Третиноин (Tretinoin)

• 11.1 Дерматотропные средства
• 13.8 Другие противоопухолевые средства
• 8.4 Витамины и витаминоподобные средства

Механизм действия

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) является природным метаболитом ретинола и принадлежит к классу ретиноидов, включающему природные и синтетические аналоги. Согласно франко-американо-британской (FAB) классификации гематологических заболеваний, острый промиелоцитарный лейкоз (ОПМЛ) классифицируется как форма М3 и М3v острого миелолейкоза (ОМЛ). Механизм действия третиноина при ОПМЛ до конца не изучен и может заключаться в специфическом связывании третиноина с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (РРК), причём ядерный α-рецептор ретиноевой кислоты (RARα) также изменяется у пациентов с ОПМЛ вследствие слияния с белком PML. Фармакологические дозы третиноина индуцируют протеолитическое разрушение белка PML/RARα — отличительной особенности ОПМЛ. Транскриптомные анализы указывают на то, что третиноин может освобождать PML-RARα от промоторов, тем самым восстанавливая функцию RARα дикого типа и способствуя разрешению дифференцировочной блокады. Фармакодинамические эффекты Исследования третиноина in vitro показали индукцию дифференциации и подавление клеточной пролиферации в трансформированных гемопоэтических клеточных линиях, включая клеточные линии миелолейкоза человека. Клиническая эффективность У пациентов с ОПМЛ третиноин в комбинации с цитотоксической химиотерапией или с триоксидом мышьяка подавляет пролиферацию и индуцирует дифференциацию промиелоцитарных бластов. При таком комбинированном подходе возможно достижение высоких показателей полной ремиссии и низкой частоты рецидивов. Третиноин в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Комбинация третиноина с антрациклиновыми химиотерапевтическими препаратами была изучена в различных клинических исследованиях с участием детей, взрослых и пожилых пациентов с ОПМЛ. В исследовании по протоколу AIDA2000 пациенты с впервые выявленным заболеванием получали индукционную терапию с применением 45 мг/м²/сут третиноина до полной ремиссии или не более 45 дней. 6-летняя общая выживаемость составляла 87,4 %, 6-летняя безрецидивная выживаемость — 85,6 %. Данные коррелируют с результатами других крупных клинических исследований (LPA99, LPA2005, APL2000, AMLCG2009): показатели полной ремиссии > 90 %, общей выживаемости 82–94 % и безрецидивной выживаемости 82–90 %. Третиноин в комбинации с триоксидом мышьяка. Комбинация третиноина с триоксидом мышьяка изучена в клиническом исследовании APL0406 (III фаза, 276 пациентов с впервые выявленным ОПМЛ невысокой степени риска). Полная ремиссия достигнута у 100 % пациентов в группе третиноин/триоксид мышьяка и у 97 % — в группе третиноин/химиотерапия. После медианы наблюдения 40,6 месяца бессобытийная выживаемость через 50 месяцев составила 97,3 % против 80 %, суммарная частота рецидивов — 1,9 % против 13,9 %, общая выживаемость — 99,2 % против 92,6 % соответственно (p < 0,001).

Всасывание. Третиноин является эндогенным метаболитом витамина А и обычно присутствует в плазме. После перорального приёма третиноин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; максимальные концентрации в плазме крови здоровых добровольцев достигаются через 3 часа. Всасывание третиноина характеризуется значительной вариабельностью у одних и тех же и у разных пациентов. Поскольку биодоступность ретиноидов как класса препаратов может повышаться в присутствии пищи, рекомендуется принимать третиноин во время приёма пищи или вскоре после него.

Распределение. Третиноин активно связывается с белками плазмы крови. После достижения максимальной концентрации плазменная концентрация снижается; средний период полувыведения равняется 0,7 часа. Концентрация в плазме крови возвращается к эндогенному уровню после однократной дозы 40 мг через 7–12 часов. При многократном применении кумуляции третиноина не происходит; в тканях препарат не задерживается.

Биотрансформация. При непрерывном применении возможно выраженное снижение концентрации препарата в плазме крови, вероятно, вследствие индукции фермента цитохрома Р450, повышающей клиренс и снижающей биодоступность. Третиноин метаболизируется с участием CYP3A4, а также CYP26A1. Препараты, ингибирующие CYP26A1 (например, кетоконазол), могут увеличивать экспозицию третиноина. Третиноин изомеризируется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксо-метаболитов. Метаболиты имеют более продолжительный период полувыведения, чем третиноин, и возможна их кумуляция в небольших количествах.

Элиминация. Основным путём элиминации (60 %) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации; 30 % выводится с калом.

Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек и печени. Необходимость коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек или печени специально не изучалась. В качестве меры предосторожности дозу следует снизить до 25 мг/м²/сутки.

• Индуцирование и поддержание (консолидация) ремиссии при впервые диагностированном остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) с низкой или умеренной степенью риска (количество лейкоцитов ≤ 10 × 10³/мкл) в комбинации с триоксидом мышьяка у взрослых при наличии транслокации t(15;17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты (Капсулы 10 мг [1])
• Индуцирование и поддержание (консолидация) ремиссии при рецидивирующем/рефрактерном к стандартной химиотерапии остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) в комбинации с химиотерапией у взрослых и детей старше 3 лет (Капсулы 10 мг [1])

• Гиперчувствительность к третиноину.
• Одновременный приём с витамином А, тетрациклинами, ретиноидами.
• Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Аллергическая реакция на арахис или сою.

• Одновременное применение с антифибринолитическими препаратами (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота, апротинин) — риск тромботических осложнений.
• Одновременное применение с таблетированными гестагенсодержащими контрацептивами (мини-пили) — снижение контрацептивной эффективности.
• Одновременное применение с препаратами, способными вызывать внутричерепную гипертензию (псевдоопухоль головного мозга) — повышение риска данного состояния.
• Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QTc.
• Пожилые пациенты — риск преждевременной смерти выше вследствие сопутствующих заболеваний.
• Дети — более высокий риск развития псевдоопухоли головного мозга по сравнению со взрослыми.

Беременность. Третиноин обладает тератогенным действием. Третиноин является ретиноидом; у людей, подвергшихся воздействию ретиноидных препаратов, отмечались тератогенные эффекты. Имеется ограниченное количество данных о применении третиноина во время беременности у женщин; существует высокий риск тяжёлых пороков развития плода, особенно при применении в первом триместре. Третиноин противопоказан во время беременности, особенно в первом триместре, а также у женщин, способных к деторождению, не использующих методы контрацепции, за исключением случаев, когда клиническое состояние пациентки требует терапии третиноином. При применении препарата на раннем сроке беременности необходимо предупредить пациентку о тератогенном риске и о риске тяжёлых пороков развития плода.

Женщинам детородного потенциала терапия третиноином может быть начата только при соблюдении следующих условий:

• Пациентка проинформирована врачом о рисках в отношении беременности во время терапии и в течение одного месяца после отмены.
• Пациентка согласна соблюдать обязательные меры контрацепции — использование надёжного метода контрацепции непрерывно во время и в течение одного месяца после отмены терапии.
• Проведение ежемесячных тестов на беременность во время лечения.

При одновременном приёме третиноина и таблетированных гестагенсодержащих контрацептивов (мини-пили) последние не являются надёжным методом контрацепции; во время терапии и как минимум в течение 3 месяцев после необходимо использовать надёжные барьерные методы контрацепции.

Лактация. В случае начала терапии третиноином грудное вскармливание необходимо прекратить.

Данные по влиянию третиноина на фертильность у человека отсутствуют. В экспериментах на животных у собак отмечались нарушения, связанные со сперматогенезом.

Капсулы 10 мг (взрослые и пожилые пациенты): Рекомендованная суточная доза составляет 45 мг/м² поверхности тела внутрь в два приёма. Это соответствует примерно 8 капсулам (одна капсула содержит 10 мг третиноина). Лечение продолжают до достижения полной ремиссии или максимально до 90 дней. После завершения индукционной терапии следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии.

В период консолидации рекомендованная доза такая же — 45 мг/м² поверхности тела, разделённая на два равных приёма внутрь. Проводят несколько циклов лечения третиноином; схема поддерживающей терапии включает периоды без применения третиноина («пульс-терапия»).

Отсрочки применения, изменение и повторное назначение: В случаях тяжёлого дифференцировочного синдрома (ДС) следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии третиноином; возобновляют после разрешения симптомов. При развитии внутричерепной гипертензии/псевдоопухоли головного мозга может потребоваться снижение дозы.

Пациенты с нарушением функции почек и печени: В качестве меры предосторожности дозу следует уменьшить до 25 мг/м² поверхности тела.

Пациенты с гиперлейкоцитозом: Могут получать дополнительную химиотерапию в самом начале индукционной терапии.

Капсулы 10 мг (дети старше 3 лет): Рекомендована та же доза, что и для взрослых, — 45 мг/м² поверхности тела в сутки, — если не возникают тяжёлые токсические явления. При серьёзных нежелательных реакциях (например, некупируемой головной боли) следует рассмотреть снижение суточной дозы до 25 мг/м².

