Телапревир (Telaprevir)

Механизм действия. Телапревир — ингибитор сериновой NS3-4A протеазы вируса гепатита C, которая необходима для репликации вируса.

Активность телапревира в отношении вируса гепатита C (ВГС) (исследования in vitro). При использовании метода биологической оценки репликона ВГС подтипа 1B значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) по отношению к ВГС дикого типа составило 0,354 мкМ, что было сопоставимо со значением IC₅₀ по отношению к вирусу подтипа 1A, которое составило 0,28 мкМ. Резистентность. Варианты ВГС, ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или с возникновением рецидива, были выявлены методом биологической оценки репликона — сайт-направленного мутагенеза. Варианты V36A/M, T54A/S, R155K/T и A156S обеспечивали in vitro меньшую резистентность к телапревиру (3–25-кратное увеличение IC₅₀ телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру (более чем 25-кратное увеличение IC₅₀ телапревира). Варианты репликона, созданные с использованием последовательностей, полученных из материала пациента, продемонстрировали сходные результаты. In vitro способность к репликации телапревир-резистентных вариантов была меньшей, чем способность к репликации таких вариантов при анализе вируса дикого типа. Перекрестная резистентность (устойчивость). Резистентные к телапревиру варианты были проанализированы на предмет перекрестной резистентности к представителям класса ингибиторов протеазы в системе репликона ВГС. Репликоны с единичными заменами в позиции 155 или 156 и двойными вариантами с заменами в остатках 36 и 155 продемонстрировали перекрестную резистентность ко всем использованным в эксперименте ингибиторам протеазы с широким диапазоном чувствительности. Все изученные резистентные к телапревиру варианты оставались полностью чувствительными к интерферону-альфа, рибавирину и нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам полимеразы ВГС в системе репликона. Отсутствуют клинические данные о повторной терапии пациентов, у которых отмечалась неэффективность терапии на основе ингибитора протеазы NS3-4A ВГС, такого как телапревир, а также на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих о целесообразности повторного проведения курса терапии телапревиром.

Фармакокинетика телапревира изучалась у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита C. Телапревир назначался внутрь во время еды по 3 (три) таблетки по 375 мг (1125 мг суммарно) 2 (два) раза в день в течение 12 недель, в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Концентрации телапревира в крови были выше при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем при приеме только телапревира. Концентрации телапревира были одинаковы как при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином, так и при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Всасывание. При приеме внутрь телапревир, вероятнее всего, всасывается в тонком кишечнике. Данные о всасывании в толстом кишечнике отсутствуют. Максимальная концентрация телапревира в плазме (Cmax) достигается через 4–5 часов. Исследования in vitro на клетках человека Caco-2 показали, что телапревир является субстратом P-гликопротеина. Площадь под кривой «концентрация-время» телапревира в равновесном состоянии в интервале 0–24 ч (AUC24h,ss) была одинаковой независимо от того, принималась ли суточная доза 2250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1125 мг 2 раза в день) приема. Концентрация телапревира увеличивалась на 20 % при одновременном приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (56 г жиров, 928 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи стандартной калорийности (21 г жиров, 561 ккал). Препарат следует принимать во время еды, так как при приеме телапревира натощак площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) уменьшалась на 73 %, на 26 % — при одновременном приеме с низкокалорийной пищей с высоким содержанием белка (9 г жиров, 260 ккал) и на 39 % — при одновременном приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (3,6 г жиров, 249 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи нормальной калорийности.

Распределение. Телапревир на 59–76 % связывается с белками плазмы, в основном с альфа-1-кислым гликопротеином и альбумином. После приема внутрь кажущийся объем распределения составляет 252 л с индивидуальной вариабельностью 72,2 %.

Биотрансформация. Телапревир подвергается интенсивному метаболизму в печени путем гидролиза, окисления и восстановления. Его многочисленные метаболиты обнаруживались в кале, плазме крови и моче. При повторном приеме внутрь основными метаболитами телапревира считаются R-диастереомер телапревира, который в 30 раз менее активен по сравнению с телапревиром, пиразиновая кислота и восстановленный по альфа-кетоамидной связи неактивный метаболит телапревира. Исследования in vitro с использованием изоформ рекомбинантного человеческого цитохрома P450 (CYP) показали, что изофермент CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за CYP-опосредованный метаболизм телапревира. Исследования in vitro с использованием рекомбинантных альдокеторедуктаз показали, что эти и, возможно, другие редуктазы также ответственны за метаболизм телапревира. Другие протеолитические ферменты также участвуют в гидролизе телапревира. Исследования с использованием рекомбинантных человеческих изоферментных систем CYP показали, что телапревир является ингибитором изофермента CYP3A4. Свидетельств ингибирования телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro нет. In vitro не обнаружено индукции телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C и CYP3A. Тем не менее, основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена. Исследования in vitro показали, что телапревир не является ингибитором UGT1A9 или UGT2B7; исследования in vitro рекомбинантного UGT1A3 показали, что телапревир может ингибировать этот фермент. Клиническое значение этого явления неясно, так как одновременный прием телапревира с одной дозой бупренорфина, частичного субстрата UGT1A3, здоровыми взрослыми добровольцами не приводил к увеличению системного воздействия бупренорфина. In vitro не обнаружено ингибирования телапревиром алкогольдегидрогеназы.

