Велманаза альфа (Velmanase alfa)

• 11.2.16 Другие желудочно-кишечные средства
• 8.15 Ферменты и антиферменты

Механизм действия

Альфа-маннозидоз является редким аутосомно-рецессивным наследственным заболеванием из группы лизосомных болезней накопления, связанным с нарушением расщепления богатых маннозой олигосахаридов в результате снижения активности фермента лизосом — альфа-маннозидазы. Велманаза альфа, действующее вещество препарата Ламзеде, является рекомбинантной формой человеческой альфа-маннозидазы. Аминокислотная последовательность мономерного белка идентична таковой у природного человеческого фермента альфа-маннозидазы. Велманаза альфа предназначена для восполнения или замещения природной альфа-маннозидазы — фермента, который катализирует последовательное расщепление в лизосомах гибридных и сложных олигосахаридов с высоким содержанием маннозы, уменьшая количество накопившихся в клетках богатых маннозой олигосахаридов. Велманаза альфа не проникает через гематоэнцефалический барьер. Клиническая эффективность и безопасность В общей сложности 33 пациента (20 мужчин и 13 женщин в возрасте от 6 до 35 лет) получали велманазу альфа в пяти клинических исследованиях. Диагноз пациентам был установлен на основании определения активности альфа-маннозидазы, составляющей <10 % от её нормальной активности в лейкоцитах крови. Включались пациенты с легким и среднетяжелым течением заболевания. В базовом многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании параллельных групп фазы 3 (rhLAMAN-05) изучены эффективность и безопасность повторных введений велманазы альфа в течение 52 недель в дозе 1 мг/кг еженедельно внутривенно. Всего включено 25 пациентов (12 детей и 13 взрослых). Был продемонстрирован фармакодинамический эффект со статистически значимым снижением содержания олигосахаридов в сыворотке крови по сравнению с плацебо (скорректированное среднее различие −3,50 мкмоль/л; 95% ДИ [−4,37; −2,62]; p<0,001). Результаты у пациентов младше 18 лет показали улучшение; у пациентов старше 18 лет наблюдалась стабилизация. В открытом неконтролируемом клиническом исследовании фазы 3 (rhLAMAN-10) у 33 пациентов при длительном лечении отмечалось статистически значимое уменьшение концентраций олигосахаридов в сыворотке крови (снижение на 62,8 % от исходного уровня; p<0,001), улучшение показателей теста трехминутного подъема по лестнице (13,77 %, p=0,004), функции легких по ФЖЕЛ (10,5 %, p=0,011) и уровня IgG в сыворотке крови. Ретроспективный мультипараметрический анализ подтвердил, что 87,9 % пациентов ответили на лечение как минимум в двух областях показателей эффективности. Полезные эффекты лечения велманазой альфа уменьшаются с увеличением тяжести заболевания и связанными с заболеванием респираторными инфекциями. Применение велманазы альфа у детей младше 6 лет поддерживается данными клинического исследования rhLAMAN-08. Результаты подтверждают преимущество раннего лечения у детей в возрасте до 6 лет; доза 1 мг/кг подходит для данной возрастной группы.

Всасывание. Препарат вводится путём внутривенной инфузии. В равновесном состоянии после еженедельного внутривенного введения велманазы альфа в дозе 1 мг/кг массы тела среднее значение максимальной концентрации в плазме составляло около 8 мкг/мл и достигалось через 1,8 часа после начала введения, что соответствует времени средней продолжительности инфузии.

Распределение. Объём распределения в равновесном состоянии был низким (0,27 л/кг), что указывает на ограничение распределения плазмой крови — как и ожидалось для белка такого размера. Клиренс велманазы альфа из плазмы крови в среднем составляет 6,7 мл/ч/кг массы тела, что согласуется с быстрым клеточным захватом велманазы альфа рецепторами маннозы.

Биотрансформация. Предполагается, что путь метаболического превращения велманазы альфа сходен с таковым у других природных белков, которые расщепляются на мелкие пептиды и, в конце концов, на аминокислоты.

Элиминация. После окончания инфузии концентрация велманазы альфа в плазме крови снижалась двухфазно со средним конечным периодом полувыведения около 30 часов.

Велманаза альфа продемонстрировала линейный фармакокинетический профиль (фармакокинетика первого порядка): Cmax и AUC дозопропорционально увеличивались в диапазоне доз от 0,8 до 3,2 мг/кг массы тела (25–100 Ед/кг).