Способ применения: Капсулы следует проглатывать, запивая водой. Их нельзя разжёвывать. Рекомендуется принимать капсулы с пищей или вскоре после приёма пищи.

Инфекции и инвазии

Некротический фасциит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитоз — Частота неизвестна

Лейкоцитоз/гиперлейкоцитоз — Частота неизвестна

Базофилия (с гипергистаминемией с клиническими проявлениями или без неё) — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гиперкальциемия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Спутанность сознания — Очень часто

Тревожность — Очень часто

Депрессия — Очень часто

Бессонница — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Повышение внутричерепного давления (псевдоопухоль головного мозга) — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Парестезия — Очень часто

Острое нарушение мозгового кровообращения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения — Очень часто

Заболевания конъюнктивы — Очень часто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Гипоакузия — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Аритмия — Очень часто

Инфаркт миокарда — Частота неизвестна

Миокардит — Частота неизвестна

Перикардит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Приливы крови — Очень часто

Артериальный тромбоз — Частота неизвестна

Венозный тромбоз различных участков (острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, инфаркт почки) — Частота неизвестна

Васкулит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дыхательная недостаточность — Очень часто

Сухость слизистой оболочки носа — Очень часто

Бронхиальная астма — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Диарея — Очень часто

Запор — Очень часто

Панкреатит — Очень часто

Хейлит — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема — Очень часто

Кожная сыпь — Очень часто

Зуд — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Усиленное потоотделение — Очень часто

Узловатая эритема — Частота неизвестна

Острый лихорадочный нейтрофильный дерматит (синдром Свита) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в костях — Очень часто

Миозит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Инфаркт почки — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз — Очень часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Изъязвление половых органов — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в грудной клетке — Очень часто

Озноб — Очень часто

Недомогание — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня триглицеридов — Очень часто

Повышение уровня креатинина — Очень часто

Повышение уровня холестерина — Очень часто

Повышение уровня гистамина — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. При передозировке проявляются обратимые симптомы, характерные для гипервитаминоза А: головная боль, тошнота, рвота, признаки поражения кожи и слизистых оболочек. Доза, рекомендованная для пациентов с ОПМЛ, составляет ¼ от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями (максимальная доза: 195 мг/м²/сут) и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей (60 мг/м²/сут).

Лечение. Специфического лечения передозировки нет. Важно, чтобы пациент получал лечение в специализированном гематологическом отделении.

Другие ретиноиды

Одновременное применение противопоказано. Повышен риск возникновения симптомов гипервитаминоза А.

Витамин А

Одновременное применение противопоказано. Повышен риск возникновения симптомов гипервитаминоза А при суточных дозах витамина А > 10 000 МЕ.

Тетрациклины

Одновременное применение противопоказано. Повышен риск развития внутричерепной гипертензии (псевдоопухоли головного мозга).

Индукторы CYP3A4

Рифампицин, глюкокортикостероиды, фенобарбитал, пентобарбитал стимулируют активность печёночных ферментов системы цитохрома Р450 и могут снижать концентрацию третиноина в плазме крови. Данных, свидетельствующих об изменении эффективности или токсичности данных препаратов при одновременном применении с третиноином, нет.

Ингибиторы CYP3A4

Кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем, циклоспорин подавляют активность печёночной ферментной системы Р450 и могут повышать концентрацию третиноина. Данных, свидетельствующих об изменении эффективности или токсичности данных препаратов при одновременном применении с третиноином, нет.

Азольные противогрибковые препараты (флуконазол, вориконазол, позаконазол)

При применении азольных противогрибковых препаратов зарегистрирована повышенная токсичность третиноина (например, псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия). По-видимому, это обусловлено фармакокинетическим взаимодействием с участием преимущественно CYP3A4.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (ингибиторы протеазы, макролиды — например, кларитромицин)

Комбинация с мощными ингибиторами CYP3A4 может способствовать развитию интоксикации третиноином. При необходимости следует рассмотреть вопрос о снижении дозы третиноина.

Антифибринолитические средства (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота, апротинин)

Описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом у пациентов, одновременно получавших третиноин и антифибринолитические препараты. При назначении необходимо соблюдать осторожность.

Микродозированные препараты прогестагена (мини-таблетки)

Третиноин может снижать противозачаточную эффективность микродозированных препаратов прогестагена. Данная форма контрацепции является неадекватной во время лечения третиноином. Рекомендуется использование других эффективных форм контрацепции.

