Валганцикловир (Valganciclovir)

• 12.3 Противовирусные средства
• 12.3.1 Противовирусные средства (за исключением ВИЧ)

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира. После перорального приёма быстро превращается в ганцикловир под действием кишечных и печёночных эстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, подавляющий репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относятся: цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2 (ВПГ-1, ВПГ-2), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна–Барр, вирус ветряной оспы, вирус гепатита В. В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование под действием клеточных киназ приводит к образованию ганцикловиртрифосфата, который подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в ЦМВ-инфицированных клетках составляет около 18 ч; в клетках, инфицированных ВПГ, — 6–24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках. Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК: 1. Конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы. 2. Включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к сильному ограничению или полному прекращению элонгации вирусной ДНК [1]. Фармакодинамические эффекты Типичная ингибирующая концентрация (IC₅₀), подавляющая репликацию ЦМВ на 50%, составляет 0,08–14 мкмоль/л (0,02–3,5 мкг/мл) по данным исследований in vitro. Клинический противовирусный эффект подтверждён уменьшением выделения ЦМВ у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом — с 46% на исходном уровне до 7% через 4 недели лечения [1]. Клиническая эффективность Лечение ЦМВ-ретинита (взрослые). Валганцикловир продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с внутривенным ганцикловиром. Площадь под кривой «концентрация–время» ганцикловира при приёме валганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита [1]. Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов. Частота развития ЦМВ-заболевания в первые 6 месяцев после трансплантации у пациентов высокого риска (D+/R–) составила 12,1% в группе валганцикловира (900 мг/сут) против 15,2% в группе перорального ганцикловира (1000 мг 3 раза/сут). Увеличение продолжительности приёма до 200-го дня после трансплантации почки сопровождалось большей эффективностью профилактики ЦМВ-инфекции в первые 12 месяцев [1]. Вирусная резистентность При длительном применении возможна селекция штаммов, устойчивых к ганцикловиру, вследствие мутаций гена вирусной киназы UL97 или гена вирусной ДНК-полимеразы UL54. Мутации UL97 возникают раньше и встречаются чаще; вирус с мутациями UL54 может обладать перекрёстной резистентностью к цидофовиру и фоскарнету [1].

Всасывание. Валганцикловир хорошо всасывается в ЖКТ и быстро метаболизируется в стенке кишечника и в печени с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира при пероральном приёме валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира незначительна: AUC₀₋₂₄ и Cmax составляют примерно 1% и 3% соответственно от таковых ганцикловира. Приём во время еды увеличивает AUC₀₋₂₄ ганцикловира примерно на 30%, Cmax — примерно на 14% [1].

Распределение. Из-за быстрого метаболизма валганцикловира связывание его с белками плазмы не определялось. Равновесный объём распределения ганцикловира после внутривенного введения составил 0,680 ± 0,161 л/кг; при в/в введении — 0,54–0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях 0,5–51 мкг/мл составляет 1–2% [1].

Биотрансформация. Валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира; других метаболитов не выявлено. Ганцикловир в незначительной степени подвергается дальнейшему метаболизму [1].

Элиминация. Ганцикловир выводится из системного кровотока посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При в/в введении более 90% неметаболизированного ганцикловира определяется в моче в течение 24 ч. Период полувыведения валганцикловира из плазмы после достижения пика — 0,4–2,0 ч; ганцикловира — 3,5–4,5 ч [1].

Особые группы пациентов. При почечной недостаточности снижается клиренс ганцикловира с соответствующим увеличением периода полувыведения; требуется коррекция дозы. У пациентов на гемодиализе в ходе 3-часового сеанса выводится 55% фракции ганцикловира. У пожилых пациентов ожидается снижение общего почечного клиренса и удлинение периода полувыведения ганцикловира. Фармакокинетика при печёночной недостаточности не изучена. Биодоступность ганцикловира у реципиентов трансплантата печени сопоставима с таковой у других категорий пациентов. Муковисцидоз не оказывает статистически значимого влияния на системную экспозицию ганцикловира у реципиентов трансплантата лёгких [1].

• Лечение ЦМВ-ретинита у пациентов со СПИДом (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])
• Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

• Гиперчувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру [1].
• Период грудного вскармливания [1].
• Клиренс креатинина менее 10 мл/мин (применение таблеток валганцикловира противопоказано, в том числе у пациентов на гемодиализе) [1].

• Пациенты с гематологической цитопенией (нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения), в том числе лекарственно-индуцированной, и с цитопенией в анамнезе [1].
• Пациенты, получающие лучевую терапию [1].
• Почечная недостаточность (требуется коррекция дозы; противопоказано при КК < 10 мл/мин) [1].
• Пожилые пациенты (старше 65 лет) [1].
• Пациенты с гиперчувствительностью к ацикловиру, пенцикловиру, валацикловиру или их пролекарствам в анамнезе (риск перекрёстной гиперчувствительности) [1].

