Урофоллитропин (Urofollitropin)

• 4 Гормоны и их антагонисты
• 4.8 Другие гормоны, их аналоги и антагонисты

В состав препарата входит высокоочищенный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), получаемый из мочи женщин в постменопаузе, с незначительной примесью лютеинизирующего гормона (ЛГ). Содержание ЛГ в конечном продукте сведено к минимуму за счёт процедуры очистки хроматографическим методом. Урофоллитропин стимулирует рост и созревание фолликулов, вызывая увеличение концентрации эстрогенов и пролиферацию эндометрия. ФСГ связывается с рецепторами на поверхности гранулёзных клеток небольших фолликулов в яичниках.

Всасывание. После однократного подкожного введения в дозе 300 МЕ время достижения максимальной концентрации препарата в плазме (T_max) составляет 21,33 ± 9,18 часа, максимальная концентрация (C_max) составляет 5,74 ± 0,95 МЕ/л. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC_0–∞) составляет 541,22 ± 113,83 МЕ/л × ч. Биодоступность после внутримышечного введения составляет примерно 70 %. Подкожный способ введения обеспечивает наибольшее всасывание действующего вещества.

Элиминация. Период полувыведения препарата составляет примерно 50 часов.

• Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) при неэффективности терапии кломифеном) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения)
• Контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения)

• Повышенная чувствительность к урофоллитропину.
• Опухоли гипофиза или гипоталамуса.
• Декомпенсированные заболевания: гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников, гиперпролактинемия.
• Возраст до 18 лет.
• Персистирующее увеличение яичников, кисты яичников (не обусловленные СПКЯ).
• Аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью.
• Фибромиома матки, несовместимая с беременностью.
• Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
• Эстрогензависимые опухоли (рак яичников, рак матки или рак молочной железы).
• Первичная яичниковая недостаточность.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Наличие факторов риска тромбоэмболических осложнений, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, тяжёлая степень ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м²) или тромбофилия, так как в этом случае существует повышенный риск развития венозного или артериального тромбоза и тромбоэмболии в процессе или после применения гонадотропинов. В этом случае польза от лечения гонадотропинами должна превосходить риск от их применения.

Беременность. Препарат противопоказан при беременности.

Период грудного вскармливания. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Урофоллитропин применяется для лечения бесплодия: он стимулирует рост и созревание фолликулов и используется для индукции овуляции при ановуляции, а также для контролируемой гиперстимуляции яичников при проведении вспомогательных репродуктивных технологий.

Данных о неблагоприятном влиянии урофоллитропина на фертильность в источниках не приведено.

Препарат может вводиться внутримышечно или подкожно. Подкожный способ введения предпочтительнее, так как он обеспечивает наибольшее всасывание лекарственного вещества. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением.

Лечение следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия. Доза является одинаковой как для подкожного, так и для внутримышечного способа введения. Доза должна подбираться индивидуально в зависимости от реакции яичников. Для этого необходим мониторинг ответа яичников на проводимую терапию в виде ультразвукового исследования в сочетании с определением концентрации эстрадиола в плазме крови.

Ановуляция (включая СПКЯ при неэффективности терапии кломифеном):

Рекомендованная начальная доза — 75–150 МЕ/сут. Препарат может вводиться ежедневно. Применение следует начинать в течение первых 7 дней менструального цикла. При отсутствии достаточной реакции яичников доза постепенно увеличивается. Рекомендуемый интервал для повышения дозы должен составлять не менее 7 дней (предпочтительнее — 14 дней) для достижения адекватного, а не чрезмерного ответа яичников. Рекомендуемая повышающая доза — 37,5 МЕ, но не более 75 МЕ. Максимальная суточная доза обычно не превышает 225 МЕ. Адекватное развитие яичников обычно наблюдается через 7–14 дней терапии. Если терапевтический эффект не достигнут в течение 4 недель лечения, инъекции прекращают, а затем начинают новый цикл с более высокой дозы препарата.

При достижении адекватного ответа яичников через 24–48 часов после последней инъекции однократно вводят 5000–10 000 МЕ хорионического гонадотропина человеческого (ХГЧ) для индукции овуляции. Пациентке рекомендуется иметь половые контакты в день введения ХГЧ и на следующий день после введения. В качестве альтернативного метода возможно проведение внутриматочной инсеминации.

При чрезмерной реакции яичников (большое количество фолликулов более 14 мм в диаметре или увеличение концентрации эстрадиола более чем в 2 раза в день в течение 2–3 суток подряд) введение препарата необходимо прекратить и отказаться от введения ХГЧ. Пациентке рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции или воздержание от половых контактов до наступления менструации. Лечение следует возобновить в следующем цикле в более низкой дозе, чем в предыдущем цикле.

Контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении ВРТ:

Широко используемый протокол для гиперстимуляции предполагает введение 150–225 МЕ препарата ежедневно начиная с 2-го или 3-го дня менструального цикла и продолжающееся до тех пор, пока не будут достигнуты достаточные размеры фолликулов. Коррекция суточной дозы осуществляется в соответствии с ответом пациента на терапию. Суточная доза не должна превышать 450 МЕ ФСГ ежедневно.

Через 24–48 часов после последней инъекции назначается одна инъекция ХГЧ в дозе 5000–10 000 МЕ для индукции окончательного созревания фолликулов.

Для предотвращения выброса эндогенного ЛГ в настоящее время широко используются агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ). В этом случае применение препарата следует начинать приблизительно через две недели после начала лечения агонистами ГнРГ. В дальнейшем оба препарата продолжают применяться совместно до достижения адекватного уровня развития фолликулов. Доза препарата корректируется в соответствии с реакцией яичников пациентки.

Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентками в течение двух недель после введения ХГЧ. При чрезмерной реакции на лечение препаратом терапию следует прекратить, отказаться от введения ХГЧ и использовать барьерные методы контрацепции до наступления следующей менструации.

Инфекции и инвазии

Цистит — Нечасто

Эндокринные нарушения

Гипертиреоз — Нечасто

Психические нарушения

Лабильность настроения — Нечасто

Депрессия — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Летаргия — Нечасто

Головокружение — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Приливы — Нечасто

Артериальная тромбоэмболия — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто

Носовое кровотечение — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Часто

Вздутие живота — Часто

Тошнота — Нечасто

Боль в животе — Нечасто

Диспепсия — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема — Нечасто

Зуд — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Синдром гиперстимуляции яичников — Часто

Увеличение молочных желёз — Нечасто

Болезненность молочных желез — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль — Часто

Усталость — Нечасто

Гиперемия в месте инъекции — Редко

Гематома в месте инъекции — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение длительности кровотечений — Нечасто

Классификация частот: очень часто — (≥ 1/10); часто — (от > 1/100 до ≤ 1/10); нечасто — (от ≥ 1/1000 до ≤ 1/100); редко — (от ≥ 1/10000 до ≤ 1/1000); очень редко — (≤ 1/10000).

Симптомы. В случае передозировки возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и тромбоэмболических осложнений. Симптомы СГЯ — увеличение яичников, боли внизу живота, тошнота, рвота, диарея, увеличение массы тела, олигурия, асцит, гидроторакс, гемоперитонеум, гемоконцентрация, одышка.

Лечение. Симптомы СГЯ лёгкой или умеренной степени тяжести обычно не требуют дополнительного лечения и проходят самостоятельно в течение 2–3 недель. При СГЯ тяжёлой степени необходима госпитализация в отделения интенсивной терапии специализированных гинекологических стационаров для проведения комплексного лечения.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ)

Препарат может назначаться отдельно или в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При назначении агониста ГнРГ для снижения собственной активности гипофиза следует назначать препарат в более высоких дозах, чтобы достичь желаемой реакции фолликулов. Применение урофоллитропина следует начинать приблизительно через две недели после начала лечения агонистами ГнРГ; в дальнейшем оба препарата продолжают применяться совместно до достижения адекватного уровня развития фолликулов.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона

Препарат может назначаться отдельно или в комбинации с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

Хорионический гонадотропин человеческий (ХГЧ)

При достижении адекватного ответа яичников через 24–48 часов после последней инъекции урофоллитропина однократно вводят 5000–10 000 МЕ ХГЧ для индукции овуляции и окончательного созревания фолликулов. При чрезмерной реакции яичников на урофоллитропин введение ХГЧ противопоказано. В редких случаях возникает артериальная тромбоэмболия, связанная с лечением человеческим урофоллитропином в сочетании с ХГЧ.

Кломифен

Предполагается, что совместное применение урофоллитропина и кломифена может привести к усиленному росту фолликулов, хотя клинических данных о сочетанном применении этих препаратов нет.

Фармацевтическая несовместимость

Препарат не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Контроль терапии. Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения бесплодия.

Обследование перед началом лечения. Перед началом применения рекомендуется проведение обследования для выявления гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипофиза или гипоталамуса, а также соответствующего специфического лечения.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ — синдром, отличный от неосложнённого увеличения яичников, проявления которого зависят от степени тяжести. Он включает в себя значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полостях (при СГЯ тяжёлой степени). При СГЯ средней тяжести наблюдаются следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею. При СГЯ тяжёлой степени развиваются гиповолемия, гемоконцентрация, электролитные нарушения, асцит, гемоперитонеум, гидроторакс, острый респираторный дистресс-синдром и тромбоэмболические осложнения.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не вводится ХГЧ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае гиперстимуляции яичников не следует вводить ХГЧ, а пациентку следует предупредить воздержаться от половых актов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 часов до нескольких дней), становясь серьёзным медицинским осложнением, поэтому пациенты должны наблюдаться по крайней мере в течение 2 недель после введения ХГЧ. Соблюдение рекомендованных доз, режима введения и тщательный контроль терапии могут свести к минимуму случаи гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении ВРТ аспирация содержимого всех фолликулов до наступления овуляции может снизить риск развития СГЯ.

СГЯ может быть более тяжёлым и затяжным при развитии беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами и достигает максимума тяжести в течение 7–10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации. При СГЯ средней тяжести и тяжёлой степени пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию. СГЯ встречается с высокой частотой у пациенток с синдромом поликистозных яичников.

Многоплодная беременность. При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов. При применении урофоллитропинов многоплодная беременность развивается чаще, чем при естественном зачатии. В случае проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введённых эмбрионов, их качества и возраста пациентки. Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Осложнения беременности. Частота самопроизвольных абортов при беременности, наступившей после лечения урофоллитропином, выше, чем у здоровых женщин.

Эктопическая беременность. При заболеваниях маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, у женщин имеется высокий риск возникновения эктопической беременности. Распространённость эктопической беременности после ЭКО составляет от 2 % до 5 % по сравнению с 1 %—1,5 % в общей популяции.

Новообразования органов репродуктивной системы. Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, которым проводилось лечение бесплодия с помощью нескольких методик ВРТ. Пока не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Врождённые пороки. Распространённость врождённых пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Тромбоэмболические осложнения. Женщины с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна превышать риск. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Урофоллитропин не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.