Тапентадол (Tapentadol)

Механизм действия. Тапентадол — мощный анальгетик, являющийся агонистом мю-опиоидных рецепторов и ингибитором обратного захвата норадреналина. Тапентадол непосредственно оказывает анальгетическое действие без участия фармакологически активных метаболитов. Тапентадол продемонстрировал эффективность при боли ноцицептивного, нейропатического, висцерального генеза и при боли, вызванной воспалительным процессом.

В ходе клинических исследований была подтверждена обезболивающая эффективность тапентадола при ноцицептивных болях (в том числе послеоперационных ортопедических и абдоминальных болях, а также хронических болях при остеоартрите бедра или колена) [1], а также при боли в спине, онкологических и неонкологических болях [2]. По данным пострегистрационных исследований таблеток пролонгированного действия, у пациентов с болью в пояснице с нейропатическим компонентом снижение средней интенсивности боли было сходным в группе тапентадола и группе сравнения; в открытом исследовании применение таблеток пролонгированного действия было связано со статистически значимым снижением средней интенсивности боли. Действие на сердечно-сосудистую систему. При тщательном изучении интервала QT никаких эффектов от приема терапевтических и превышающих терапевтические доз тапентадола в отношении интервала QT установлено не было. Тапентадол не оказывал значимых эффектов и на другие параметры ЭКГ (частоту сердечных сокращений, интервал PR, комплекс QRS, морфологию зубца T и U). Действие на эндокринную систему. Опиоиды ингибируют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и лютеинизирующего гормона (ЛГ) у человека. Кроме того, они стимулируют секрецию пролактина, гормона роста (ГР) и секрецию поджелудочной железой инсулина и глюкагона. Длительное применение опиоидов может оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, приводя к андрогенной недостаточности, которая проявляется в снижении либидо, импотенции, эректильной дисфункции, аменорее или бесплодии.

Всасывание. После приема внутрь таблеток, покрытых пленочной оболочкой, тапентадол быстро и полностью абсорбируется. Средняя абсолютная биодоступность после приема внутрь однократной дозы натощак составляет примерно 32 % ввиду интенсивного пресистемного метаболизма. Максимальные концентрации тапентадола в плазме крови наблюдаются через 1,25 часа после приема внутрь таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и между 3 и 6 часами — после приема таблеток пролонгированного действия. Отмечен пропорциональный дозе рост Cmax и AUC в пределах терапевтического диапазона доз. Равновесная концентрация достигается на вторые сутки после начала приема. Коэффициент накопления составляет от 1,4 до 1,7 (для таблеток пролонгированного действия — примерно 1,5). При приеме жирной высококалорийной пищи AUC и Cmax возрастают незначительно (на 8–25 % и 16–18 % соответственно), время достижения Cmax откладывается на 1,5 ч; влияние пищи расценено клинически незначимым — препарат можно принимать как до, так и после еды.

Распределение. Тапентадол имеет большой объем распределения. После внутривенного введения объем распределения в терминальной фазе элиминации (Vd) составляет 540 ± 98 л. Связывание с белками плазмы крови низкое и не превышает 20 %.

Биотрансформация. Тапентадол подвергается выраженному метаболизму: около 97 % соединения метаболизируется. Основным путем метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой. После приема внутрь примерно 70 % дозы экскретируется в мочу в виде конъюгированных форм (55 % глюкуронида и 15 % сульфата тапентадола). Уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УГТ) является основным ферментом, участвующим в процессе глюкуронирования (главным образом изоферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). В общей сложности 3 % тапентадола экскретируется в мочу в неизмененном виде. Тапентадол также метаболизируется до N-дезметилтапентадола (13 %) под действием изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и до гидрокситапентадола (2 %) под действием изофермента CYP2D6, которые далее подвергаются конъюгации. Метаболизм, опосредованный через систему изоферментов цитохрома P450, имеет меньшее значение по сравнению с глюкуронированием. Ни один из метаболитов тапентадола не обладает анальгетическим действием.

Элиминация. Тапентадол и его метаболиты выводятся почти полностью (99 %) почками. Общий клиренс после внутривенного введения составляет 1530 ± 177 мл/мин. Конечный период полувыведения после приема внутрь составляет в среднем 4 часа для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и 5–6 часов для таблеток пролонгированного действия.

