Вилантерол+Умеклидиния бромид+Флутиказона фуроат (Vilanterolum + Umeclidinii bromidum + Fluticasoni furoatum)

Механизм действия

Вилантерол, умеклидиний и флутиказона фуроат относятся к трем различным классам лекарственных препаратов: селективный бета₂-адреномиметик длительного действия (ДДБА), антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (ДДАХ, антихолинергическое средство) и синтетический глюкокортикостероид соответственно. После пероральной ингаляции вилантерол и умеклидиний действуют местно в дыхательных путях и вызывают бронходилатацию посредством отдельных механизмов; флутиказона фуроат уменьшает воспаление. Вилантерол. Вилантерол является селективным ДДБА. Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический-3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение концентрации циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа. Умеклидиний. Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергиком). Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М₃, а на моделях in vivo была показана длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие. Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат является глюкокортикостероидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм влияния флутиказона фуроата на симптомы бронхиальной астмы и ХОБЛ неизвестен. Глюкокортикостероиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и хемокины), участвующие в процессе воспаления. Фармакодинамические эффекты Влияние на сердечно-сосудистую систему. Влияние препарата на длительность интервала QT не оценивалось в подробном исследовании влияния на интервал QT (TQT). В исследованиях TQT с применением комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием не выявлено клинически значимое влияние на интервал QT при применении в терапевтических дозах. Не выявлено клинически значимое влияние на интервал QTc при оценке ЭКГ централизованным способом у 1 504 пациентов с бронхиальной астмой, применявших препарат в течение периода до 24 недель, и у 360 пациентов — до 52 недель; у 911 пациентов с ХОБЛ в течение периода до 24 недель, и у 210 пациентов — до 52 недель. Клиническая эффективность и безопасность Бронхиальная астма. Безопасность и эффективность препарата были оценены у 2 436 взрослых пациентов с неадекватно контролируемой бронхиальной астмой на фоне текущей комбинированной терапии (ингаляционные глюкокортикостероиды + ДДБА) в рандомизированном многоцентровом двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью от 24 до 52 недель (исследование 205715, CAPTAIN). Применение препарата в дозировках 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг и 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг показало статистически значимые улучшения функции легких (изменение минимального ОФВ₁ от исходного уровня на 24-й неделе) по сравнению с применением комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в соответствующих дозировках. ХОБЛ. Эффективность препарата в дозировке 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг оценена в 24-недельном исследовании с активным контролем (исследование CTT116853, FULFIL). Применение препарата продемонстрировало статистически значимое улучшение функции легких (значение минимального ОФВ₁ на 24 неделе) по сравнению с применением комбинации будесонида и формотерола 400 мкг + 12 мкг дважды в сутки, а также статистически значимое уменьшение на 35 % частоты развития среднетяжелых/тяжелых обострений за год по сравнению с комбинацией будесонида и формотерола [1].

При ингаляционном применении фармакокинетика каждого компонента у здоровых добровольцев была сопоставима с таковой, наблюдаемой при применении действующих веществ в виде двойных комбинаций или каждого компонента в виде монотерапии.

Всасывание.

Вилантерол. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата C_max вилантерола достигалась через 7 минут. Абсолютная биодоступность вилантерола при ингаляционном введении в среднем составляла 27 % с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,5-кратное накопление.

Умеклидиний. У здоровых добровольцев C_max умеклидиния достигалась через 5 минут. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13 % с учетом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций равновесное состояние достигалось в течение 7–10 дней с 1,5–2-кратным накоплением.

Флутиказона фуроат. У здоровых добровольцев C_max флутиказона фуроата достигалась через 15 минут. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении составляла в среднем 15,2 %, что обусловлено главным образом всасыванием части дозы, поступившей в легкие, с учетом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,6-кратное накопление.

Распределение.

Вилантерол. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94 %.

Умеклидиний. После внутривенного введения средний объем распределения составлял 86 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89 %.

Флутиказона фуроат. После внутривенного введения средний объем распределения составлял 661 литр. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило более 99,6 %.

Биотрансформация.