Особые группы пациентов. Велманаза альфа является белком и расщепляется до аминокислот. Белки с молекулярной массой более 50 000 Да не выводятся почками. Поэтому наличие печёночной и почечной недостаточности не должно влиять на фармакокинетику велманазы альфа. У пациентов с альфа-маннозидозом не наблюдалось явных гендерных фармакокинетических различий. В Европейском Союзе не было выявлено пациентов старше 41 года, поэтому данные по применению у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

• Ферментозаместительная терапия неневрологических симптомов у детей, подростков и взрослых с альфа-маннозидозом (E77.1) лёгкой или средней степени тяжести (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 10 мг [1])

• Гиперчувствительность к велманазе альфа или любому из вспомогательных веществ препарата.

• Пациенты с предшествующими реакциями, связанными с инфузией (РСИ), в том числе с реакциями гиперчувствительности.
• Пациенты с высокими титрами антител IgG к велманазе альфа (риск развития тяжёлых РСИ).
• Лечение в домашних условиях (при развитии РСИ необходимо немедленно обратиться к врачу).

Беременность. Нет данных о применении велманазы альфа у беременных женщин. Исследования, проведённые на животных, не указывают на прямые или косвенные вредные воздействия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родов или постнатального развития. Так как терапия велманазой альфа направлена на нормализацию активности альфа-маннозидазы у пациентов с альфа-маннозидозом, препарат следует применять во время беременности только тогда, когда это крайне необходимо.

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли велманаза альфа или её метаболиты в материнское молоко. Тем не менее всасывание содержащейся в молоке велманазы альфа у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, считается минимальным, и поэтому не ожидается каких-либо неблагоприятных последствий для ребёнка. Велманаза альфа может применяться в период грудного вскармливания.

Нет клинических данных о влиянии велманазы альфа на фертильность. Исследования на животных не показали нарушения фертильности.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 10 мг (взрослые, дети и подростки):

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с альфа-маннозидозом или применения ферментозаместительной терапии при других лизосомных болезнях накопления. Введение осуществляется медицинским персоналом, обученным проведению ферментозаместительной терапии и оказанию неотложной медицинской помощи.

Рекомендованная доза составляет 1 мг/кг массы тела один раз в неделю путём внутривенной инфузии с контролируемой скоростью введения.

Способ введения: Восстановленный раствор вводится с использованием инфузионной помпы через фильтр с низким уровнем связывания белка, с диаметром пор 0,22 мкм. Максимальная скорость инфузии составляет 25 мл/час. Продолжительность инфузии — не менее 50 минут. Уменьшать скорость инфузии можно по клиническому решению врача, например в начале лечения или при наличии предшествующих реакций, связанных с инфузией.

После инфузии пациент должен находиться под наблюдением медицинского работника как минимум в течение 1 часа.

Особые группы пациентов:

Пациенты с нарушением функции почек и печени: коррекция режима дозирования не требуется.

Пациенты пожилого возраста: данные по применению отсутствуют.

Дети: режим дозирования для детей не отличается от режима дозирования для взрослых. Применение у детей до 6 лет поддерживается данными клинического исследования rhLAMAN-08.

Инфузии в домашних условиях: Проведение инфузий в домашних условиях может быть рассмотрено у пациентов, хорошо переносящих введение препарата. Решение о переводе принимается на основании рекомендаций лечащего врача. Перед началом инфузий в домашних условиях лечащий врач и/или медсестра должны провести обучение пациента и/или лица, осуществляющего уход. Доза и скорость инфузии в домашних условиях должны оставаться такими же, как в стационаре; изменение возможно только под руководством медицинского персонала.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность¹ — Часто

Анафилактоидная реакция¹ — Часто

Нарушения со стороны метаболизма и питания

Усиление аппетита — Часто

Психические нарушения

Психотическое поведение — Часто

Нарушение засыпания — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Спутанность сознания — Часто

Потеря сознания² — Часто

Синкопе — Часто

Тремор — Часто

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Раздражение глаз — Часто

Отёк век — Часто

Гиперемия глаз — Часто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто

Цианоз¹ — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Боль в животе — Часто

Боль в верхних отделах живота — Часто

Тошнота¹ — Часто

Рвота¹ — Часто

Рефлюкс-гастрит — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница¹ — Часто

Гипергидроз¹ — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Боль в спине — Часто