Транспортные белки. Согласно данным исследований in vitro, телапревир является ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов OATP1B1 и OATP2B1, не являясь их субстратом. In vitro не наблюдалось ингибирования телапревиром переносчиков органических катионов (OCT) OCT2 или переносчиков органических анионов (OAT) OAT1. Телапревир является слабым in vitro ингибитором белков-переносчиков семейства MATE (multidrug and toxin extrusion) MATE1 и MATE2-K, отвечающих за множественную лекарственную устойчивость и выведение токсинов из клетки (28,3 мкМ и 32,5 мкМ соответственно). Клиническая значимость данного эффекта в настоящее время неизвестна.

Элиминация. После приема внутрь однократной дозы 750 мг ¹⁴C-меченного телапревира у здоровых добровольцев 90 % общей радиоактивности было обнаружено в кале, моче и в выдыхаемом воздухе в течение 96 часов. Средние значения введенной радиоактивной дозы, обнаруженной в кале, составляют 82 %, в выдыхаемом воздухе — 9 % и в моче — 1 %. Соотношение неизмененного ¹⁴C-меченного телапревира и метаболита VRT-127394 в радиоактивности, обнаруженной в кале, составляет 31,8 % и 18,7 % соответственно. После приема внутрь кажущийся общий клиренс составляет 32,4 л/ч с индивидуальной вариабельностью 27,2 %. Средний период полувыведения после приема внутрь однократной дозы 750 мг телапревира составляет 4–4,7 ч.

Линейность. Концентрация телапревира увеличивается более чем пропорционально дозе после однократного приема внутрь доз в диапазоне от 375 до 1875 мг во время еды, возможно по причине насыщения метаболических путей или выхода транспортных белков.

Особые группы пациентов. Дети: в настоящий момент данных о применении у детей и подростков до 18 лет нет. Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетику телапревира изучали у ВГС-негативных добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после приема разовой дозы 750 мг; средние значения максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) телапревира были выше на 10 % и 21 % соответственно по сравнению с этими же показателями у здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени: телапревир в основном метаболизируется в печени; равновесная концентрация телапревира уменьшается на 15 % у больных с легким нарушением функции печени (класс A, 5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и на 46 % у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B, 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние пола: коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется. Раса: данные фармакокинетического анализа показали, что раса не влияет на концентрацию телапревира в крови. Пожилые пациенты: в настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения телапревира у пациентов старше 65 лет.

• Лечение хронического гепатита C генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином: 1) ранее не получавших противовирусную терапию против вируса гепатита C; 2) ранее получавших интерферон альфа (обычный или пэгинтерферон) изолированно или в комбинации с рибавирином, в том числе имеющих предшествующий рецидив или частичный ответ на терапию, или не имевших ответа на терапию (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к телапревиру.
• Одновременный приём препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, повышение концентрации которых в плазме крови сопровождается серьёзными и/или угрожающими жизни явлениями (Таблица 1): блокаторы α-адренорецепторов (алфузозин); антиаритмические средства классов Ia, Ic и III (амиодарон, бепридил, флекаинид, пропафенон, хинидин); антигистаминные средства (астемизол, терфенадин); противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулёзные средства (рифампицин); производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин); средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд); растительные препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин); нейролептики (пимозид); ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил — только при применении для лечения лёгочной гипертензии); седативные/снотворные средства (пероральный мидазолам, триазолам).
• Одновременный приём любого препарата из класса Ia, Ic или III антиаритмических средств, за исключением лидокаина для внутривенного введения.
• Одновременный приём препаратов, активирующих (индуцирующих) изофермент CYP3A4, в том числе рифампицина (снижает AUC телапревира примерно на 92 %).
• Одновременный приём вориконазола.
• Возраст до 18 лет и старше 65 лет — безопасность и эффективность телапревира в этих группах не установлена.
• Противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к рибавирину и пэгинтерферону альфа, распространяются и на комбинированную терапию телапревиром, в том числе: беременность и период лактации; нарушение функции почек с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин; тяжёлое нарушение функции печени.

• При удлинении интервала QT: с врождённым удлинением интервала QT; с приобретённым удлинением интервала QT в анамнезе; с клинически значимой брадикардией (стойкая частота сердечных сокращений менее 50 уд./мин); с сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе; нуждающихся в применении лекарственных препаратов, которые способны удлинять интервал QT, но метаболизм которых незначительно зависит от изофермента CYP3A4 (например, метадон).
• При наличии электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия).
• При одновременном приёме с субстратами полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатином, правастатином, розувастатином, репаглинидом).