Вилантерол. Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Умеклидиний. Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450 и является субстратом переносчика P-gp. Основным путем метаболизма является окисление (гидроксилирование, O-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Флутиказона фуроат. Исследования in vitro показали, что флутиказона фуроат метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450 и является субстратом переносчика P-gp. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, характеризующихся значительно более низкой глюкокортикостероидной активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Элиминация.

Вилантерол. После ингаляций в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 11 часов. Плазменный клиренс после внутривенного введения составил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, 70 % радиоактивного вещества выводилось почками и 30 % — через кишечник.

Умеклидиний. После ингаляций в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 19 часов, при этом в равновесном состоянии от 3 до 4 % неизмененного вещества выводилось почками. Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. После внутривенного введения около 58 % от введенной дозы выделялось через кишечник и приблизительно 22 % — почками. После приема внутрь 92 % от принятой дозы выделялось через кишечник.

Флутиказона фуроат. Кажущийся период полувыведения из плазмы крови для флутиказона фуроата после ингаляционного приема составлял в среднем 24 ч. После внутривенного введения период полувыведения составлял в среднем 15,1 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения составил 65,4 л/ч. Выделение почками составляло приблизительно 2 % от внутривенно введенной дозы. После перорального приема флутиказона фуроат метаболизировался с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через кишечник.

Особые группы пациентов.

Расовая принадлежность. Не наблюдались клинически значимые различия в системной экспозиции вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата, требующие коррекции дозы при бронхиальной астме или ХОБЛ в зависимости от расовой принадлежности. У пациентов из Восточной Азии с бронхиальной астмой расчетная C_max вилантерола в равновесном состоянии была приблизительно в 3 раза выше, чем у пациентов не восточноазиатского происхождения. Не наблюдалось влияния расовой принадлежности на фармакокинетику умеклидиния или флутиказона фуроата.

Пациенты пожилого возраста. Не выявлено клинически значимое влияние, требующее корректировки дозы, у пациентов пожилого возраста с бронхиальной астмой.

Нарушение функции почек. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек не оценивали в целом, однако исследования двойных комбинаций показали, что нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не приводит к значительному увеличению экспозиции компонентов. Влияние гемодиализа не изучалось.

Нарушение функции печени. Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени не оценивалось. Исследования с двойными комбинациями показали, что у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) наблюдается увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата (не более чем трехкратное по AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Не были получены данные, подтверждающие увеличение системной экспозиции умеклидиния или вилантерола у пациентов с нарушением функции печени средней степени.

Полиморфизм CYP2D6. В исследовании с участием лиц со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не были получены данные, указывающие на клинически значимое влияние генетического полиморфизма CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

• Поддерживающая терапия бронхиальной астмы у взрослых (Порошок для ингаляций дозированный 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг/доза [1]; порошок для ингаляций дозированный 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг/доза [2])
• Поддерживающая терапия у взрослых с ХОБЛ средней и тяжелой степени, не отвечающей в достаточной степени на терапию комбинированными ингаляционными глюкокортикостероидами и длительно действующими бета₂-агонистами или комбинированными длительно действующими бета₂-агонистами и длительно действующими антагонистами мускариновых рецепторов (Порошок для ингаляций дозированный 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг/доза [1])

• Гиперчувствительность к вилантеролу, умеклидинию, флутиказона фуроату (лактозы моногидрат, магния стеарат)
• Применение в качестве основного средства терапии при обострении бронхиальной астмы, приступе бронхоспазма, астматическом статусе, обострении ХОБЛ в случае необходимости применения интенсивных мер терапии
• Тяжелые аллергические реакции на белок молока в анамнезе
• Возраст до 18 лет

• Судорожный синдром или тиреотоксикоз
• Нетипичная реакция на агонисты бета₂-адренорецепторов
• Нарушение функции печени умеренной или тяжелой степени (максимальная доза — 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг)
• Закрытоугольная глаукома или задержка мочи (антимускариновая активность)
• Одновременное применение ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов, включая период 14 дней после их отмены
• Долгосрочная терапия системными глюкокортикостероидами
• Чувствительность к симпатомиметическим аминам
• Ишемическая болезнь сердца
• Тяжелые формы сердечно-сосудистых заболеваний (риск аритмий — фибрилляция предсердий, тахикардия)
• Остеопороз
• Катаракта
• Гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря
• Грибковые, вирусные и бактериальные инфекции
• Туберкулез легких, хронические или нелеченые инфекции
• Сахарный диабет (риск гипергликемии)
• Гипокалиемия (одновременное применение с другими препаратами, снижающими уровень калия)
• Иммунодефицитные состояния
• Пациенты, ранее получавшие системные глюкокортикостероиды (риск надпочечниковой недостаточности при переводе)

