесообразность введения следует определять с учетом остаточной двигательной функции и т.д. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением после введения препарата, и следует регулярно оценивать эффективность, чтобы определить, необходимо ли продолжать введение препарата. При отсутствии эффекта применение препарата должно быть прекращено.

Применение у женщин. Если препарат вводится женщинам с дистрофинопатией, имеющим нормальную Х-хромосому, он может снижать нормальную экспрессию дистрофина, поэтому его не следует назначать таким пациентам. Клинические испытания у женщин не проводились. Поскольку МДД является Х-сцепленной патологией, целесообразность применения у женщин не установлена.

Нефротоксичность. У животных, получавших вилтоларсен, наблюдали нефротоксичность. Несмотря на отсутствие нефротоксичности в клинических исследованиях, клинический опыт применения ограничен, а применение некоторых других антисмысловых олигонуклеотидов сопровождалось нефротоксичностью, включая потенциально фатальный гломерулонефрит. У пациентов, получающих препарат, необходим мониторинг функции почек. Снижение массы скелетных мышц влияет на уровень креатинина в сыворотке, следовательно, сывороточный креатинин не является надежным показателем функции почек у пациентов с МДД. До начала применения необходимо определить уровень цистатина С в сыворотке и соотношение белок/креатинин в моче. Следует рассмотреть измерение скорости клубочковой фильтрации до начала лечения. Во время лечения необходимо проведение общего анализа мочи 1 раз в месяц; один раз в три месяца следует определять уровень цистатина С в сыворотке крови и соотношение белок/креатинин в моче. Для мониторинга уровня белка в моче следует использовать образцы, которые, предположительно, не содержат экскретируемый вилтоларсен: допустимо использовать образцы, собранные в день применения препарата до начала инфузии либо не ранее чем через 48 часов после последней инфузии. В качестве альтернативы возможно использовать лабораторный тест, не предполагающий использования пирогаллолового красного, так как этот реагент способен вступать в перекрестную реакцию с вилтоларсеном, выделяющимся с мочой, что приведет к ложноположительному результату определения белка в моче. В случае стойкого нарушения функции почек, повышения уровня цистатина С в сыворотке крови или протеинурии необходимо обратиться к детскому нефрологу для дальнейшего обследования.

Иммуногенность. Как и при использовании всех олигонуклеотидов, существует вероятность иммуногенности. Выявление образования антител в значительной мере зависит от чувствительности и специфичности используемого метода; наблюдаемая частота может зависеть от методики анализа, особенностей обращения с образцами, времени взятия образцов, применения сопутствующих препаратов и имеющихся заболеваний. В целом в ходе исследований существенной иммуногенности не обнаружено, что указывает на то, что вилтоларсен не является высокоиммуногенным.

Исследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось, но при возникновении нежелательных явлений, способных повлиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий, потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения симптомов).