Трифлуридин + Типирацил (Trifluridine + Tipiracil)

Механизм действия. Препарат состоит из противоопухолевого аналога нуклеозида на основе тимидина — трифлуридина — и ингибитора тимидинфосфорилазы (ТФ) — типирацила гидрохлорида, в молярном отношении 1:0,5 (массовое отношение 1:0,471).

После попадания в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой, далее метаболизируется в клетках до субстрата дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и непосредственно встраивается в ДНК, тем самым нарушая функцию ДНК и предотвращая пролиферацию клеток. Однако после перорального приема трифлуридин быстро распадается под действием ТФ и легко метаболизируется при первом прохождении через печень; поэтому в состав препарата включен ингибитор ТФ типирацила гидрохлорид. В ходе доклинических исследований комбинация трифлуридин/типирацила гидрохлорид продемонстрировала противоопухолевую активность в отношении как чувствительных, так и резистентных к 5-фторурацилу (5-ФУ) линий клеток колоректального рака. Цитотоксическая активность комбинации трифлуридин/типирацила гидрохлорид в отношении нескольких ксенотрансплантатов опухоли человека в значительной степени коррелировала с количеством трифлуридина, включенного в ДНК. Это указывает на то, что данный механизм действия является основным для препарата. Фармакодинамические эффекты. По результатам открытого клинического исследования у пациентов с солидными опухолями поздних стадий препарат не оказывал клинически значимого влияния на удлинение интервала QT/QTc по сравнению с плацебо. Клиническая эффективность и безопасность. Метастатический колоректальный рак (мКРР). Рандомизированное исследование III фазы монотерапии по сравнению с плацебо (RECOURSE). Эффективность и безопасность оценивались в международном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у ранее получавших лечение пациентов с мКРР. Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ), дополнительными конечными точками — выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), общая частота ответа (ОЧО) и частота контроля заболевания (ЧКЗ). В общей сложности 800 пациентов были рандомизированы в отношении 2:1 для приема препарата (n = 534) плюс оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ) или плацебо (n = 266) плюс ОПТ. Выбор дозы был основан на площади поверхности тела (ППТ) с начальной разовой дозой 35 мг/м² ППТ. Препарат принимался перорально два раза в сутки после утреннего и вечернего приема пищи в течение 2 недель (5 дней в неделю с 2-дневным перерывом) с последующим 14-дневным интервалом, с повторением цикла каждые 4 недели. Пациенты продолжали терапию до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Из 800 пациентов 61 % были мужчинами, 58 % — европейцами/белыми, 35 % имели азиатское/восточное происхождение и 1 % были чернокожими/афроамериканцами, медиана возраста составляла 63 года, исходный уровень общего состояния по классификации ECOG у всех пациентов составлял 0 или 1. Первичной локализацией заболевания была толстая кишка (62 %) или прямая кишка (38 %). Статус KRAS был дикого типа (49 %) или мутантного типа (51 %). Медиана числа предшествующих линий терапии метастатического заболевания составляла 3. Все пациенты ранее получали химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана; все, кроме 1 пациента, получали бевацизумаб, и все, кроме 2 пациентов с опухолями с KRAS дикого типа, получали панитумумаб или цетуксимаб. Анализ ОВ при 72 % (N = 574) событий продемонстрировал клинически и статистически значимое преимущество в выживаемости для группы препарата плюс ОПТ по сравнению с плацебо плюс ОПТ: число летальных исходов 364 (68,2 %) против 210 (78,9 %); медиана ОВ 7,1 месяца [95 % ДИ 6,5–7,8] против 5,3 месяца [4,6–6,0]; отношение рисков 0,68 [95 % ДИ 0,58–0,81]; р < 0,0001; 1-летняя выживаемость 26,6 % и 17,6 % соответственно. ВБП существенно увеличилась: события прогрессирования или смерти 472 (88,4 %) против 251 (94,4 %); медиана ВБП 2,0 месяца [1,9–2,1] против 1,7 месяца [1,7–1,8]; отношение рисков 0,48 [0,41–0,57]; р < 0,0001. Результаты обновленного анализа ОВ на 89 % событий (n = 712): отношение рисков 0,69 [95 % ДИ 0,59–0,81]; р < 0,0001; медиана ОВ 7,2 месяца против 5,2 месяца; 1-летняя выживаемость 27,1 % и 16,6 %. Преимущество в отношении ОВ и ВБП наблюдалось во всех соответствующих подгруппах пациентов, включая подгруппы по расе, географическому региону, возрасту (< 65; ≥ 65), полу, статусу по ECOG, статусу KRAS, времени с момента выявления первого метастаза, числу метастатических очагов и локализации первичной опухоли, и сохранялось после коррекции с учетом значимых прогностических факторов (относительный риск 0,69, 95 % ДИ 0,58–0,81). 61 % (n = 485) всех рандомизированных пациентов получали фторпиримидин как часть последнего режима терапии перед рандомизацией, из которых 455 (94 %) были рефрактерны к фторпиримидину; среди них преимущество в отношении ОВ сохранялось (отношение рисков 0,75, 95 % ДИ 0,59–0,94). 18 % (n = 144) получали регорафениб до рандомизации; преимущество в отношении ОВ сохранялось (отношение рисков 0,69, 95 % ДИ 0,45–1,05), эффект также сохранялся у пациентов, ранее не получавших регорафениб (отношение риска 0,69, 95 % ДИ 0,57–0,83). ЧКЗ (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) была значимо выше у пациентов, получавших препарат (44 % по сравнению с 16 %, p < 0,0001). Терапия привела к статистически значимому увеличению продолжительности статуса ECOG < 2: медиана времени до регистрации ECOG ≥ 2 составила 5,7 месяца и 4,0 месяца в группах препарата и плацебо соответственно, относительный риск 0,66 (95 % ДИ 0,56–0,78), p < 0,0001. Рандомизированное исследование III фазы в комбинации с бевацизумабом по сравнению с монотерапией (SUNLIGHT). Клиническая эффективность и безопасность комбинации с бевацизумабом по сравнению с монотерапией оценивались в международном, рандомизированном, открытом клиническом исследовании III фазы у пациентов с мКРР, которые ранее получили максимум две схемы системного лечения распространенного заболевания, включая фторпиримидин, иринотекан, оксалиплатин, моноклональные антитела против VEGF и/или моноклональные антитела против EGFR у пациентов с геном RAS «дикого» типа в опухоли. Первичной конечной точкой эффективности была ОВ, ключевой вторичной — ВБП. В общей сложности 492 пациента были рандомизированы в отношении 1:1 для приема препарата с бевацизумабом (N = 246) или монотерапии (N = 246). Пациенты получали препарат (начальная доза 35 мг/м²) перорально два раза в день в дни с 1 по 5 и с 8 по 12 каждого 28-дневного цикла отдельно или в сочетании с бевацизумабом (5 мг/кг) внутривенно каждые 2 недели (на дни 1 и 15) каждого 4-недельного цикла. Пациенты продолжали терапию до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Монотерапия бевацизумабом не допускалась. Средний возраст составил 63 года (диапазон 20–90), 44 % пациентов были ≥ 65 лет и 12 % ≥ 75 лет, 52 % — мужчины и 95 % — белые, 46 % имели ECOG PS 0, 54 % — ECOG PS 1. Первичной локализацией заболевания была толстая кишка (73 %) или прямая кишка (27 %); у 71 % пациентов была опухоль с мутацией в гене RAS. Средняя продолжительность лечения составила 5 месяцев в группе комбинации с бевацизумабом и 2 месяца в группе монотерапии. 