Беременность. Телапревир не оказывает тератогенного действия у крыс и мышей и не считается токсичным для развивающегося потомства этих видов животных. Поскольку препарат Инсиво назначается только вместе с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии. Рибавирин оказывает выраженное тератогенное и/или эмбриотоксическое действие у всех изученных видов животных (см. инструкцию по применению рибавирина). Поэтому следует проявлять исключительную осторожность для предупреждения беременности у пациентов-женщин и у партнёрш пациентов-мужчин.

Следует использовать минимум два эффективных метода контрацепции во время лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина и в течение 6 месяцев после его завершения. Лечение можно начинать только после получения отрицательного результата теста на беременность, проведённого непосредственно перед началом лечения; тест на отсутствие беременности следует проводить ежемесячно в период комбинированной терапии и в течение 6 месяцев после её завершения.

Применение препарата Инсиво одновременно с гормональными контрацептивами, содержащими эстроген, снижает системное воздействие этинилэстрадиола, поэтому гормональные контрацептивы в период лечения телапревиром могут быть ненадёжны: женщины, способные к деторождению, должны пользоваться двумя другими эффективными негормональными методами контрацепции в период комбинированной терапии и в течение 2 месяцев после последнего приёма Инсиво (например, мужской презерватив со спермицидным гелем или женский презерватив со спермицидным гелем — не оба одновременно, диафрагма со спермицидным гелем, колпачок на шейку матки со спермицидным гелем). Через 2 месяца после завершения лечения можно возобновить приём гормональных контрацептивов, содержащих эстроген, как один из двух необходимых методов контрацепции. Пациенты-мужчины, чьи партнёрши беременны, должны использовать презерватив для минимизации воздействия рибавирина на партнёршу.

Лактация. Неизвестно, выводится ли телапревир с грудным молоком женщин. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Инсиво на грудных детей до начала лечения следует прекратить кормление грудью. См. также инструкцию по применению рибавирина.

Данные о влиянии телапревира на фертильность в источниках не приведены.

Лечение препаратом Инсиво должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии хронического гепатита C.

Режим дозирования. Внутрь во время еды по 2 (две) таблетки 375 мг (750 мг суммарно) 3 (три) раза в день (каждые 8 часов) или по 3 (три) таблетки 375 мг (1125 мг суммарно) 2 (два) раза в день. Общая суточная доза составляет 6 таблеток (2250 мг). Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая, нельзя крошить или растворять. Приём препарата Инсиво натощак, а также несоблюдение режима дозирования может привести к снижению концентрации телапревира в плазме крови и снижению терапевтического эффекта.

При пропуске очередной дозы: если от запланированного времени приёма прошло менее 6 часов, пропущенную дозу следует принять с пищей как можно быстрее; если прошло более 6 часов — пропущенную дозу принимать не следует, нужно принять следующую очередную дозу по обычному графику (период полувыведения телапревира составляет примерно 4 часа, рекомендуемый междозовый интервал — 12 часов).

Продолжительность лечения у взрослых пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию гепатита C или имеющих предшествующий рецидив. Препарат Инсиво назначают в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение первых 12 недель терапии. Пациенты, у которых на 4-й и 12-й неделях лечения в крови не выявлено РНК ВГС, продолжают терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином ещё 12 недель (общая продолжительность лечения — 24 недели). Пациенты, у которых на 4-й или 12-й неделях лечения обнаруживается РНК ВГС, продолжают терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином ещё 36 недель (общая продолжительность — 48 недель). Для всех пациентов с циррозом печени, независимо от результата определения РНК ВГС на 4-й или 12-й неделях, требуется продолжение терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение дополнительных 36 недель (общая продолжительность лечения — 48 недель).

Во время лечения следует определять наличие РНК ВГС на 4-й и 12-й неделях. У пациентов с уровнем РНК ВГС > 1000 МЕ/мл на 4-й или 12-й неделях лечения рекомендуется отменить терапию телапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином (правило неприменимо, если перед началом лечения проводилась предварительная фаза лечения пэгинтерфероном альфа и рибавирином для выявления пациентов с отсутствием вирусологического ответа — в этом случае лечение прекращают при концентрации РНК ВГС > 1000 МЕ/мл, определённой между 4-й и 12-й неделями). Пациентам, которым назначен 48-недельный курс, следует прекратить терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, если на 24-й или 36-й неделях лечения у них обнаружена РНК ВГС.

Продолжительность лечения у взрослых пациентов, ранее получавших противовирусную терапию гепатита C, с частичным ответом на терапию или без ответа на терапию. Препарат Инсиво назначают в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение первых 12 недель терапии, после чего продолжают терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином ещё 36 недель (общая продолжительность лечения — 48 недель).

Критерии коррекции дозы, прерывания, отмены и возобновления приёма пэгинтерферона альфа и рибавирина указаны в инструкциях по применению соответствующих препаратов.