Беременность. Недостаточно данных по применению препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях выявлена репродуктивная токсичность при применении бета₂-агонистов или глюкокортикостероидов. Применение препарата у беременных женщин допустимо только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1,2].

Лактация. Неизвестно, выделяются ли вилантерол, умеклидиний, флутиказона фуроат или их метаболиты с грудным молоком у человека. Однако другие глюкокортикостероиды, антагонисты мускариновых рецепторов и бета₂-агонисты обнаруживаются в грудном молоке у человека. Риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Необходимо принять решение либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания, принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка [1,2].

Данные по влиянию препарата на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействие на фертильность самцов или самок не обнаружено [1,2].

Порошок для ингаляций дозированный 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг/доза (взрослые, бронхиальная астма) [1]:

Рекомендуемая доза — одна ингаляция один раз в сутки. Доза 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг назначается пациентам, которым требуются низкие или средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых в комбинации с длительно действующими антагонистами мускариновых рецепторов и бета₂-агонистами длительного действия [1]. Пациентам не следует прекращать лечение без рекомендаций и наблюдения врача.

Порошок для ингаляций дозированный 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг/доза (взрослые, ХОБЛ) [1]:

Рекомендуемая и максимальная доза — одна ингаляция один раз в сутки.

Порошок для ингаляций дозированный 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг/доза (взрослые, бронхиальная астма) [2]:

Рекомендуемая доза — одна ингаляция один раз в сутки. Доза 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг назначается пациентам, которым требуется более высокая доза ингаляционного глюкокортикостероида в комбинации с антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия и бета₂-агонистом длительного действия. Начальная доза препарата 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг может назначаться пациентам, которым требуется низкая или средняя доза ингаляционного глюкокортикостероида в комбинации с антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия и бета₂-агонистом длительного действия [2].

Особые группы пациентов (все дозировки) [1,2]:

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени умеренной или тяжелой степени: максимальная доза — 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг; необходим контроль в отношении системных нежелательных реакций, связанных с глюкокортикостероидами.

Дети и подростки до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены, применение противопоказано.

Способ применения. Препарат предназначен только для ингаляционного применения. Применять один раз в сутки, в одно и то же время, утром или вечером. После ингаляции прополоскать рот водой, не проглатывая ее. При хранении в холодильнике ингалятор выдержать при комнатной температуре не менее одного часа перед использованием. При возникновении симптомов в период между приемами в качестве неотложной терапии следует применять ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Очень часто [1,2]

Пневмония* — Часто [1,2]

Инфекция верхних дыхательных путей — Часто [1,2]

Бронхит — Часто [1,2]

Фарингит — Часто [1,2]

Ринит — Часто [1,2]

Синусит — Часто [1,2]

Грипп — Часто [1,2]

Кандидоз полости рта и горла — Часто [1,2]

Инфекция мочевыводящих путей — Часто [1,2]

Вирусная инфекция дыхательных путей — Часто [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу и сыпь — Редко [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Редко [1,2]

Психические нарушения

Тревожность — Редко [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2]

Дисгевзия — Нечасто [1,2]

Тремор — Редко [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — Нечасто [1,2]

Глаукома — Нечасто [1,2]

Боль в глазах — Нечасто [1,2]

Повышение внутриглазного давления — Редко [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Наджелудочковая тахиаритмия — Нечасто [1,2]

Тахикардия — Нечасто [1,2]

Фибрилляция предсердий — Нечасто [1,2]

Усиленное или нерегулярное сердцебиение — Редко [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто [1,2]

Боль в ротоглотке — Часто [1,2]

Дисфония — Часто [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Часто [1,2]

Сухость слизистой оболочки полости рта — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто [1,2]

Боль в спине — Часто [1,2]