92 % пациентов ранее получали две схемы противоопухолевого лечения по поводу распространенного колоректального рака, 5 % — одну и 3 % — более двух. Все пациенты предварительно получали фторпиримидин, иринотекан и оксалиплатин, 72 % — моноклональные антитела против VEGF, 94 % пациентов с геном RAS «дикого» типа — моноклональные антитела против EGFR. Комбинация с бевацизумабом привела к статистически значимому улучшению ОВ и ВБП по сравнению с монотерапией: число летальных исходов 148 (60,2 %) против 183 (74,4 %); медиана ОВ 10,8 месяца [95 % ДИ 9,4–11,8] против 7,5 месяца [6,3–8,6]; относительный риск 0,61 [0,49–0,77]; р < 0,0001. ВБП (по оценке исследователя): события прогрессирования или смерти 206 (83,7 %) против 236 (95,9 %); медиана ВБП 5,6 месяца [4,5–5,9] против 2,4 месяца [2,1–3,2]; относительный риск 0,44 [0,36–0,54]; р < 0,001. Преимущества в отношении ОВ и ВБП наблюдались последовательно во всех слоях рандомизации и заранее определенных подгруппах, включая пол, возраст (< 65, ≥ 65 лет), локализацию первичного заболевания (справа, слева), статус по ECOG (0, ≥ 1), предшествующую хирургическую резекцию, количество очагов метастазов (1–2, ≥ 3), соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (NLR < 3, NLR ≥ 3), количество предшествующих схем лечения метастатическими препаратами (1, ≥ 2), статус онкогена BRAF, статус микросателлитной нестабильности (MSI), предшествующую терапию бевацизумабом и последующую терапию регорафенибом. Метастатический рак желудка (TAGS). Эффективность и безопасность оценивались в международном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у ранее получавших лечение пациентов с метастатическим раком желудка (включая аденокарциному гастроэзофагеального перехода), по крайней мере с двумя предыдущими схемами системного лечения распространенного заболевания, включая химиотерапию на основе фторпиримидина, платины и либо таксана, либо иринотекана, а также, если применимо, таргетную терапию к рецептору 2 типа эпидермального фактора роста человека (HER2). Первичной конечной точкой эффективности была ОВ, дополнительными — ВБП, ОЧО, ЧКЗ, время до ухудшения функционального статуса ECOG ≥ 2 и качество жизни. Оценка опухолей по критериям RECIST версии 1.1 проводилась врачом-исследователем/рентгенологом каждые 8 недель. В общей сложности 507 пациентов были рандомизированы в отношении 2:1 для приема препарата (n = 337) плюс ОПТ или плацебо (n = 170) плюс ОПТ. Начальная разовая доза составляла 35 мг/м² ППТ; препарат принимался перорально два раза в сутки после утреннего и вечернего приема пищи в течение 2 недель (5 дней в неделю с 2-дневным перерывом) с последующим 14-дневным интервалом, цикл повторялся каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. 73 % пациентов были мужчинами, 70 % — белыми, 16 % имели азиатское происхождение и < 1 % были чернокожими/афроамериканцами, медиана возраста составляла 63 года, исходный функциональный статус по ECOG у всех составлял 0 или 1. Первичной локализацией заболевания был желудок (71,0 %), гастроэзофагеальный переход (28,6 %) или обе локализации (0,4 %). Медиана числа предшествующих схем лечения метастатического заболевания составляла 3. Почти все (99,8 %) пациенты ранее получали химиотерапию на основе фторпиримидина, 100 % — платину, 90,5 % — таксан; примерно половина (55,4 %) ранее получала иринотекан, 33,3 % — рамуцирумаб и 16,6 % — HER2-таргетную терапию. Анализ ОВ при 76 % (n = 384) событий показал статистически значимое улучшение ОВ в группе препарата плюс ОПТ по сравнению с плацебо плюс ОПТ: отношение рисков 0,69 (95 % ДИ 0,56–0,85; 1- и 2-сторонние значения р 0,0003 и 0,0006), что соответствовало снижению риска смерти на 31 %; число летальных исходов 244 (72,4 %) против 140 (82,4 %); медиана ОВ 5,7 месяца (95 % ДИ 4,8–6,2) против 3,6 месяца (3,1–4,1); 1-летняя выживаемость 21,2 % и 13,0 %. ВБП существенно увеличилась: события прогрессирования или смерти 287 (85,2 %) против 156 (91,8 %); медиана ВБП 2,0 месяца (1,9–2,3) против 1,8 месяца (1,7–1,9); отношение рисков 0,57 (95 % ДИ 0,47–0,70); р < 0,0001. Преимущество в отношении ОВ и ВБП наблюдалось во всех стратах и в большинстве заранее определенных подгрупп, включая пол, возраст (< 65; ≥ 65 лет), этническое происхождение, ФС ECOG, предшествующее лечение рамуцирумабом, предшествующее лечение иринотеканом, количество предшествующих схем (2; 3; ≥ 4), предшествующую резекцию желудка, расположение первичной опухоли (желудок; гастроэзофагеальный переход) и статус HER2. Показатель ОЧО (полный + частичный ответ) не был значимо выше у пациентов, получавших препарат (4,5 % по сравнению с 2,1 %, p = 0,2833), но показатель ЧКЗ был значимо выше (44,1 % против 14,5 %, p < 0,0001). Среднее время до ухудшения ФС ECOG до ≥ 2 составляло 4,3 месяца и 2,3 месяца в группах препарата и плацебо соответственно, ОР 0,69 (95 % ДИ 0,562–0,854), p = 0,0005. Дети. Препарат не проходил изучения у одной или нескольких подгрупп детей. Пациенты пожилого возраста. Имеются ограниченные данные по пациентам в возрасте 75 лет и старше: 87 пациентов (10 %) в объединенных данных исследований RECOURSE и TAGS, из которых 2 пациента были 85 лет и старше; 58 пациентов (12 %) в исследовании SUNLIGHT были в возрасте 75 лет и старше, из них 1 пациент был в возрасте 85 лет или старше. Влияние применения препарата (в монотерапии и в комбинации с бевацизумабом) на ОВ было сходным у пациентов в возрасте младше 65 лет и в возрасте 65 лет и старше.