Особые категории пациентов.

Нарушение функции почек: коррекция дозы телапревира у пациентов с нарушением функции почек не требуется (данных о применении у пациентов на гемодиализе нет). Применение рибавирина противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

Нарушение функции печени: пациентам с лёгким нарушением функции печени (класс A, 5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Препарат Инсиво не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени (классы B или C, ≥ 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) или декомпенсированным заболеванием печени.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): в настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности.

Дети: данные об эффективности и безопасности применения у детей младше 18 лет отсутствуют, применение не рекомендуется.

Инфекции и инвазии

Кандидоз ротовой полости — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Тромбоцитопения — Часто

Лимфопения — Часто

Снижение концентрации гемоглобина в крови — Часто

Снижение количества лейкоцитов в крови — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Крапивница — Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона — Редко

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперурикемия / повышение концентрации мочевой кислоты в крови — Часто

Подагра — Нечасто

Гиперкалиемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Обморок — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Ретинопатия — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Геморрой — Очень часто

Прокталгия — Очень часто

Извращение вкуса — Часто

Ректальное кровотечение — Часто

Анальная трещина — Часто

Аноректальный зуд — Часто

Проктит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Очень часто

Сыпь — Очень часто

Экзема — Часто

Отёк лица — Часто

Эксфолиативная сыпь — Часто

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) — Нечасто

Полиморфная экссудативная эритема — Частота не установлена

Токсический эпидермальный некролиз — Частота не установлена

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Преренальная азотемия с острой почечной недостаточностью или без неё — Частота не установлена

Мочекислая нефропатия — Частота не установлена

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферический отёк — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение концентрации липопротеинов низкой плотности в крови — Часто

Увеличение концентрации общего холестерина в крови — Часто

Увеличение концентрации креатинина в крови — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не установлена — оценить на основании имеющихся данных не представляется возможным (нежелательные реакции выявлены в ходе пострегистрационного применения, получены из спонтанных сообщений).

Симптомы. При приёме препарата Инсиво в дозе 1875 мг каждые 8 часов в течение 4 дней наблюдались следующие реакции: головная боль, тошнота, диарея, снижение аппетита, извращение вкуса и рвота.

Лечение. Специфического антидота для телапревира нет. Лечение передозировки включает общие поддерживающие меры, в том числе контроль показателей жизненных функций и клинического состояния больного. При необходимости не всосавшееся активное вещество удаляют путём стимуляции рвоты или промыванием желудка; также эффективен приём активированного угля. Неизвестно, удаляется ли телапревир путём перитонеального диализа или гемодиализа.

Телапревир в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP3A, а также является субстратом Р-гликопротеина. Все лекарственные препараты, метаболизируемые этим изоферментом и/или Р-гликопротеином или влияющие на их активность, могут изменять фармакокинетику телапревира. Одновременный приём телапревира и препаратов, являющихся ингибиторами изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина, может привести к повышению концентрации телапревира в плазме крови. Приём телапревира может повышать системное воздействие препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A и/или Р-гликопротеином, что может усиливать или удлинять их терапевтический эффект и нежелательные лекарственные реакции. Лекарственные взаимодействия были изучены только у взрослых пациентов.

Согласно данным исследований in vitro телапревир не является субстратом полипептидных переносчиков органических анионов OATP1B1 и OATP2B1, но является их ингибитором — следует с осторожностью назначать одновременный приём телапревира и субстратов этих переносчиков (например, флувастатина, правастатина, розувастатина, репаглинида). Исследования in vitro оценки in situ-индуцирования показали, что телапревир не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C и CYP3A, однако, основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена.

Субстраты изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.

Препарат Инсиво нельзя применять одновременно с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и имеющими узкий терапевтический диапазон. Это может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и к возникновению серьёзных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе к нарушению ритма сердца (амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин), спазму периферических сосудов или ишемии (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), миопатии, включая рабдомиолиз (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), длительному или усиленному седативному действию либо угнетению дыхания (пероральный мидазолам, триазолам), падению артериального давления и нарушению ритма сердца (алфузозин и силденафил, применяемые для лечения лёгочной гипертензии). Препарат Инсиво нельзя применять одновременно ни с одним препаратом из класса Ia, Ic или III антиаритмических средств, за исключением лидокаина для внутривенного введения.

Рифампицин.

Уменьшает AUC телапревира в плазме крови примерно на 92 %. Препарат Инсиво нельзя применять одновременно с рифампицином.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Могут снижать концентрацию телапревира в плазме крови; растительные препараты на основе зверобоя продырявленного нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво.

Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.

Одновременное применение телапревира и индукторов печёночных ферментов может приводить к уменьшению экспозиции телапревира и вероятному снижению эффективности. Противопоказаны потенциальные индукторы изофермента CYP3A — карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.

Индукторы изофермента CYP3A слабого и среднего действия.