Назначение только специалистом. Третиноин должен назначаться только пациентам с ОПМЛ под тщательным наблюдением гематолога или онколога. Необходимо генетическое подтверждение диагноза ОПМЛ (транслокация t(15;17) при кариотипировании или FISH или слияние PML-RARα по результатам ПЦР), поскольку только у пациентов с генетически подтверждённым ОПМЛ комбинация третиноина с химиотерапией или триоксидом мышьяка способна увеличивать гематологическую ремиссию.

Раннее начало терапии. Поскольку для ОПМЛ характерен высокий риск ранней геморрагической смертности, современные рекомендации указывают на необходимость раннего начала терапии третиноином в кратчайшие сроки после морфологического подозрения на данный диагноз.

Дифференцировочный синдром (ДС). ДС (ранее известный как синдром ретиноевой кислоты) зарегистрирован примерно у 26 % пациентов и может приводить к смертельному исходу. Критическую роль играет раннее распознавание и лечение. ДС часто сопровождается гиперлейкоцитозом. При возникновении первых клинических признаков ДС необходимо начать курс лечения дексаметазоном (10 мг внутривенно каждые 12 часов в течение не менее 3 дней или до купирования ДС). При тяжёлом течении ДС необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии третиноином.

Гиперлейкоцитоз. Пациенты с гиперлейкоцитозом должны получать химиотерапию антрациклинами в полной дозе. Рекомендовано незамедлительное лечение пациентов с числом лейкоцитов (WBC) > 5 × 10⁹/л при наличии диагноза или в любой момент времени в ходе терапии. Следует рассмотреть применение гидроксимочевины для лечения лейкоцитоза при комбинированной терапии третиноином с триоксидом мышьяка для поддержания числа WBC < 10 000/мкл.

Псевдоопухоль головного мозга. Третиноин может вызывать внутричерепную гипертензию/псевдоопухоль головного мозга (доброкачественная внутричерепная гипертензия с отёком головного мозга), проявляющуюся головной болью, отёком диска зрительного нерва, диплопией и, возможно, изменённым состоянием сознания. При развитии данного состояния рекомендовано снижение дозы третиноина, а также применение диуретиков (ацетазоламид), кортикостероидов и/или анальгетиков. У детей псевдоопухоль головного мозга встречается чаще, чем у взрослых.

Удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc отмечалось на фоне комбинированной терапии третиноином и триоксидом мышьяка; это может приводить к угрожающей жизни двунаправленной желудочковой тахикардии. Рекомендован мониторинг ЭКГ до и во время терапии, особенно у пациентов с уже имеющимися факторами риска.

Гепатотоксичность. Гепатотоксичность усиливается при комбинированной терапии с триоксидом мышьяка. Наблюдаемое поражение печени является обратимым после приостановления применения. Необходим регулярный контроль функции печени.

Нарушения психики. Депрессия, усугубление депрессии, тревожность и изменения настроения выявлены у пациентов, получавших системные ретиноиды. Следует обеспечить пристальный контроль за пациентами с наличием в анамнезе депрессии; у всех пациентов необходимо отслеживать признаки депрессии и назначать соответствующее лечение при необходимости. Информирование семьи или друзей может быть полезно для выявления ухудшения психического здоровья.

Тромбоз. Существует риск развития тромбоза (как венозного, так и артериального), который может возникать со стороны любой системы органов в первый месяц терапии. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов комбинацией третиноина и антифибринолитических препаратов.

Гипокальциемия. Поскольку во время терапии возможно развитие гипокальциемии, следует контролировать уровни кальция в сыворотке крови.

Контроль лабораторных показателей. Необходим регулярный контроль гематологического профиля, профиля свёртываемости крови, результатов анализа функции печени и уровней триглицеридов и холестерина. Вспомогательные меры борьбы с ОПМЛ-индуцированной коагулопатией включают переливание тромбоцитарной массы (для поддержания числа тромбоцитов > 30–50 × 10⁹/л) и свежезамороженной плазмы или фибриногена (для поддержания уровня фибриногена > 100–150 мг/дл) ежедневно до исчезновения клинических признаков коагулопатии.

Синдром Свита. Случаи острого лихорадочного нейтрофильного дерматита (синдрома Свита) демонстрировали выраженный ответ на терапию кортикостероидами.

Рекомендации для женщин, способных к деторождению. Терапию третиноином следует начинать у женщин детородного возраста после их информирования о рисках, связанных с беременностью во время терапии третиноином. Во время терапии и в течение как минимум 3 месяцев после необходимо использовать надёжные барьерные методы контрацепции и проводить ежемесячные тесты на беременность.

Некоторые нежелательные реакции третиноина (например, головокружение или сильные головные боли) могут отрицательно влиять на способность пациентов управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.