Всасывание. После перорального приема препарата с трифлуридином, меченным радиоактивным углеродом [¹⁴C], всасывалось как минимум 57 % от принятого трифлуридина, и только 3 % от принятой внутрь дозы выводилось с калом. После перорального приема препарата с типирацила гидрохлоридом, меченным [¹⁴C], всасывалось как минимум 27 % от принятого типирацила гидрохлорида, и 50 % от общей радиоактивности дозы определялось в кале, что свидетельствует об умеренном уровне всасывания типирацила гидрохлорида в желудочно-кишечном тракте.

После приема однократной дозы (35 мг/м² ППТ) у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) для трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляло около 2 часов и 3 часов соответственно. По результатам фармакокинетических исследований после многократного приема (35 мг/м² ППТ два раза в сутки в течение 2 недель (5 дней в неделю с 2-дневным перерывом) с последующим 14-дневным интервалом, с повторением цикла каждые 4 недели) площадь под кривой «концентрация–время» от точки 0 до последней определяемой концентрации (AUC0-last) для трифлуридина была приблизительно в 3 раза больше, а максимальная концентрация (Cmax) — приблизительно в 2 раза выше после многократного приема (12-й день 1 цикла), чем после приема однократной дозы (1-й день 1 цикла). Накопления типирацила гидрохлорида не наблюдалось, как и накопления трифлуридина при последующих циклах (12-й день 2 и 3 циклов). После многократного приема Tmax для трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляло около 2 часов и 3 часов соответственно.

Влияние типирацила гидрохлорида. При однократном приеме (35 мг/м² ППТ) среднее значение AUC0-last трифлуридина увеличивалось в 37 раз, а Cmax — в 22 раза на фоне уменьшения вариабельности по сравнению с изолированным приемом трифлуридина (35 мг/м² ППТ).

Влияние пищи. При приеме разовой дозы 35 мг/м² ППТ у 14 пациентов с солидными опухолями после приема стандартизованной богатой жирами и высококалорийной пищи AUC трифлуридина не изменялась, но Cmax трифлуридина, а также Cmax и AUC типирацила гидрохлорида снижались приблизительно на 40 % по сравнению с приемом натощак. В клинических исследованиях препарат принимался в течение 1 часа после завершения утреннего и вечернего приема пищи.

Распределение. У человека трифлуридин более чем на 96 % связывался с белками плазмы крови, в основном с альбуминами сыворотки крови. Связывание типирацила гидрохлорида с белками плазмы крови составляло менее 8 %. После приема однократной дозы (35 мг/м² ППТ) у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях кажущийся объем распределения (Vd/F) для трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Биотрансформация. Трифлуридин в основном метаболизируется посредством ТФ с образованием неактивного метаболита FTY (5-[трифторметил]урацил). После всасывания трифлуридин метаболизируется и выводится с мочой в виде изомеров FTY и трифлуридина глюкуронида. Были обнаружены и другие неосновные метаболиты — 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2'-дезоксиуридин, но их концентрации в плазме крови и в моче были низкими или следовыми. Типирацила гидрохлорид не метаболизируется во фракции печени человека S9 или в криоконсервированных гепатоцитах человека. Типирацила гидрохлорид является основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил — основным метаболитом, который неизменно определялся в плазме крови, моче и кале человека.

Элиминация. После многократного приема в рекомендуемой дозе и стандартном режиме дозирования средний период полувыведения (T1/2) для трифлуридина в 1-й день 1 цикла и на 12-й день 1 цикла составлял 1,4 часа и 2,1 часа соответственно. Средние значения T1/2 для типирацила гидрохлорида в 1-й день 1 цикла и в 12-й день 1 цикла составляли 2,1 часа и 2,4 часа. После приема однократной дозы (35 мг/м² ППТ) у пациентов с солидными опухолями поздних стадий клиренс при пероральном приеме (CL/F) для трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 10,5 л/ч и 109 л/ч соответственно.

После приема однократной пероральной дозы с трифлуридином, меченным [¹⁴C], общее совокупное выделение радиоактивности составляло 60 % от принятой дозы. Большая часть выделенной радиоактивности выводилась с мочой (55 % от принятой дозы) в течение 24 часов, а на выведение с калом и с выдыхаемым воздухом приходилось вместе менее 3 %. После приема однократной пероральной дозы с типирацила гидрохлоридом, меченным [¹⁴C], выведенная радиоактивность составляла 77 % от принятой дозы, которая на 27 % выводилась с мочой и на 50 % — с калом.