Особые группы. Пожилые пациенты: AUC тапентадола сходна у пожилых (65–78 лет) и пациентов среднего возраста (19–43 года), при этом у пожилых пациентов средняя величина Cmax на 16 % ниже. Почечная недостаточность: AUC и Cmax тапентадола сопоставимы при различной степени функциональной активности почек; при этом AUC тапентадола-O-глюкуронида повышается в 1,5, 2,5 и 5,5 раза при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек соответственно. Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью отношения показателей AUC составляют 1,7 и 4,2, Cmax — 1,4 и 2,5, периода полувыведения — 1,2 и 1,4 соответственно по сравнению с нормальной функцией печени. Тапентадол не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома P450.

• Острый болевой синдром средней и высокой степени тяжести, требующий назначения опиоидных анальгетиков, у взрослых в возрасте от 18 лет (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Хронический болевой синдром средней и высокой степени тяжести, требующий назначения опиоидных анальгетиков, у взрослых в возрасте от 18 лет (Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к тапентадолу;
• ситуации, когда противопоказаны препараты-агонисты мю-опиоидных рецепторов, т.е. у пациентов со значительным угнетением дыхания (при невозможности наблюдения или отсутствии реанимационного оборудования), а также у пациентов с обострением или тяжелой бронхиальной астмой или гиперкапнией;
• наличие или подозрение на паралитическую непроходимость кишечника;
• острая интоксикация алкоголем, снотворными препаратами, анальгетиками центрального действия и психотропными препаратами;
• применение ингибиторов моноаминоксидазы (MAO) или их прием в течение последних 14 дней;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;

• При повышенном риске неправильного применения или злоупотребления препаратом;
• при нарушении функции дыхания;
• у пациентов с черепно-мозговой травмой и угнетением сознания;
• у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые увеличивают риск развития судорог;
• у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести;
• у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом;
• у пациентов с пониженным артериальным давлением;
• при одновременном применении с серотонинергическими препаратами (антидепрессанты, противомигренозные средства) в связи с риском развития серотонинового синдрома;
• у пациентов с адренокортикальной недостаточностью (например, при болезни Аддисона), алкогольным делирием, токсическим психозом, микседемой и гипотиреозом, при гипертрофии предстательной железы и стриктурах уретры.

Беременность. Данные о применении тапентадола во время беременности ограничены. В исследованиях на животных тератогенного действия, связанного с тапентадолом, не обнаружено. Однако в дозах, превышающих верхнюю границу терапевтической, были выявлены задержка эмбрионального развития и эмбриотоксичность (эффекты на центральную нервную систему, связанные с агонизмом к мю-опиоидным рецепторам). Применение препарата во время беременности допустимо, только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Длительное применение матерью опиоидов во время беременности подвергает плод опасности; у новорожденных могут наблюдаться проявления неонатального синдрома отмены опиоидов. Влияние тапентадола при применении во время родов неизвестно; применять тапентадол в родах и непосредственно перед родами не рекомендуется. Новорожденные, чьи матери принимали тапентадол, должны тщательно наблюдаться в связи с возможностью угнетения дыхания.

Лактация. Информация по экскреции тапентадола в грудное молоко ограничена. Физико-химические и фармакодинамические/токсикологические данные указывают на экскрецию в грудное молоко, поэтому риск воздействия на вскармливаемого ребенка не может быть исключен. Препарат не следует назначать в период грудного вскармливания.

Тапентадол не влиял на фертильность самок и самцов крыс в доклинических исследованиях, но внутриутробная выживаемость плода снижалась при высоких дозах. Длительное применение опиоидов может оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, приводя к андрогенной недостаточности, которая проявляется в снижении либидо, импотенции, эректильной дисфункции, аменорее или бесплодии.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Палексия, взрослые от 18 лет): Рекомендуемая начальная доза для приема внутрь составляет 50 мг, 75 мг или 100 мг каждые 4–6 часов в зависимости от исходной интенсивности боли. В первый день приема, если не удалось достичь контроля боли, уже через 1 час после начальной дозы может быть принята вторая доза. В последующем обычная рекомендуемая доза составляет от 50 мг до 100 мг тапентадола каждые 4–6 часов, подобранная для поддержания адекватной анальгезии с приемлемой переносимостью. Общая начальная суточная доза более 700 мг в первый день и поддерживающая суточная доза более 600 мг не назначались и не рекомендуются. Таблетки принимают внутрь целиком с достаточным количеством жидкости, не разжевывая, не разламывая и не растворяя, как до, так и после еды.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой (Палексия ретард, взрослые от 18 лет): Препарат следует принимать дважды в сутки, приблизительно через каждые 12 часов, независимо от приема пищи. У пациентов, не принимающих наркотические анальгетики, терапию начинают с дозы 50 мг два раза в сутки. При переходе с других наркотических анальгетиков учитывают характеристики ранее назначавшегося препарата, частоту приема и среднюю суточную дозу. Подбор дозы проводят индивидуально; режим увеличения на 50 мг два раза в сутки каждые 3 дня у большинства пациентов достаточен для адекватного контроля боли. Суточная доза свыше 500 мг не назначалась и не рекомендуется. Таблетку принимают внутрь целиком с достаточным количеством жидкости, не разжевывая, не разламывая и не растворяя; оболочка таблетки может быть видна в стуле, что не имеет клинического значения.