Беременность. Применение при беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект для матери превышает риск для плода. Опыт применения у беременных женщин ограничен; в экспериментах у животных ганцикловир проявлял тератогенное и токсическое воздействие на репродуктивную систему [1].

Лактация. Грудное вскармливание в период лечения противопоказано (см. раздел 14) [1].

Фертильность. Подробно описана в разделе 16 [1].

В ходе исследований у животных применение ганцикловира вызывало нарушение фертильности. У пациентов, получавших валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции на протяжении 200 дней после трансплантации почки, отмечалось угнетение сперматогенеза по сравнению с контрольной группой. Примерно через 6 месяцев после прекращения терапии средняя плотность спермы у большинства пролеченных пациентов нормализовалась. Валганцикловир может временно или необратимо подавлять сперматогенез у человека [1].

В доклинических исследованиях при воздействии концентраций ганцикловира ниже терапевтических наблюдалась аспермия у животных [1].

Для предотвращения передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию. Таблетки следует принимать внутрь во время еды [1].

Взрослые

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита: 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня.

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита: 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. При ухудшении течения ретинита курс индукционной терапии может быть повторён.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации почки: начало терапии в первые 10 дней после трансплантации; 900 мг 1 раз в сутки до 200-го дня посттрансплантационного периода.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации других солидных органов: начало в первые 10 дней; 900 мг 1 раз в сутки до 100-го дня посттрансплантационного периода [1].

Дозирование при почечной недостаточности

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (> 65 лет): клинических исследований не проводилось; применять с осторожностью с учётом показателей функции почек.

Печёночная недостаточность: эффективность и безопасность не установлены.

Тяжёлая лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения: лечение не начинать при АЧН < 500 клеток/мкл, тромбоцитах < 25 000 клеток/мкл, гемоглобине < 80 г/л.

Дети: применение для лечения ЦМВ-ретинита у детей до 18 лет не рекомендовано (эффективность и безопасность не установлены). Для профилактики ЦМВ-инфекции: у детей 16–18 лет режим дозирования не отличается от взрослых; у детей до 16 лет таблетки не применяются [1].

Меры предосторожности при обращении. Таблетки нельзя разламывать или размельчать. В случае контакта разломленной таблетки с кожей — промыть водой с мылом; при попадании в глаза — промыть стерильной водой [1].

Инфекции и инвазии

Кандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки полости рта — Очень часто [1]

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто [1]

Сепсис — Часто [1]

Грипп — Часто [1]

Инфекции мочевыводящих путей — Часто [1]

Воспаление подкожно-жировой клетчатки — Часто [1]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто [1]

Анемия — Очень часто [1]

Тромбоцитопения — Часто [1]

Лейкопения — Часто [1]

Панцитопения — Часто [1]

Нарушение функции костного мозга — Нечасто [1]

Апластическая анемия — Редко [1]

Агранулоцитоз** — Редко [1]

Гранулоцитопения** — Редко [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто [1]

Анафилактическая реакция** — Редко [1]

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто [1]

Снижение массы тела — Часто [1]

Психические нарушения

Депрессия — Часто [1]

Состояние спутанности сознания — Часто [1]

Тревога — Часто [1]

Возбуждение — Нечасто [1]

Психотическое расстройство — Нечасто [1]

Расстройства мышления — Нечасто [1]

Галлюцинации — Нечасто [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1]

Бессонница — Часто [1]

Периферическая нейропатия — Часто [1]

Головокружение — Часто [1]

Парестезия — Часто [1]

Гипестезия — Часто [1]

Судороги — Часто [1]

Дисгевзия (нарушение вкуса) — Часто [1]

Тремор — Нечасто [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Ухудшение зрения — Часто [1]

Отслойка сетчатки* — Часто [1]

Плавающие помутнения стекловидного тела — Часто [1]

Боль в глазах — Часто [1]

Конъюнктивит — Часто [1]

Отёк макулы — Часто [1]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Боль в ухе — Часто [1]

Глухота — Нечасто [1]

Нарушения со стороны сердца

Нарушения сердечного ритма — Нечасто [1]

Нарушения со стороны сосудов

Понижение артериального давления — Часто [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто [1]

Одышка — Очень часто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто [1]

Тошнота — Очень часто [1]

Рвота — Очень часто [1]

Боль в животе — Очень часто [1]

Диспепсия — Часто [1]

Метеоризм — Часто [1]

Боль в верхней части живота — Часто [1]

Запор — Часто [1]

Изъязвление слизистой оболочки полости рта — Часто [1]

Дисфагия — Часто [1]

Вздутие живота — Часто [1]

Панкреатит — Часто [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Часто [1]

Нарушение функции печени — Часто [1]

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Часто [1]

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Дерматит — Очень часто [1]

Ночная потливость — Часто [1]