Следует избегать одновременного применения тройной терапии и индукторов CYP3A слабого и среднего действия, в частности у пациентов, у которых ранее не наблюдалось ответа на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, за исключением случаев, когда даются конкретные рекомендации по дозировке.

Анальгетики.

При одновременном приёме телапревира с альфентанилом или фентанилом (в том числе пролонгированными трансдермальными или трансмукозальными формами) концентрация альфентанила/фентанила повышается — рекомендован тщательный контроль побочных эффектов и клинического состояния пациента, в том числе возможного угнетения дыхания.

Антиаритмические средства.

При внутривенном введении лидокаина одновременно с телапревиром (ингибирование CYP3A) концентрация лидокаина повышается — необходимо проявлять осторожность и контролировать состояние пациента. Дигоксин: концентрация дигоксина повышается (AUC ×1,85; Cmax ×1,50 — воздействие на транспортёр P-гликопротеина в кишечнике) — следует назначать наименьшую дозу дигоксина и контролировать его концентрацию в сыворотке крови.

Антибиотики.

Концентрации кларитромицина, эритромицина, телитромицина и тролеандомицина могут повышаться при одновременном приёме с телапревиром (ингибирование CYP3A); концентрация телапревира также может повышаться. Необходимо проявлять осторожность и контролировать состояние пациента; описаны случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном приёме с кларитромицином и эритромицином, случаи удлинения интервала QT — с телитромицином.

Антикоагулянты.

Варфарин: концентрация варфарина может изменяться (модуляция метаболических ферментов) — рекомендуется контролировать МНО. Дабигатран: концентрация дабигатрана может повышаться (воздействие на транспортёр P-гликопротеина в кишечнике) — одновременный приём назначать с осторожностью, контролировать клиническое состояние больного.

Противосудорожные средства.

При одновременном приёме карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина с телапревиром концентрации противосудорожных средств могут изменяться, а концентрация телапревира — снижаться; одновременный приём препарата Инсиво с этими противосудорожными средствами противопоказан, поскольку терапевтический эффект телапревира может ослабляться.

Антидепрессанты.

Эсциталопрам: концентрация эсциталопрама снижается (AUC ×0,65) при одновременном приёме с телапревиром — может потребоваться коррекция дозы. Тразодон: концентрация тразодона повышается, что может приводить к тошноте, головокружению, падению артериального давления и обмороку — одновременный приём назначать с осторожностью, рассмотреть снижение дозы тразодона.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол повышает концентрацию телапревира в плазме крови, телапревир повышает концентрацию кетоконазола; аналогично телапревир может повышать концентрацию итраконазола и позаконазола. При необходимости совместного применения не рекомендуется назначать высокие дозы (> 200 мг) итраконазола или кетоконазола. Описаны случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном приёме с итраконазолом и позаконазолом, случаи удлинения интервала QT — с кетоконазолом. Вориконазол нельзя назначать пациентам, получающим телапревир (взаимодействие трудно предсказать из-за множественности ферментов, участвующих в метаболизме вориконазола); приём вориконазола оправдан лишь в том случае, если польза превышает возможный риск.

Противорвотные средства.

Концентрация домперидона может возрастать при одновременном приёме с телапревиром (ингибирование CYP3A) — домперидон не следует принимать одновременно с телапревиром.

Антиподагрические средства.

Концентрация колхицина повышается (ингибирование CYP3A) — колхицин не следует назначать одновременно с препаратом Инсиво пациентам с недостаточностью почек и/или печени, так как это может приводить к повышению токсичности колхицина; пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется временное прекращение приёма колхицина или сокращённый курс со снижением дозы.

Противотуберкулёзные средства.

Рифабутин: концентрация рифабутина может повышаться, концентрация телапревира — снижаться; одновременный приём телапревира и рифабутина не рекомендуется. Рифампицин: снижает AUC телапревира на 92 % (AUC 0,08; Cmax 0,14) — одновременный приём противопоказан.

Антипсихотические средства.

Кветиапин: одновременное применение кветиапина и телапревира может увеличивать системное воздействие кветиапина — доза кветиапина должна быть существенно уменьшена при совместном приёме с телапревиром.

Бензодиазепины.

Алпразолам: системное воздействие алпразолама повышается на 35 % — необходимо контролировать клиническое состояние больного. Мидазолам: при парентеральном введении системное воздействие мидазолама повышается (AUC ×3,40); при пероральном приёме — многократно (AUC ×8,96) — эти препараты можно применять совместно только в условиях, где обеспечен контроль клинического состояния больного и необходимое медицинское лечение в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного действия; следует рассмотреть снижение дозы мидазолама. Одновременный приём пероральных мидазолама и триазолама с телапревиром противопоказан. Золпидем: системное воздействие золпидема снижается на 47 % — рекомендуется контролировать клиническое состояние больного и титровать дозу золпидема.

Блокаторы кальциевых каналов.

Амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил — концентрация блокаторов кальциевых каналов может повышаться; необходимо проявлять осторожность и контролировать клиническое состояние больного, рассмотреть снижение дозы.

Глюкокортикостероиды.

Системный дексаметазон активирует изофермент CYP3A и может снижать концентрацию телапревира в плазме крови, что может приводить к потере терапевтического эффекта. Ингаляционные/интраназальные флутиказон и будесонид: концентрация может повышаться при одновременном приёме с телапревиром, что приводит к значительному снижению концентрации кортизола в сыворотке крови — данную комбинацию следует принимать с осторожностью либо рассмотреть применение альтернативных препаратов; приём флутиказона или будесонида одновременно с телапревиром оправдан лишь в том случае, если польза превышает возможный риск.

Блокаторы рецептора эндотелина.

Бозентан: концентрация бозентана может повышаться при одновременном приёме с телапревиром (индукция CYP3A бозентаном, ингибирование CYP3A телапревиром) — необходимо проявлять осторожность и контролировать клиническое состояние больного.

Ингаляционный бета-агонист.

Салметерол: концентрация салметерола может повышаться при одновременном приёме с телапревиром (ингибирование CYP3A) — одновременный приём не рекомендуется из-за риска сердечно-сосудистых нежелательных эффектов салметерола, включая удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.

Гипогликемические средства для перорального применения.

Репаглинид: концентрация репаглинида повышается — одновременный приём рекомендуется с осторожностью, контролировать клиническое состояние пациента.

Наркотические анальгетики.

Метадон: концентрация R-метадона снижается на 29 % — в начале одновременного применения коррекция дозы метадона не требуется, тем не менее рекомендуется контролировать клиническое состояние больных, так как в период поддерживающей терапии может потребоваться коррекция дозы; описаны случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном приёме с метадоном. Бупренорфин: коррекции дозы при одновременном приёме с телапревиром не требуется.

Ингибиторы ФДЭ-5.

Не рекомендуется одновременное применение силденафила и варденафила с телапревиром. Для лечения эректильной дисфункции можно с осторожностью принимать тадалафил в разовой дозе не более 10 мг (не чаще 1 раза в 72 часа), тщательно контролируя нежелательные эффекты ингибиторов ФДЭ-5. При лечении лёгочной гипертензии одновременный приём силденафила или тадалафила с телапревиром противопоказан.

Ингибиторы протонного насоса.

Эзомепразол не влияет на концентрацию телапревира в плазме крови, поэтому ингибиторы протонного насоса можно принимать без коррекции дозы.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Аторвастатин: системное воздействие аторвастатина повышается в 8 раз при одновременном приёме с телапревиром — одновременный приём аторвастатина и телапревира противопоказан (см. также раздел «14. Противопоказания»). Флувастатин, правастатин, розувастатин: одновременный приём рекомендуется с осторожностью, контролировать клиническое состояние пациента.

Гормональные контрацептивы/эстроген.

При одновременном приёме с телапревиром системное воздействие этинилэстрадиола снижается на 28 %; при использовании контрацептивов на основе эстрогена в период лечения телапревиром следует выбрать альтернативные негормональные методы контрацепции (см. также раздел «17. Беременность и период грудного вскармливания»).

Иммунодепрессанты.

Циклоспорин, сиролимус, такролимус: концентрации иммунодепрессантов в плазме крови могут заметно повышаться (AUC сиролимуса ×70,3) при одновременном приёме с телапревиром (ингибирование CYP3A, ингибирование транспортных белков) — в этом случае следует значительно снижать дозу иммунодепрессантов и увеличивать интервал дозирования, рекомендуется контролировать их концентрацию в крови, функцию почек и побочные эффекты; такролимус может увеличивать интервал QT. Не рекомендован приём телапревира кандидатам на трансплантацию органов (см. также раздел «24. Особые указания»).

Средства для лечения ВИЧ-инфекции.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: атазанавир/ритонавир — приём телапревира одновременно с атазанавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира на 20 % и повышением воздействия атазанавира на 17 %, рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг концентрации билирубина. Дарунавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир — одновременный приём сопровождался значимым снижением системного воздействия телапревира (на 32–54 %) и снижением воздействия ингибитора протеазы ВИЧ (кроме лопинавира); одновременный приём этих комбинаций с телапревиром не рекомендуется (см. раздел «24. Особые указания»). Ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз снижает системное воздействие телапревира на 18 % — при одновременном приёме с эфавирензом дозу телапревира следует увеличить до 1125 мг каждые 8 часов; этравирин и рилпивирин клинически значимого влияния на концентрацию телапревира не оказывают, коррекции дозы не требуется. Тенофовира дизопроксила фумарат: системное воздействие тенофовира повышается примерно на 30 % (воздействие на транспортёр P-гликопротеина в кишечнике) — рекомендуется тщательный контроль клинического состояния и лабораторных показателей. Абакавир, зидовудин: взаимодействие не изучалось, телапревир может влиять на их концентрацию в крови. Ралтегравир (ингибитор переноса цепи интегразы): коррекции дозы при одновременном приёме не требуется.