Особые группы пациентов (обе формы): коррекции доз при легкой или умеренной почечной недостаточности и при легкой печеночной недостаточности не требуется; при тяжелой почечной или печеночной недостаточности препарат противопоказан. При умеренной печеночной недостаточности лечение начинают с 50 мг не чаще одного раза в сутки (таблетки пролонгированного действия) или не чаще одного раза каждые 8 часов, максимум три дозы в сутки (таблетки, покрытые пленочной оболочкой). У пожилых пациентов соблюдают осторожность при выборе дозы. Завершение лечения: рекомендуется постепенное снижение дозы перед полной отменой для предупреждения синдрома «отмены».

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Редко [1, 2]

Ангионевротический отек, анафилаксия, анафилактический шок — Частота неизвестна [1, 2]

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто [1, 2]

Снижение массы тела — Нечасто (Таблетки пролонгированного действия [2])

Нарушения психики

Тревога, нарушения сна, подавленное настроение, повышенная возбудимость, беспокойство — Часто [1, 2]

Спутанность сознания, галлюцинации, необычные сновидения — Часто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

Дезориентация в месте и во времени, психомоторное возбуждение, эйфория, нарушения восприятия — Нечасто [1, 2]

Лекарственная зависимость, патологическое мышление — Нечасто [1, 2]

Делирий — Редко [1, 2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, сонливость — Очень часто [1, 2]

Тремор, расстройства внимания, непроизвольные сокращения мышц — Часто [1, 2]

Нарушение памяти, седация, нарушение равновесия, предобморочное состояние, дизартрия, гипестезии, парестезии, когнитивные нарушения, угнетение сознания — Нечасто [1, 2]

Нарушения координации, судороги, атаксия — Редко [1, 2]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Нечасто [1, 2]

Нарушения со стороны сердца

Увеличение частоты сердечных сокращений, ощущение сердцебиения — Нечасто [1, 2]

Снижение частоты сердечных сокращений — Нечасто [1, 2]

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» — Нечасто [1, 2]

Снижение артериального давления — Нечасто [1, 2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто [1, 2]

Угнетение дыхания, снижение насыщения крови кислородом — Нечасто [1, 2]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, запор — Очень часто [1, 2]

Рвота, диарея, диспепсия, сухость во рту — Часто [1, 2]

Дискомфорт в животе — Нечасто [1, 2]

Нарушение эвакуации содержимого желудка — Редко [1, 2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, гипергидроз, сыпь — Часто [1, 2]

Крапивница — Нечасто [1, 2]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Часто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

Ощущение тяжести — Нечасто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Затруднение мочеиспускания, поллакиурия — Нечасто [1, 2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Сексуальная дисфункция — Нечасто (Таблетки пролонгированного действия [2])

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Астения, усталость, ощущение изменения температуры тела, сухость слизистой оболочки, отеки — Часто [1, 2]

Синдром «отмены», раздражительность, необычные ощущения, ощущение опьянения, чувство расслабленности — Нечасто [1, 2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Симптомы. Данные по передозировке очень ограничены. Следует ожидать присущих всем препаратам, обладающим центральным анальгетическим действием и характеризующимся сродством к мю-опиоидным рецепторам, симптомов — миоз, рвота, коллапс, угнетение сознания вплоть до комы, судороги и угнетение дыхания с возможностью его остановки. С увеличением дозы тапентадола может возрасти риск развития симптомов передозировки.

Лечение. Лечение должно быть сосредоточено на устранении симптомов стимуляции мю-опиоидных рецепторов. Основное внимание уделяют восстановлению проходимости дыхательных путей и применению управляемой или контролируемой вентиляции легких. Полные антагонисты опиоидных рецепторов (например, налоксон) являются специфичными антидотами в отношении угнетения дыхания; угнетение дыхания после передозировки может превышать продолжительность действия антагониста, поэтому возможно дополнительное его введение. Назначение антагониста не заменяет непрерывного контроля состояния дыхательных путей, нарушений дыхания и кровообращения. С целью удаления неабсорбировавшегося тапентадола может проводиться очищение желудочно-кишечного тракта (активированный уголь или промывание желудка в течение 2 часов после приема внутрь); предварительно необходимо обезопасить дыхательные пути.