Линейность (нелинейность). В исследовании по подбору дозы (от 15 до 35 мг/м² ППТ два раза в сутки) AUC от 0 до 10 часов (AUC0-10) трифлуридина имела тенденцию к увеличению больше, чем предполагалось в зависимости от увеличения дозы; однако CL/F и Vd/F трифлуридина были в целом постоянными в диапазоне доз от 20 до 35 мг/м². Другие параметры экспозиции трифлуридина и типирацила гидрохлорида были пропорциональны величине дозы.

Особые группы.

Возраст, пол и раса. На основании результатов популяционного фармакокинетического (ФК) анализа клинически значимое влияние возраста, пола или расы на параметры ФК трифлуридина или типирацила гидрохлорида отсутствует.

Почечная недостаточность. Из 533 пациентов, получавших препарат в клиническом исследовании RECOURSE, у 306 (57 %) функция почек была нормальной (КК ≥ 90 мл/мин), у 178 (33 %) отмечалась почечная недостаточность легкой степени (КК от 60 до 89 мл/мин), у 47 (9 %) — средней степени (КК от 30 до 59 мл/мин); данные для 2 пациентов отсутствовали. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени не включались в клиническое исследование. По результатам популяционного ФК анализа экспозиция у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени была аналогична экспозиции у пациентов с нормальной функцией почек. Более высокая экспозиция наблюдалась на фоне почечной недостаточности средней степени. Расчетный КК был значимым параметром для клиренса трифлуридина и типирацила. Среднее отношение AUC у пациентов с почечной недостаточностью легкой (n = 38) и средней (n = 16) степени к AUC у пациентов с нормальной функцией почек (n = 84) составило 1,31 и 1,43 для трифлуридина и 1,34 и 1,65 для типирацила гидрохлорида соответственно.

В специальном исследовании ФК оценивалась у онкологических больных с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин, n = 12), почечной недостаточностью легкой степени (КК 60–89 мл/мин, n = 12), средней степени (КК 30–59 мл/мин, n = 11) или тяжелой степени (КК 15–29 мл/мин, n = 8). Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени получали скорректированную начальную дозу 20 мг/м² два раза в сутки (сниженную до 15 мг/м² два раза в сутки в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости). При повторном введении общая экспозиция трифлуридина увеличивалась в 1,6 и 1,4 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; Cmax оставалась одинаковой. Общая экспозиция типирацила гидрохлорида при почечной недостаточности средней и тяжелой степени после повторного введения была в 2,3 и 4,1 раза выше соответственно; это связано с более низким клиренсом при увеличении почечной недостаточности. ФК не изучалась у пациентов с терминальной стадией болезни почек (КК < 15 мл/мин, или требуется диализ).

Печеночная недостаточность. По результатам популяционного ФК анализа параметры функции печени, включая уровни щелочной фосфатазы (ЩФ, 36–2322 Ед/л), аспартатаминотрансферазы (АСТ, 11–197 Ед/л), аланинаминотрансферазы (АЛТ, 5–182 Ед/л) и общего билирубина (0,17–3,20 мг/дл), не были значимыми ковариатами для параметров ФК. Сывороточный альбумин оказывает значительное влияние на клиренс трифлуридина с отрицательной корреляцией: для низких значений альбумина в пределах от 2,2 до 3,5 г/дл соответствующие значения клиренса составляют от 4,2 до 3,1 л/ч. В специальном клиническом исследовании у онкологических больных с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (группы B и C по критериям Национального института рака [NCI] соответственно) и у пациентов с нормальной функцией печени на основании ограниченных данных со значительной вариабельностью статистически значимых различий в параметрах ФК не наблюдалось. Корреляции между ФК параметрами и уровнями АСТ и/или общего билирубина в крови не наблюдалось. T1/2 и коэффициент накопления трифлуридина и типирацила гидрохлорида были сходными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени и у пациентов с нормальной функцией печени.

Гастроэктомия. Исследовать влияние гастроэктомии на параметры ФК в популяционном ФК-анализе было невозможно по причине малого числа пациентов, перенесших гастроэктомию (1 % от общего числа).

Исследования взаимодействия in vitro. Трифлуридин является субстратом ТФ, но не метаболизируется ферментами CYP. Типирацила гидрохлорид не метаболизируется ни во фракции печени человека S9, ни в криоконсервированных гепатоцитах. Трифлуридин, типирацила гидрохлорид и FTY (неактивный метаболит трифлуридина) не ингибировали исследовавшиеся изоформы CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5) и не оказывали индуктивного воздействия на ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 человека. Таким образом, не ожидается, что трифлуридин и типирацила гидрохлорид будут вызывать или подвергаться значимому CYP-опосредованному взаимодействию с лекарственными средствами.

Оценка in vitro проводилась с использованием транспортеров захвата и эффлюксных транспортеров человека (трифлуридин с MDR1, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP; типирацила гидрохлорид с OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 и BCRP). На основании результатов in vitro ни трифлуридин, ни типирацила гидрохлорид не являлись ингибиторами или субстратами для транспортеров захвата и эффлюксных транспортеров человека, за исключением OCT2 и MATE1. Типирацила гидрохлорид in vitro являлся ингибитором OCT2 и MATE1, но в концентрациях существенно выше, чем Cmax в плазме крови человека в равновесном состоянии, поэтому маловероятно, что в рекомендуемых дозах он вызовет взаимодействие с другими лекарственными средствами из-за ингибирования OCT2 и MATE1. Транспорт типирацила гидрохлорида, опосредованный OCT2 и MATE1, может изменяться при одновременном применении с ингибиторами OCT2 и MATE1.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость. Эффективность и безопасность применения при мКРР сравнивались между группами с высокой экспозицией (выше медианы) и низкой экспозицией (медиана и ниже) на основании медианы значения AUC для трифлуридина. ОВ оказалась выше в группе с высокой AUC по сравнению с группой с низкой AUC (медиана ОВ 9,3 месяца против 8,1 месяца). Обе группы имели лучшие показатели в течение всего периода последующего наблюдения по сравнению с группой плацебо. Частота развития нейтропении степени ≥ 3 была выше в группе трифлуридина с высоким значением AUC (47,8 %) по сравнению с группой с низким значением AUC (30,4 %).