Взаимодействие с продуктами, метаболизирующимися на цитохромах, — резюме.

Полный перечень лекарственных средств, метаболизирующихся на цитохромах и участвующих во взаимодействии с телапревиром, приведён в разделе «12. Лекарственные средства, метаболизирующиеся на цитохромах (ЛСМЦ)».

Общие. Препарат Инсиво следует применять только в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в противном случае лечение будет неэффективно. Дозу препарата Инсиво нельзя снижать, так как это может привести к неэффективности терапии; препарат нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа либо только с рибавирином. Перед началом применения препарата Инсиво следует изучить инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина. Клинических данных о применении препарата Инсиво у пациентов, не имевших эффекта терапии, включавшей ингибитор протеазы NS3-4A ВГС, или о повторном применении препарата Инсиво нет. Если требуется прекратить применение препарата Инсиво из-за возникновения серьёзных нежелательных побочных реакций или недостаточного вирусологического ответа, возобновлять лечение препаратом Инсиво нельзя.

Сыпь. На фоне лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин были зафиксированы тяжёлые формы кожных реакций (в том числе токсический эпидермальный некролиз), потенциально способные создать угрозу жизни пациента или привести к летальному исходу; летальные исходы наблюдались у пациентов с прогрессирующей сыпью, сопровождающейся системными проявлениями, продолжавших получать телапревир после обнаружения сыпи тяжёлой степени. Случаи синдрома Стивенса-Джонсона отмечены менее чем у 0,1 % пациентов; во всех случаях сыпь разрешалась после прекращения терапии. Пациент должен быть проинформирован о вероятности развития тяжёлой сыпи и необходимости консультации с лечащим врачом при появлении новых высыпаний или усилении тяжести уже имеющейся сыпи.

Рекомендации по оценке степени тяжести и коррекции сыпи:

• Лёгкая степень (локализованная сыпь и/или сыпь с поражением ограниченной части поверхности тела): контролировать прогрессию сыпи до полного разрешения симптомов.
• Умеренная степень (диффузная сыпь, охватывающая ≤ 50 % поверхности тела): контролировать прогрессию сыпи или системные симптомы до исчезновения сыпи; рассмотреть консультацию дерматолога. При прогрессировании — рассмотреть прекращение применения препарата Инсиво; если улучшения нет в течение 7 дней после отмены Инсиво, прекратить применение рибавирина (может потребоваться более раннее прекращение при значительном прогрессировании сыпи), приём пэгинтерферона альфа можно продолжить, за исключением случаев, когда по медицинским показаниям требуется его прекращение. При прогрессировании до тяжёлой степени (поражение более 50 % площади тела) — окончательно отменить приём препарата Инсиво.
• Тяжёлая степень (сыпь захватывает более 50 % поверхности тела или связана со значительными системными симптомами, возникновением пузырьков, волдырей, язв на слизистых оболочках, поражением органов-мишеней, отслоением эпидермиса): немедленно прекратить приём препарата Инсиво, проконсультироваться с дерматологом, контролировать состояние больного до исчезновения сыпи; терапия рибавирином и пэгинтерфероном альфа может быть продолжена. Если улучшения нет в течение 7 дней после отмены препарата Инсиво, рекомендуется временное или постоянное прекращение приёма рибавирина и/или пэгинтерферона альфа (по медицинским показаниям может потребоваться более раннее прекращение).
• Диагностирование или подозрение на генерализованную буллёзную сыпь, DRESS-синдром, синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, полиморфную экссудативную эритему (симптомы синдрома Стивенса-Джонсона: распространённая сыпь тяжёлой степени с шелушением кожи, которая может сопровождаться лихорадкой, гриппоподобными симптомами, волдырями в ротовой полости, в области глаз и/или на гениталиях): следует немедленно полностью прекратить применение препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина, обратиться за консультацией к дерматологу.

Нельзя возобновлять лечение препаратом Инсиво после его отмены. См. также информацию о развитии кожных реакций в инструкциях по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа.

Анемия. При применении препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином повышается частота возникновения анемии, в том числе тяжёлой степени. Рекомендуется контролировать концентрацию гемоглобина перед началом и во время терапии (см. рекомендации по изменению дозирования рибавирина для пациентов с анемией в инструкции по применению рибавирина). В случае отмены рибавирина в связи с развитием анемии также следует отменить терапию телапревиром. При отмене телапревира в связи с развитием анемии пациенты могут продолжать лечение рибавирином и пэгинтерфероном альфа в течение назначенного срока. Нельзя уменьшать дозу телапревира и возобновлять лечение телапревиром в случае его отмены.