Зуд — Часто [1]

Сыпь — Часто [1]

Алопеция — Часто [1]

Сухость кожи — Нечасто [1]

Крапивница — Нечасто [1]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто [1]

Миалгия — Часто [1]

Артралгия — Часто [1]

Мышечные спазмы — Часто [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек — Часто [1]

Снижение почечного клиренса креатинина — Часто [1]

Повышение концентрации креатинина в крови — Часто [1]

Почечная недостаточность — Нечасто [1]

Гематурия — Нечасто [1]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Мужское бесплодие — Нечасто [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто [1]

Повышенная утомляемость — Очень часто [1]

Боль — Часто [1]

Озноб — Часто [1]

Общее недомогание — Часто [1]

Астения — Часто [1]

Боль в груди — Нечасто [1]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Передозировка может приводить к повышению нефротоксичности. Зарегистрированы случаи передозировки ганцикловира при в/в введении, в том числе с летальным исходом. Описанные нежелательные реакции:

• Гематотоксичность: миелосупрессия, панцитопения, недостаточность костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения.
• Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.
• Нефротоксичность: усиление гематурии, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке.
• ЖКТ-токсичность: боли в животе, диарея, рвота.
• Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги [1].

Лечение. Снизить концентрации валганцикловира в плазме можно путём гемодиализа и гидратации [1].

Имипенем/циластатин

Фармакодинамическое взаимодействие. При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.

Зидовудин

Фармакодинамическое взаимодействие. Как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию. Одновременное применение в полных дозах плохо переносится некоторыми пациентами.

Диданозин

Фармакокинетическое взаимодействие. Одновременное применение ганцикловира приводило к стойкому увеличению концентрации диданозина в плазме (AUC диданозина возрастала на 38–67% при в/в введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг/сут). Значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления симптомов токсичности диданозина (панкреатит и др.).

Пробенецид

Фармакокинетическое взаимодействие (конкуренция за канальцевую почечную экскрецию). Одновременный пероральный приём пробенецида снижал почечный клиренс ганцикловира на 20% и увеличивал продолжительность его действия на 40%. Требуется тщательный мониторинг в связи с возможной токсичностью ганцикловира.

ЛС, вызывающие миелосупрессивный эффект

Одновременное применение может усиливать миелотоксическое действие валганцикловира. К таким препаратам относятся: аналоги нуклеозидов (зидовудин, диданозин, ставудин), иммуносупрессанты (микофенолата мофетил), противоопухолевые препараты (доксорубицин, винбластин, винкристин, гидроксимочевина), а также триметоприм/сульфонамид, дапсон, флуцитозин, пентамидин. Назначать одновременно только при условии, что ожидаемая польза превышает возможный риск [1].

Нефротоксические ЛС

Одновременное применение может усиливать нефротоксическое действие валганцикловира. К таким препаратам относятся: иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус), амфотерицин В, пентамидин. Назначать одновременно только при условии, что ожидаемая польза превышает возможный риск [1].

Перекрёстная гиперчувствительность. Из-за сходного химического строения ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрёстной гиперчувствительности. Следует соблюдать осторожность при назначении валганцикловира пациентам с гиперчувствительностью к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам в анамнезе [1].

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность. В эксперименте выявлены мутагенное, тератогенное, канцерогенное действие ганцикловира. Валганцикловир следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека. Перед началом лечения пациентов следует информировать о методах контрацепции и возможных рисках для плода [1].

Миелосупрессия. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности. Применять с осторожностью у пациентов с гематологической цитопенией, в том числе лекарственно-индуцированной, а также у получающих лучевую терапию. В ходе лечения рекомендуется регулярный контроль развёрнутой формулы крови и тромбоцитов. При тяжёлой лейкопении, нейтропении, анемии и/или тромбоцитопении — назначение гемопоэтических факторов роста и/или прекращение приёма препарата [1].

Почечная недостаточность. Требуется усиленный контроль функции почек (концентрация креатинина или расчётный клиренс креатинина) и коррекция дозы. Применение противопоказано при КК < 10 мл/мин [1].

Биодоступность. Биодоступность ганцикловира из таблеток валганцикловира в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Нельзя производить замену в соотношении 1:1. При переводе с ганцикловира пациентов следует предупредить о риске передозировки [1].

Контрацепция. Женщинам с репродуктивным потенциалом в период лечения и в течение не менее 30 дней после его окончания рекомендуется надёжная контрацепция. Мужчинам, ведущим половую жизнь, в период лечения и в течение не менее 90 дней после окончания рекомендуется барьерный метод контрацепции, если нет уверенности в отсутствии риска беременности у партнёрши [1].

При лечении валганцикловиром и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, головокружения и спутанности сознания, что может отрицательно влиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортными средствами и работу с машинами и механизмами. В период лечения следует соблюдать осторожность; при появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [1].