• Лечение взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) в комбинации с бевацизумабом, которые ранее получили две схемы противоопухолевой терапии, включая химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, терапию моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) и/или к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг + 6,14 мг; 20 мг + 8,19 мг)
• Монотерапия взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, которым уже проводилась или не показана стандартная химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, а также терапия моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) и к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг + 6,14 мг; 20 мг + 8,19 мг)
• Монотерапия взрослых пациентов с метастатическим раком желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального перехода, которым уже проводилась терапия, по крайней мере, двумя схемами противоопухолевой терапии для поздней стадии заболевания (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг + 6,14 мг; 20 мг + 8,19 мг)

• Гиперчувствительность к трифлуридину или типирацилу.

• Почечная недостаточность: у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК от 60 до 89 мл/мин) и средней (КК от 30 до 59 мл/мин) степени коррекция начальной дозы не требуется, однако частота серьезных, тяжелых нежелательных явлений и нежелательных явлений, приводящих к изменению дозы, имеет тенденцию увеличиваться с увеличением степени почечной недостаточности; пациентов с почечной недостаточностью следует внимательно наблюдать, пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (КК от 15 до 29 мл/мин) — с большей частотой на предмет выявления развития гематологической токсичности.
• Терминальная стадия болезни почек (КК < 15 мл/мин или необходимость диализа): применение не рекомендуется, поскольку препарат у таких пациентов не изучался.
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (критерии группы C и D Национального института рака (NCI), уровень общего билирубина более 1,5 × ВГН): применение не рекомендуется, поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени на момент начала лечения была выявлена более высокая частота развития гипербилирубинемии 3 и 4 степени (выводы основаны на очень ограниченных данных).
• Возраст 75 лет и старше: данные по эффективности и безопасности ограничены.

Женщины с детородным потенциалом, контрацепция у мужчин и женщин. На основании данных, полученных в исследованиях на животных, можно сделать вывод, что трифлуридин способен оказывать негативное влияние на плод при применении беременными женщинами. Женщинам следует избегать беременности во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и вплоть до 6 месяцев после завершения терапии. В настоящее время неизвестно, может ли препарат снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Мужчина, имеющий партнершу с детородным потенциалом, должен использовать надежные методы контрацепции во время лечения и вплоть до 6 месяцев после завершения терапии.

Беременность. Данные о применении у беременных женщин отсутствуют. На основании механизма действия предполагается, что трифлуридин может вызывать врожденные пороки развития в случае применения во время беременности. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность: у беременных крыс препарат вызывал гибель эмбрионов и плодов и оказывал токсическое действие в отношении эмбрионов и плодов при введении в дозах ниже клинических; исследований токсичности в отношении пери/постнатального развития не проводилось. Препарат не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует терапии.

Лактация. Сведения о выделении препарата или его метаболитов с грудным молоком у человека отсутствуют. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении трифлуридина, типирацила гидрохлорида и/или их метаболитов в грудное молоко. Не исключен риск для новорожденных и детей, находящихся на грудном вскармливании. В период лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Нет данных о влиянии препарата на фертильность человека. Результаты исследований на животных не указывают на влияние трифлуридина и типирацила на фертильность самцов и самок крыс; увеличение числа желтых тел и числа имплантированных эмбрионов у самок крыс, получавших препарат в высоких дозах, не считалось неблагоприятным явлением. Пациентам и пациенткам, желающим зачать ребенка, рекомендуется обратиться за консультацией по репродуктивным вопросам и провести криоконсервацию яйцеклетки или спермы до начала лечения.

Препарат должен назначаться лечащим врачом, имеющим опыт в проведении противоопухолевой терапии.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг + 6,14 мг и 20 мг + 8,19 мг (взрослые): Для взрослых пациентов рекомендованная начальная доза в качестве монотерапии или в комбинации с бевацизумабом составляет 35 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) на прием перорально 2 раза в сутки с 1 по 5 день и с 8 по 12 день каждого 28-дневного цикла, до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемых явлений токсичности. При применении в сочетании с бевацизумабом для лечения мКРР доза бевацизумаба составляет 5 мг/кг массы тела один раз в 2 недели.

Доза рассчитывается в соответствии с ППТ (таблица 1). Разовая доза не должна превышать 80 мг. Если прием дозы был пропущен или отложен, пациент не должен принимать пропущенную дозу.

Таблетки следует принимать в течение 1 часа после завтрака и ужина, запивая стаканом воды.

Таблица 1. Расчет начальной дозы (35 мг/м²) в зависимости от ППТ

Рекомендации по подбору дозы. Может потребоваться подбор дозы в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости терапии. Допускается не более 3 снижений дозы до минимальной дозы 20 мг/м² ППТ 2 раза в сутки. После снижения дозы ее повышение не допускается. В случае развития явлений гематологической и/или негематологической токсичности следует соблюдать критерии прерывания и возобновления лечения, а также снижения дозы.

Критерии прерывания и возобновления лечения при гематологической токсичности, связанной с миелосупрессией: прерывание лечения при количестве нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л или тромбоцитов < 50 × 10⁹/л; возобновление лечения (применимо к началу следующего цикла для всех пациентов независимо от того, отвечали ли они критериям прерывания) при количестве нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л и тромбоцитов ≥ 75 × 10⁹/л.