Удлинение интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Инсиво с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и увеличивающими интервал QT, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, вориконазол, кетоконазол, такролимус, салметерол; следует избегать одновременного назначения домперидона и телапревира. Поскольку телапревир также является субстратом изофермента CYP3A, он может ингибировать метаболизм этих препаратов, что может приводить к усилению или пролонгированию их действия, в том числе побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы; при необходимости одновременного назначения следует проводить тщательный контроль клинического состояния больного, в том числе ЭКГ. Нежелательно назначать препарат Инсиво пациентам с врождённым удлинением интервала QT (в том числе в семейном анамнезе); если назначение необходимо — тщательный контроль состояния, включая ЭКГ. С осторожностью назначать пациентам с приобретённым удлинением интервала QT в анамнезе, клинически значимой брадикардией, сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе, а также нуждающимся в препаратах, способных удлинять интервал QT, метаболизм которых не сильно зависит от CYP3A4 (например, метадон).

Электролитные нарушения. Электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия) подлежат контролю и при необходимости — коррекции до начала и на всём протяжении терапии препаратом Инсиво.

Лабораторные показатели. Наличие РНК ВГС следует контролировать на 4-й и 12-й неделях, а также в соответствии с клиническими показаниями. У всех пациентов до начала комбинированного лечения необходимо провести следующие лабораторные оценки: полный анализ крови с лейкоцитарной формулой, концентрацию электролитов, сывороточного креатинина, ТТГ, мочевой кислоты. Рекомендованные исходные значения, при которых возможно начинать лечение: гемоглобин ≥ 12 г/дл (женщины), ≥ 13 г/дл (мужчины); тромбоциты ≥ 90 000/мм³; абсолютное число нейтрофилов > 1500/мм³; адекватно контролируемая функция щитовидной железы (ТТГ); расчётный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин; концентрация калия ≥ 3,5 ммоль/л; альбумин > 3,3 г/дл. Общие анализы крови (в том числе с лейкоцитарной формулой) рекомендуется проводить на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях, далее — по клиническим показаниям; биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, мочевая кислота, печёночные ферменты, билирубин, ТТГ) — с той же частотой. См. также инструкцию по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина, включая требования к тестированию на беременность.

Недостаточный ответ на лечение. У пациентов с неудовлетворительным ответом на противовирусную терапию лечение следует прекратить.

Использование препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. Все клинические исследования 3 фазы проводились с использованием пэгинтерферона альфа-2a в комбинации с препаратом Инсиво и рибавирином. Данные по применению Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у ранее получавших лечение пациентов отсутствуют, у ранее не получавших лечение — ограничены; у пациентов, получавших пэгинтерферон альфа-2b, чаще наблюдалось увеличение вирусной нагрузки и они реже соответствовали критериям сокращения общей продолжительности терапии.

Другие генотипы ВГС. Не имеется достаточных клинических данных о лечении пациентов с генотипами ВГС, помимо 1-го; применение препарата Инсиво у таких пациентов не рекомендуется.

Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность не установлена у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или находящихся на гемодиализе.

Нарушение функции печени. Применение препарата Инсиво у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C, ≥ 10 баллов по шкале Чайлд-Пью) или декомпенсированным заболеванием печени (асцит, кровотечение вследствие портальной гипертензии, энцефалопатия или желтуха, не обусловленная синдромом Жильбера) не изучалось и не рекомендуется; также не изучено у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B, 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) — рекомендуемые дозы для этой категории пациентов не установлены, применение не рекомендуется.

Трансплантация. Не имеется клинических данных относительно лечения препаратом Инсиво пациентов перед трансплантацией, в ближайшем перитрансплантационном периоде или перенесших трансплантацию ранее; применение у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию или перенесших её, не рекомендуется (см. также раздел «21. Взаимодействие с другими лекарственными средствами», п. «Иммунодепрессанты»).

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ. Профиль безопасности телапревира при лечении пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавших антиретровирусную терапию либо получавших терапию эфавирензом в комбинации с тенофовиром дизопроксила фумаратом и эмтрицитабином, был схож с профилем безопасности при лечении моноинфицированных пациентов. У пациентов, получавших одновременно атазанавир/ритонавир и телапревир/рибавирин/пэгинтерферон, наблюдалось кратковременное повышение концентрации билирубина на 2-й неделе лечения с возвращением к норме к 12-й неделе.

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ. Данных о применении препарата Инсиво у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВГВ не имеется.

Применение у детей. Препарат Инсиво не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет, поскольку его безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Заболевания щитовидной железы. Во время комбинированного лечения, включающего препарат Инсиво, возможно повышение концентрации ТТГ в крови, которое может свидетельствовать об усугублении или рецидиве ранее имевшегося гипотиреоза либо о возникновении гипотиреоза de novo. Концентрацию ТТГ следует контролировать до и во время лечения; может потребоваться коррекция дозы заместительной терапии тиреоидными гормонами у пациентов с уже существующим гипотиреозом.

Препарат Инсиво не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами; соответствующих исследований не проводилось. Обморок и ретинопатия были зарегистрированы у некоторых пациентов, принимающих препарат Инсиво, что необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами. См. также инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.