Трифлуридин + Типирацил (Trifluridine + Tipiracil)

Комбинация состоит из аналога нуклеозида (трифлуридин) и ингибитора тимидинфосфорилазы (типирацил) в молярном отношении 1:0,5. Трифлуридин встраивается в ДНК раковых клеток, нарушая ее функцию и предотвращая пролиферацию. Типирацил подавляет быстрый распад трифлуридина под действием тимидинфосфорилазы при первом прохождении через печень, обеспечивая системную экспозицию. Данная комбинация не оказывает клинически значимого влияния на интервал QT/QTc.

Абсорбция

Всасывается не менее 57 % трифлуридина и 27 % типирацила. T_max составляет около 2 часов для трифлуридина и 3 часов для типирацила. C_max и AUC типирацила снижаются на 40 % при приеме с жирной пищей.

Распределение

Трифлуридин связывается с белками плазмы (альбумином) более чем на 96 %, типирацил - менее чем на 8 %. Кажущийся объем распределения: трифлуридин - 21 л, типирацил - 333 л.

Биотрансформация

Трифлуридин метаболизируется до неактивного метаболита FTY; типирацил практически не метаболизируется в печени.

Элиминация

T_1/2 трифлуридина - 1,4-2,1 часа, типирацила - 2,1-2,4 часа. Выводится преимущественно с мочой (55 % трифлуридина и 27 % типирацила).

Системная биодоступность трифлуридина при пероральном приеме критически зависит от наличия типирацила (AUC возрастает в 37 раз по сравнению с изолированным приемом трифлуридина).

Метастатический колоректальный рак (мКРР): в комбинации с бевацизумабом или в качестве монотерапии у взрослых пациентов, ранее получавших стандартную терапию (фторпиримидин, оксалиплатин, иринотекан, анти-VEGF и анти-EGFR препараты).

Метастатический рак желудка: в качестве монотерапии у взрослых пациентов, получивших не менее двух схем терапии для поздней стадии заболевания.

Гиперчувствительность к трифлуридину или типирацилу.

Подавление функции костного мозга, заболевания ЖКТ (тошнота, рвота, диарея), почечная недостаточность средней и тяжелой степени, печеночная недостаточность средней/тяжелой степени, пациенты старше 75 лет.

Применение при беременности противопоказано из-за риска врожденных пороков развития (на основании механизма действия и данных на животных). Женщины должны использовать надежную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Грудное вскармливание на период терапии следует прекратить.

В исследованиях на животных влияния на фертильность не выявлено. Однако пациентам рекомендуется консультация по вопросам репродукции и криоконсервация половых клеток до начала лечения.

Внутрь, в течение 1 часа после завтрака и ужина.

Рекомендуемая начальная доза - 35 мг/м² дважды в сутки в 1-5 и 8-12 дни 28-дневного цикла, до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемых явлений токсичности. Максимальная разовая доза - 80 мг.

Предусмотрено до 3-х уровней снижения дозы при развитии токсичности (до 20 мг/м²).

Инфекции и инвазии

Часто (при проведении монотерапии) - инфекции нижних дыхательных путей.

Нечасто (как при монотерапии, так и в комбинации) - инфекции мочевыводящих путей, сепсис у пациентов с нейтропенией, инфекции желчевыводящих путей, бактериальные и грибковые (Candida) инфекции, а также конъюнктивит, опоясывающий герпес и грипп. Общая частота инфекций повышается с «нечасто» при монотерапии до «часто» при добавлении бевацизумаба.

Редко - септический шок (с возможным летальным исходом), инфекционный энтерит и дерматофития стоп. Гингивит встречается редко при монотерапии и нечасто в комбинации.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

В данной категории зафиксирована только боль, непосредственно связанная со злокачественным новообразованием, которая классифицируется как нечастая реакция при монотерапии препаратом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто (вне зависимости от схемы лечения) - анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Частота нейтропении существенно возрастает при комбинированной терапии с бевацизумабом - до 69 % против 53 % при монотерапии. Лейкопения отмечается очень часто при монотерапии и часто в комбинации.

Часто - лимфопения (дя обеих схем), фебрильная нейтропения часто встречается при монотерапии, но реже (нечасто) при комбинации с бевацизумабом.

Нечасто - панцитопения, эритропения, лейкоцитоз и нарушения моноцитарного ростка.