Переломы — Нечасто [1,2]

Мышечные спазмы — Редко [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Редко [1,2]

Дизурия — Редко [1,2]

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, но < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, но < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы. При проведении клинических исследований не выявлены данные о передозировке препаратом. Передозировка может вызывать развитие признаков, симптомов или нежелательных эффектов, обусловленных фармакологическим действием отдельных компонентов (например, синдром Кушинга, кушингоидные черты, подавление функции надпочечников, уменьшение минеральной плотности костной ткани, сухость во рту, нарушения зрительной аккомодации, тахикардия, аритмии, тремор, головная боль, ощущение сердцебиения, тошнота, гипергликемия и гипокалиемия) [1,2].

Лечение. Специфическое лечение передозировки отсутствует. В случае передозировки, при необходимости, следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим наблюдением. Возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов следует рассматривать только в случае выраженных эффектов передозировки вилантерола, которые имеют клиническое значение и не отвечают на меры поддерживающей терапии. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам с эпизодами бронхоспазма в анамнезе. Дальнейшее ведение пациента осуществляется в соответствии с клиническими показаниями [1,2].

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или препятствовать действию агонистов бета₂-адренорецепторов, таких как вилантерол. При необходимости применения бета-адреноблокаторов следует рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов; однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении как неселективных, так и селективных бета-адреноблокаторов [1,2].

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Вилантерол и флутиказона фуроат подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени с участием изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир), поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что может привести к повышению риска развития нежелательных реакций. В клиническом исследовании одновременное применение с кетоконазолом (400 мг) привело к увеличению AUC(0–24) и C_max флутиказона фуроата на 36 % и 33 % соответственно, со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27 %; AUC и C_max вилантерола повысились на 65 % и 22 % соответственно без усиления системных бета₂-агонистных эффектов [1,2].

Ингибиторы P-гликопротеина

Вилантерол, умеклидиний и флутиказона фуроат являются субстратами P-gp. В исследовании с верапамилом (240 мг) — ингибитором P-gp и изофермента CYP3A4 — не выявлено клинически значимое влияние на фармакокинетику вилантерола или умеклидиния [1,2].

Ингибиторы МАО

Вилантерол, как и другие агонисты бета₂-адренорецепторов, следует назначать с особой осторожностью пациентам, получающим лечение ингибиторами МАО, или в течение 2 недель после прекращения их применения, в связи с тем, что влияние агонистов адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему может усиливаться. Лекарственные препараты с известным влиянием на увеличение интервала QTc характеризуются повышенным риском возникновения желудочковой аритмии [1,2].

Трициклические антидепрессанты

Вилантерол, как и другие агонисты бета₂-адренорецепторов, следует назначать с особой осторожностью пациентам, получающим лечение трициклическими антидепрессантами или другими препаратами с известным влиянием на увеличение интервала QTc, или в течение 2 недель после прекращения их применения, в связи с тем, что влияние агонистов адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему может усиливаться. Лекарственные препараты с известным влиянием на увеличение интервала QTc характеризуются повышенным риском возникновения желудочковой аритмии [1,2].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QTc, характеризуется повышенным риском возникновения желудочковой аритмии при их применении совместно с вилантеролом [1,2].

Другие антимускариновые препараты длительного действия и агонисты бета₂-адренорецепторов длительного действия

Одновременное применение препарата с другими антимускариновыми препаратами длительного действия или агонистами бета₂-адренорецепторов длительного действия не изучалось и не рекомендуется, поскольку может усилить нежелательные реакции [1,2].

Диуретики, не относящиеся к калийсберегающим

Изменения параметров электрокардиограммы и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате приема диуретиков, не относящихся к калийсберегающим (таких как петлевые или тиазидные диуретики), могут резко усугубляться под действием бета-агонистов, особенно при превышении рекомендованной дозы. Рекомендуется с осторожностью назначать бета-агонисты одновременно с диуретиками, не относящимися к калийсберегающим [1,2].

Производные метилксантина и системные глюкокортикостероиды

Одновременная гипокалиемическая терапия производными метилксантина, стероидами или диуретиками, не входящими в группу калийсберегающих, может усиливать возможное гипокалиемическое действие агонистов бета₂-адренорецепторов. Одновременную терапию у пациентов с гипокалиемией следует проводить с осторожностью [1,2].