Рекомендуемое изменение дозы при гематологических и негематологических нежелательных реакциях: при фебрильной нейтропении; нейтропении 4 степени по классификации CTCAE (< 0,5 × 10⁹/л) или тромбоцитопении (< 25 × 10⁹/л), которая приводит к задержке начала следующего цикла более чем на 1 неделю; негематологической нежелательной реакции 3 или 4 степени по классификации CTCAE (за исключением тошноты и/или рвоты 3 степени, которые контролируются соответственно противорвотными или противодиарейными средствами) — временно прекратить лечение до тех пор, пока явления токсичности не уменьшатся до 1 степени или состояние не вернется к исходному уровню. При возобновлении терапии разовую дозу следует снизить на 5 мг/м² ППТ от предыдущего уровня дозы (таблица 2). Допускается снижение разовой дозы до минимальной дозы 20 мг/м² ППТ два раза в сутки (или 15 мг/м² ППТ два раза в сутки при почечной недостаточности тяжелой степени). Не следует повышать дозу после ее снижения.

Таблица 2. Снижение дозы в соответствии с ППТ

ᵃ При суточной дозе 50 мг пациентам следует принимать 1 таблетку 20 мг + 8,19 мг утром и 2 таблетки 15 мг + 6,14 мг вечером.

Нарушение функции почек. При почечной недостаточности легкой (КК от 60 до 89 мл/мин) и средней (КК от 30 до 59 мл/мин) степени коррекция начальной дозы не требуется. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК от 15 до 29 мл/мин) рекомендуется начальная доза 20 мг/м² ППТ два раза в сутки; допускается однократное снижение дозы до минимальной дозы 15 мг/м² два раза в сутки с учетом индивидуальной безопасности и переносимости (таблица 3); повышение дозы после ее снижения не допускается. В случае гематологической и/или негематологической токсичности пациенты должны соблюдать критерии прерывания, возобновления и снижения дозы. При терминальной стадии болезни почек (КК ниже 15 мл/мин или требуется диализ) применение не рекомендуется, поскольку данные для этих пациентов отсутствуют.

Таблица 3. Начальная доза и снижение дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени в соответствии с ППТ

ᵃ При суточной дозе 50 мг пациентам следует принимать 1 таблетку 20 мг + 8,19 мг утром и 2 таблетки 15 мг + 6,14 мг вечером.

Нарушение функции печени. При печеночной недостаточности легкой степени коррекция начальной дозы не требуется. У пациентов с исходной печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени применение не рекомендуется (критерии группы C и D Национального института рака (NCI), определенные как уровень общего билирубина больше чем 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)), поскольку у пациентов с исходной печеночной недостаточностью средней степени на момент начала лечения отмечалась более высокая частота гипербилирубинемии 3 и 4 степени, хотя эти выводы сделаны на основании очень ограниченных данных.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция начальной дозы у пациентов 65 лет и старше не требуется. Данные по эффективности и безопасности у пациентов старше 75 лет ограничены.

Раса. Коррекция начальной дозы в зависимости от расы не требуется. Существуют ограниченные данные о применении у пациентов негроидной расы/афроамериканцев, однако нет оснований ожидать каких-либо различий между этой подгруппой и общей популяцией пациентов.

Дети. Эффективность и безопасность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекция нижних дыхательных путей — часто (монотерапия)

Сепсис у пациента с нейтропенией — нечасто (монотерапия)

Инфекция желчевыводящих путей — нечасто (монотерапия)

Инфекция — нечасто (монотерапия); часто (в комбинации с бевацизумабом)

Инфекция мочевыводящих путей — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Бактериальная инфекция — нечасто (монотерапия)

Инфекция, обусловленная грибами рода Candida — нечасто (монотерапия)

Конъюнктивит — нечасто (монотерапия)

Опоясывающий герпес — нечасто (монотерапия)

Грипп — нечасто (монотерапия)

Инфекция верхних дыхательных путей — нечасто (монотерапия)

Инфекционный энтерит — редко (монотерапия)

Септический шок — редко (монотерапия), были зарегистрированы случаи с летальным исходом

Гингивит — редко (монотерапия); нечасто (в комбинации с бевацизумабом)

Дерматофития стоп — редко (монотерапия)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Боль в области опухоли — нечасто (монотерапия)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — очень часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Нейтропения — очень часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Лейкопения — очень часто (монотерапия); часто (в комбинации с бевацизумабом)

Тромбоцитопения — очень часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Фебрильная нейтропения — часто (монотерапия); нечасто (в комбинации с бевацизумабом)

Лимфопения — часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Панцитопения — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Эритропения — нечасто (монотерапия)

Лейкоцитоз — нечасто (монотерапия)

Моноцитопения — нечасто (монотерапия)

Моноцитоз — нечасто (монотерапия)

Гранулоцитопения — редко (монотерапия)

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — очень часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Гипоальбуминемия — часто (монотерапия); нечасто (в комбинации с бевацизумабом)

Обезвоживание — нечасто (монотерапия)

Гипергликемия — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Гиперкалиемия — нечасто (монотерапия)

Гипокальциемия — нечасто (монотерапия)

Гипокалиемия — нечасто (монотерапия)

Гипонатриемия — нечасто (монотерапия)

Гипофосфатемия — нечасто (монотерапия)

Подагра — редко (монотерапия)

Гипернатриемия — редко (монотерапия)

Психические нарушения

Чувство тревоги — нечасто (монотерапия)

Бессонница — нечасто (монотерапия)

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Головокружение — нечасто (монотерапия); часто (в комбинации с бевацизумабом)

Головная боль — нечасто (монотерапия); часто (в комбинации с бевацизумабом)

Периферическая нейропатия — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Парестезия — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Летаргия — нечасто (монотерапия)

Нейротоксичность — нечасто (монотерапия)

Чувство жжения — редко (монотерапия)

Дизестезия — редко (монотерапия)

Гиперестезия — редко (монотерапия)

Гипестезия — редко (монотерапия)

Синкопе — редко (монотерапия)

Нарушения со стороны органа зрения

Катаракта — редко (монотерапия)

Диплопия — редко (монотерапия)

Синдром «сухого глаза» — редко (монотерапия)

Нечёткость зрения — редко (монотерапия)