Скованность суставов — Часто

Миалгия — Часто

Боль в конечностях — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острая почечная недостаточность² — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия¹ — Очень часто

Боль в месте инфузии — Часто

Озноб¹ — Часто

Ощущение жара¹ — Часто

Усталость — Часто

Чувство общего недомогания¹ — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Очень часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Головная боль после процедуры — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Нет опыта передозировки велманазы альфа. Максимальная доза в клинических исследованиях составляла однократное введение 100 Ед/кг массы тела (приблизительно соответствует 3,2 мг/кг). При введении этой более высокой дозы у одного пациента наблюдалась лихорадка слабой интенсивности и кратковременная по продолжительности (в течение 5 часов).

Лечение. Никакого специфического лечения передозировки не требовалось. При развитии нежелательных реакций проводится симптоматическая терапия. Следует руководствоваться рекомендациями разделов «Особые указания» и «Нежелательные лекарственные реакции».

Антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды

Антигистаминные препараты и/или кортикостероиды применяются для симптоматического лечения реакций, связанных с инфузией (РСИ), и могут назначаться в качестве премедикации перед введением велманазы альфа в случаях, когда ранее при введении препарата потребовалось проведение симптоматической терапии.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Длительный приём высоких доз ибупрофена был указан как возможный причинный фактор развития острой почечной недостаточности у одного пациента в клинических исследованиях при одновременном применении с велманазой альфа.

Мониторинг эффективности лечения. Следует периодически проводить оценку эффективности лечения велманазой альфа. В случае отсутствия благоприятного эффекта следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. В связи с тем что с течением времени при альфа-маннозидозе происходит прогрессирование поражения органов-мишеней, становится всё труднее с помощью ферментозаместительной терапии добиться обратного развития поражений.

Ограничения лечения. Велманаза альфа не проникает через гематоэнцефалический барьер. Введение велманазы альфа не может воздействовать на необратимые изменения, такие как деформации скелета, множественные дизостозы, неврологическая симптоматика и когнитивные нарушения.

Гиперчувствительность. В клинических исследованиях сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности. При введении велманазы альфа должны быть обеспечены возможности для оказания экстренной медицинской помощи. При возникновении серьёзных аллергических или анафилактических реакций рекомендуется немедленное прекращение введения велманазы альфа и проведение мероприятий в соответствии с действующими медицинскими стандартами по оказанию экстренной медицинской помощи.

Реакции, связанные с инфузией (РСИ). Введение велманазы альфа может приводить к развитию РСИ, включая анафилактоидные реакции. РСИ характеризовались быстрым развитием симптомов и были от лёгких до среднетяжёлых по интенсивности. Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает снижение скорости инфузии и применение антигистаминных, жаропонижающих и/или глюкокортикостероидных препаратов, и/или прекращение введения с возобновлением с увеличением продолжительности инфузии. Премедикация антигистаминными препаратами и/или кортикостероидами может предотвратить развитие РСИ в случаях, когда ранее при введении требовалась симптоматическая терапия. После инфузии пациенты должны оставаться под медицинским наблюдением на предмет РСИ в течение одного часа или по решению лечащего врача в течение более длительного времени.

В случае развития ангионевротического отёка (отёка языка и горла), обструкции верхних дыхательных путей или гипотонии следует заподозрить развитие анафилактической или анафилактоидной реакции. В тяжёлых случаях необходимо следовать действующим медицинским стандартам по оказанию экстренной медицинской помощи.

Иммуногенность. Образование антител к велманазе альфа может играть роль в развитии РСИ. В поисковых и базовом клинических исследованиях у 8 пациентов из 33 (24 %) в разное время лечения вырабатывались антитела класса IgG. В исследовании у детей младше 6 лет — у 4 пациентов из 5 (80 %). Чёткой корреляции между титрами антител IgG и снижением эффективности или возникновением анафилактических/других реакций гиперчувствительности выявлено не было. В случаях тяжёлых РСИ или отсутствия/потери лечебного эффекта пациенты могут быть протестированы на наличие антител к велманазе альфа. При ухудшении состояния пациента на фоне ферментозаместительной терапии следует рассмотреть возможность прекращения лечения.

Прослеживаемость номера партии. Для улучшения прослеживаемости лечения биологическими лекарственными препаратами следует чётко записывать название и номер партии вводимого препарата в медицинской документации.

Велманаза альфа не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.