Редко - гранулоцитопения.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто - снижение аппетита (до 22,6 % у пожилых пациентов).

Часто - гипоальбуминемия (при комбинации с бевацизумабом частота снижается до «нечасто»).

Нечасто - обезвоживание, гипергликемия и различные электролитные нарушения (гипер- и гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипофосфатемия).

Редко регистрировались случаи подагры и гипернатриемии.

Психические нарушения

Нечасто - чувство тревоги и бессонница (при монотерапии).

Нарушения со стороны нервной системы

Часто - дисгевзия.

Нечасто - головокружение и головная боль (при монотерапии), но часто в комбинации с бевацизумабом; периферическая нейропатия, парестезии, летаргия и нейротоксичность.

Редко - обмороки (синкопе), дизестезии, гиперестезии и чувство жжения.

Нарушения со стороны органа зрения, слуха и лабиринта

Редко - катаракта, диплопия, синдром сухого глаза, а также нечеткость и снижение остроты зрения.

Нечасто - вертиго.

Редко - дискомфорт в ухе.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто - стенокардия, аритмия, сердцебиение (при монотерапии), приливы крови и артериальная гипотензия. Артериальная гипертензия встречается нечасто при монотерапии, но ее частота переходит в категорию «часто» при добавлении бевацизумаба.

Редко - эмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Часто - одышка (для всех схем лечения).

Нечасто - тромбоэмболия легочной артерии (возможен летальный исход), кашель, эпистаксис и дисфония. В пострегистрационном периоде были описаны случаи интерстициальной болезни легких.

Редко - ринорея, плевральный выпот и орофарингеальная боль.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто - тошнота, рвота и диарея, причем тошнота наблюдается более чем у 30 % пациентов.

Часто - запор и боли в животе, стоматит встречается часто при монотерапии (6 %), но становится «очень частым» (11 %) при комбинированном лечении.

Нечасто - колит, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, гастрит, изъязвления полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс и нарушения эвакуации желудка.

Редко - острый панкреатит, эзофагит, асцит, геморрагический энтероколит и кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны печени

Часто - гипербилирубинемия.

Гепатотоксичность и дилатация желчевыводящих путей встречаются нечасто или редко.

Нарушения со стороны кожи

Часто - алопеция, сухость, зуд и сыпь (при комбинации зуд и сыпь встречаются нечасто).

Нечасто - ладонно-подошвенный синдром и поражения ногтей.

Редко - фоточувствительность и шелушение кожи.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

Нечасто - мышечная слабость и боли в конечностях; миалгия и артралгия регистрируются нечасто при монотерапии, но часто в комбинации с бевацизумабом.

Нарушения со стороны мочевыделеительной системы

Часто - протеинурия (при комбинации - нечасто).

Нечасто - почечная недостаточность, гематурия и нарушения мочеиспускания.

Нарушения со стороны репродуктивной системы

Редко или нечасто - менструальные нарушения.

Общие нарушения

Очень часто - быстрая утомляемость (до 35 % случаев).

Часто - пирексия, отек и воспаление слизистых оболочек (в комбинации пирексия и воспаление слизистых встречаются нечасто).

Лабораторные и инструментальные данные

Часто - снижение массы тела и повышение уровня печеночных ферментов, повышение щелочной фосфатазы при монотерапии (нечасто в комбинации).

Нечасто - повышение уровней креатинина, мочевины, С-реактивного белка, лактатдегидрогеназы, МНО и снижение гематокрита.

Редко - удлинение интервала QT на ЭКГ и снижение уровня общего белка.

Максимальная изученная доза - 180 мг/м² в сутки. Основное осложнение - угнетение функции костного мозга.

Антидота нет, лечение поддерживающее.

Субстраты нуклеозидных транспортеров (CNT1, ENT1, ENT2): требуется осторожность.

Ингибиторы OCT2 и MATE1: могут повышать концентрацию типирацила.

Субстраты тимидинкиназы (зидовудин): возможна конкуренция за активацию и снижение эффективности противовирусного средства.

Гормональные контрацептивы: эффективность может снижаться, требуется барьерный метод.

Необходим регулярный контроль общего анализа крови (не реже, чем перед каждым циклом).

При развитии тяжелой миелосупрессии возможно применение Г-КСФ.

Требуется мониторинг протеинурии (тест-полоски).

Влияние слабое; могут отмечаться утомляемость, головокружение или недомогание.