Снижение остроты зрения — редко (монотерапия)

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — нечасто (монотерапия)

Дискомфорт в ухе — редко (монотерапия)

Нарушения со стороны сердца

Стенокардия — нечасто (монотерапия)

Аритмия — нечасто (монотерапия)

Сердцебиение — нечасто (монотерапия)

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — нечасто (монотерапия); часто (в комбинации с бевацизумабом)

Приливы крови — нечасто (монотерапия)

Артериальная гипотензия — нечасто (монотерапия)

Эмболия — редко (монотерапия)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Тромбоэмболия лёгочной артерии — нечасто (монотерапия), были зарегистрированы случаи с летальным исходом

Дисфония — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Кашель — нечасто (монотерапия)

Эпистаксис — нечасто (монотерапия)

Ринорея — редко (монотерапия); нечасто (в комбинации с бевацизумабом)

Боль в ротоглотке — редко (монотерапия)

Плевральный выпот — редко (монотерапия)

Интерстициальная болезнь легких — частота неизвестна (пострегистрационный опыт)

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — очень часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Рвота — очень часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Тошнота — очень часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Боль в животе — часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Стоматит — часто (монотерапия); очень часто (в комбинации с бевацизумабом)

Запор — часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Кишечная непроходимость — нечасто (монотерапия)

Желудочно-кишечное кровотечение — нечасто (монотерапия)

Колит — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Язвы в полости рта — нечасто (монотерапия); часто (в комбинации с бевацизумабом)

Нарушение со стороны ротовой полости — нечасто (монотерапия); часто (в комбинации с бевацизумабом)

Вздутие живота — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Воспаление заднего прохода — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Диспепсия — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Метеоризм — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Гастрит — нечасто (монотерапия)

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — нечасто (монотерапия)

Глоссит — нечасто (монотерапия)

Нарушение эвакуации содержимого желудка — нечасто (монотерапия)

Рвотные позывы — нечасто (монотерапия)

Поражение зубов — нечасто (монотерапия)

Асцит — редко (монотерапия)

Острый панкреатит — редко (монотерапия)

Частичная кишечная непроходимость — редко (монотерапия)

Неприятный запах изо рта — редко (монотерапия)

Полип щеки — редко (монотерапия)

Энтероколит геморрагический — редко (монотерапия)

Кровоточивость дёсен — редко (монотерапия)

Эзофагит — редко (монотерапия)

Заболевание периодонта — редко (монотерапия)

Прокталгия — редко (монотерапия)

Рефлюкс-гастрит — редко (монотерапия)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Повышение уровня печеночных ферментов — часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови — часто (монотерапия); нечасто (в комбинации с бевацизумабом)

Гепатотоксичность — нечасто (монотерапия)

Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови — нечасто (монотерапия)

Дилатация желчевыводящих путей — редко (монотерапия)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Сухость кожи — часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Зуд — часто (монотерапия); нечасто (в комбинации с бевацизумабом)

Сыпь — часто (монотерапия); нечасто (в комбинации с бевацизумабом)

Поражение ногтей — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Акне — нечасто (монотерапия)

Гипергидроз — нечасто (монотерапия)

Крапивница — нечасто (монотерапия)

Пузыри — редко (монотерапия)

Эритема — редко (монотерапия)

Реакция фоточувствительности — редко (монотерапия)

Шелушение кожи — редко (монотерапия)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — нечасто (монотерапия); часто (в комбинации с бевацизумабом)

Миалгия — нечасто (монотерапия); часто (в комбинации с бевацизумабом)

Мышечная слабость — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Боль в конечности — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Боль в костях — нечасто (монотерапия)

Дискомфорт в конечностях — нечасто (монотерапия)

Мышечные спазмы — нечасто (монотерапия)

Отечность в области сустава — редко (монотерапия)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — часто (монотерапия); нечасто (в комбинации с бевацизумабом)

Почечная недостаточность — нечасто (монотерапия)

Гематурия — нечасто (монотерапия)

Нарушение мочеиспускания — нечасто (монотерапия)

Неинфекционный цистит — редко (монотерапия)

Лейкоцитурия — редко (монотерапия)

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушение менструального цикла — редко (монотерапия); нечасто (в комбинации с бевацизумабом)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — очень часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Пирексия — часто (монотерапия); нечасто (в комбинации с бевацизумабом)

Воспаление слизистой оболочки — часто (монотерапия); нечасто (в комбинации с бевацизумабом)

Недомогание — часто (монотерапия)

Отёк — часто (монотерапия)

Ухудшение общего физического состояния — нечасто (монотерапия)

Боль — нечасто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Ощущение изменения температуры тела — нечасто (монотерапия)

Ксероз — редко (монотерапия)

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — часто (монотерапия и в комбинации с бевацизумабом)

Повышение уровня С-реактивного белка — нечасто (монотерапия)

Повышение уровня креатинина в крови — нечасто (монотерапия)

Повышение уровня мочевины в крови — нечасто (монотерапия)

Снижение гематокрита — нечасто (монотерапия)

Повышение международного нормализованного отношения — нечасто (монотерапия)

Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени — редко (монотерапия)

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — редко (монотерапия)

Снижение уровня общего белка — редко (монотерапия)

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Частота указана отдельно для монотерапии и для комбинации с бевацизумабом (исследование SUNLIGHT). При септическом шоке и тромбоэмболии легочной артерии были зарегистрированы случаи с летальным исходом.

Симптомы. Самая высокая доза в ходе клинических исследований составляла 180 мг/м² ППТ в сутки. Нежелательные реакции, зарегистрированные на фоне случаев передозировки, соответствовали установленному профилю безопасности препарата. Основным ожидаемым осложнением передозировки является угнетение функции костного мозга.

Лечение. Антидоты для лечения передозировки отсутствуют. Лечение передозировки должно включать традиционные терапевтические и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию наблюдаемых клинических проявлений и предотвращение их возможных осложнений.

Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторметил]урацил (FTY) не ингибируют активность изоформ цитохрома Р450 (CYP) человека и не оказывали индукционного влияния на изоформы CYP человека; значимое CYP-опосредованное взаимодействие с лекарственными средствами не ожидается.

Лекарственные средства — субстраты нуклеозидных транспортеров CNT1, ENT1 и ENT2

Исследования in vitro показали, что трифлуридин является субстратом для нуклеозидных транспортеров CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому при применении лекарственных средств, которые взаимодействуют с этими транспортерами, требуется соблюдать осторожность.

Ингибиторы OCT2 и MATE1

Типирацила гидрохлорид являлся субстратом для OCT2 и MATE1, поэтому его концентрация может повышаться при одновременном применении с ингибиторами OCT2 или MATE1.

Субстраты тимидинкиназы человека (противовирусные средства, например зидовудин)

Необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, например зидовудина. Такие лекарственные средства при совместном применении с препаратом могут конкурировать с эффектором, трифлуридином, за активацию посредством тимидинкиназы. Поэтому при применении противовирусных лекарственных средств, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, следует учитывать возможное снижение эффективности противовирусного лекарственного средства и рассмотреть необходимость перехода на альтернативный противовирусный лекарственный препарат, который не является субстратом тимидинкиназы человека, такой как ламивудин, диданозин и абакавир.

Гормональные контрацептивы

Неизвестно, может ли препарат снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны также использовать барьерный метод контрацепции.

Подавление функции костного мозга. При применении препарата отмечалось увеличение частоты развития миелосупрессии, включая анемию, нейтропению, лейкопению и тромбоцитопению. Перед началом терапии необходимо получить результаты общего анализа крови и затем проводить анализы по мере необходимости для контроля явлений токсичности, но не реже, чем перед каждым циклом терапии. Не следует начинать терапию, если абсолютное число нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л, если количество тромбоцитов менее 75 × 10⁹/л, или если после применения предшествующей терапии у пациента отмечаются неразрешившиеся клинически значимые явления негематологической токсичности 3 или 4 степени. Сообщалось о развитии серьезных инфекций после терапии (большинство из них отмечались на фоне угнетения функции костного мозга); за состоянием пациента необходимо внимательно наблюдать и принимать меры в соответствии с клиническими показаниями, такие как назначение антибиотиков и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В исследованиях RECOURSE, TAGS и SUNLIGHT соответственно 9,4 %, 17,3 % и 19,5 % пациентов в группе терапии препаратом получали Г-КСФ, главным образом в терапевтических целях; в исследовании SUNLIGHT 29,3 % пациентов в группе комбинации с бевацизумабом получали Г-КСФ, в том числе 16,3 % — для терапевтического применения.

Токсическое действие на желудочно-кишечный тракт. При применении препарата было показано увеличение частоты развития явлений токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Пациенты с тошнотой, рвотой, диареей и другими явлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта подлежат тщательному наблюдению, а при наличии клинических показаний следует применять противорвотные средства, противодиарейные средства и другие меры, такие как восполнение потери жидкости/электролитов. При необходимости следует корректировать дозу (отложить применение препарата и/или снизить дозу).

Почечная недостаточность. Применение не рекомендовано пациентам с терминальной стадией болезни почек (КК < 15 мл/мин или требуется диализ), поскольку у таких пациентов оно не было изучено. Общая частота развития нежелательных явлений (НЯ) аналогична у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин), с почечной недостаточностью легкой степени (КК от 60 до 89 мл/мин) и с умеренным нарушением функции почек (КК от 30 до 59 мл/мин); однако частота серьезных, тяжелых НЯ и НЯ, приводящих к изменению дозы, имеет тенденцию увеличиваться с увеличением степени почечной недостаточности. У пациентов с умеренным нарушением функции почек отмечалась более высокая экспозиция трифлуридина и типирацила гидрохлорида по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек или с почечной недостаточностью легкой степени. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК от 15 до 29 мл/мин) и скорректированной начальной дозой 20 мг/м² два раза в сутки имели профиль безопасности, соответствующий профилю безопасности у пациентов с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой степени; экспозиция трифлуридина была такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек, а экспозиция типирацила гидрохлорида была увеличена по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, почечной недостаточностью легкой и умеренной степени. Пациентов с почечной недостаточностью следует внимательно наблюдать; пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени — с большей частотой на предмет выявления развития гематологической токсичности.

Печеночная недостаточность. Пациентам с исходной печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (критерии группы C и D Национального института рака (NCI), определенные как уровень общего билирубина больше чем 1,5 × ВГН) применение не рекомендуется, поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени на момент начала лечения была выявлена более высокая частота развития гипербилирубинемии 3 и 4 степени, хотя эти выводы сделаны на основании очень ограниченных данных.

Протеинурия. Рекомендуется проводить анализы мочи с использованием тест-полосок до начала и во время терапии с целью выявления протеинурии.

Канцерогенность и мутагенность. Длительных исследований, оценивающих канцерогенный потенциал трифлуридина/типирацила гидрохлорида, у животных не проводилось. Трифлуридин является генотоксичным в исследованиях на обратные мутации у бактерий, в исследованиях хромосомной аберрации в культивируемых клетках млекопитающих и в исследованиях микроядрышек у мышей. Поэтому препарат следует рассматривать как потенциально канцерогенный.

Доклиническая токсичность при многократном введении. Токсикологическая оценка проводилась на крысах, собаках и обезьянах. Выявленными органами-мишенями были лимфатическая и кроветворная система и желудочно-кишечный тракт. Все изменения (лейкопения, анемия, гипоплазия костного мозга, атрофические изменения в лимфатических и кроветворных тканях и желудочно-кишечном тракте) были обратимыми в течение 9 недель после отмены препарата. Изменения со стороны зубов у крыс (белое окрашивание, обламывание и неправильная посадка) считаются специфичными для грызунов и не имеют отношения к человеку.

Меры предосторожности при обращении. После обращения с таблетками следует вымыть руки.

Препарат оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения могут отмечаться повышенная утомляемость, головокружение или общее недомогание.