Применение при обострении заболевания. Препарат не следует применять для лечения острых симптомов бронхиальной астмы или обострения ХОБЛ, для которых требуется бронходилататор короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием и требует консультации врача. Пациентам не следует прекращать лечение без рекомендаций врача.

Парадоксальный бронхоспазм. Как и при других видах ингаляционной терапии, применение препарата может вызывать парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов и появлением одышки, который может представлять угрозу для жизни. При возникновении парадоксального бронхоспазма лечение следует немедленно прекратить, пациент должен быть осмотрен врачом, и при необходимости назначена альтернативная терапия.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. После применения симпатомиметиков или антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе вилантерола или умеклидиния, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться нежелательные реакции, такие как аритмия (фибрилляция предсердий и тахикардия). Пациентам с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени необходим контроль в отношении развития системных нежелательных реакций, связанных с применением глюкокортикостероидов. Максимальная доза у таких пациентов составляет 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг.

Системные эффекты глюкокортикостероидов. При применении ингаляционных глюкокортикостероидов (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции, в том числе подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы, снижение минеральной плотности костей, нарушение зрения. Такие реакции развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме глюкокортикостероидов.

Местные эффекты ингаляционных глюкокортикостероидов. При применении ингаляционных глюкокортикостероидов возможно развитие кандидоза слизистой рта и глотки, потенциальное ухудшение течения инфекций, в том числе туберкулеза, паразитарных инфекций, простого герпеса, ветряной оспы и кори. После ингаляции рекомендуется прополоскать рот водой.

Нарушение зрения. При применении глюкокортикостероидов может отмечаться нарушение зрения. При наличии симптомов (нечеткость зрения, другие нарушения зрения) следует рассмотреть возможность направления пациента к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или центральную серозную хориоретинопатию (ЦСХР).

Антимускариновая активность. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, страдающих задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах острой закрытоугольной глаукомы и необходимости немедленно обратиться к врачу при их появлении.

Пневмония у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ, применяющих ингаляционные глюкокортикостероиды, отмечено повышение частоты развития пневмонии, в том числе пневмонии, требующей госпитализации. Зарегистрированы случаи пневмонии с летальным исходом. Врачам следует учитывать возможность развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические признаки совпадают с симптомами обострения ХОБЛ.

Гипокалиемия. Агонисты бета₂-адренорецепторов могут вызывать значимую гипокалиемию у некоторых пациентов, которая может приводить к нежелательным эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы. Уменьшение сывороточной концентрации калия обычно является транзиторным и не требует заместительной терапии. В клинических исследованиях с применением в рекомендуемой терапевтической дозе не отмечены клинически значимые эффекты гипокалиемии.

Гипергликемия. Агонисты бета₂-адренорецепторов могут вызывать транзиторную гипергликемию. Имеются сообщения о повышении концентрации глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. После начала терапии у пациентов с сахарным диабетом следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Перевод пациентов с терапии системными глюкокортикостероидами. Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые были переведены с терапии системными глюкокортикостероидами на ингаляционные глюкокортикостероиды. Описаны случаи смерти по причине надпочечниковой недостаточности. После отмены системных глюкокортикостероидов требуется несколько месяцев для восстановления функции ГГН-системы. При переводе дозу системных глюкокортикостероидов следует снижать постепенно (например, суточную дозу преднизолона на 2,5 мг еженедельно). Следует тщательно контролировать функцию легких, применение бета-агонистов, симптомы и признаки надпочечниковой недостаточности.

Одновременное применение с другими бета₂-агонистами длительного действия. Препарат не следует применять совместно с другими препаратами, содержащими агонисты бета₂-адренорецепторов длительного действия (салметерол, формотерол, арформотерол, индакатерол), поскольку это может привести к передозировке.

Исследования по оценке влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились [2]. На основании фармакологических свойств вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата при применении в терапевтических дозах неблагоприятное влияние препарата на способность выполнять задачи, требующие принятия решений, двигательных или когнитивных навыков, не предполагается [1].

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами [2].