Седативные лекарственные средства (бензодиазепины и родственные им препараты), средства, угнетающие дыхание или ЦНС

Одновременное применение тапентадола с бензодиазепинами или другими препаратами, вызывающими угнетение дыхания или ЦНС (другие опиоиды, противокашлевые средства или средства для лечения синдрома «отмены», барбитураты, нейролептики, блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов, средства для наркоза, производные фенотиазина, транквилизаторы, снотворные, алкоголь, наркотики), усиливает седативный эффект и повышает риск угнетения дыхания вплоть до комы и смерти в связи с аддитивным эффектом угнетения ЦНС. При необходимости комбинированного лечения рекомендуется снижение дозы одного или обоих препаратов и сокращение продолжительности одновременного применения.

Лекарственные средства, понижающие порог судорожной готовности (СИОЗС, ИОЗСН, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства)

Тапентадол может вызывать судороги и усиливать действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН), трициклических антидепрессантов, антипсихотических средств и других лекарственных средств, понижающих порог судорожной готовности, приводя к развитию судорог.

Серотонинергические лекарственные средства

Имеются сообщения о развитии угрожающего жизни серотонинового синдрома при одновременном применении тапентадола даже в терапевтических дозах с серотонинергическими препаратами: СИОЗС, ИОЗСН, трициклическими антидепрессантами, триптанами, препаратами, оказывающими воздействие на серотонинергическую передачу в ЦНС (миртазапин, тразодон, трамадол), и препаратами, нарушающими метаболизм серотонина (ингибиторы МАО). Отмена серотонинергических препаратов обычно приводила к быстрому исчезновению симптомов.

Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тапентадола с агонистами-антагонистами мю-опиоидных рецепторов (например, пентазоцин, налбуфин) или частичными агонистами (например, бупренорфин). При одновременном применении с бупренорфином отмечалась необходимость повышения дозы агонистов мю-опиоидных рецепторов; необходим тщательный мониторинг таких побочных эффектов, как угнетение дыхания.

Ингибиторы моноаминоксидазы (MAO)

Тапентадол противопоказан пациентам, получающим ингибиторы моноаминоксидазы (MAO) или принимавшим их в течение последних 14 дней, так как возможно повышение содержания норадреналина, что может вызвать побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как гипертонический криз.

Ингибиторы и индукторы изоферментов глюкуронирования (UGT)

Поскольку основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой с участием изоферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, одновременное применение с мощными ингибиторами этих изоферментов (кетоконазол, флуконазол, меклофенамовая кислота) может увеличивать системную экспозицию тапентадола. При начале и окончании одновременного применения мощных индукторов микросомальных ферментов печени (рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя) следует соблюдать осторожность, поскольку это может привести к снижению эффективности или риску возникновения побочных эффектов.

Возможное злоупотребление препаратом. Существует потенциальный риск злоупотребления тапентадолом. Все пациенты, получающие лечение агонистами мю-опиоидных рецепторов, подлежат тщательному контролю в отношении злоупотребления препаратом и зависимости.

Угнетение дыхания. В высоких дозах и у пациентов с повышенной чувствительностью к агонистам мю-опиоидных рецепторов тапентадол может провоцировать дозозависимое угнетение дыхания. Следует рассмотреть возможность применения анальгетиков, не относящихся к агонистам мю-опиоидных рецепторов.

Расстройства дыхания, связанные со сном. Опиоиды могут вызывать центральное апноэ сна (ЦАС) и гипоксемию, связанную со сном; применение опиоидов дозозависимо повышает риск ЦАС. Для пациентов с ЦАС следует рассмотреть снижение общей дозы опиоида.

Надпочечниковая недостаточность. При применении опиоидов отмечались случаи надпочечниковой недостаточности, чаще при применении более одного месяца. При подозрении необходимо подтвердить диагноз и при необходимости назначить заместительную терапию кортикостероидами с постепенным снижением дозы опиоида.

Серотониновый синдром. Необходима осторожность при одновременном применении с серотонинергическими препаратами в связи с риском развития угрожающего жизни серотонинового синдрома.

Судороги. Препарат назначают с осторожностью пациентам с судорожным синдромом в анамнезе или состояниями, повышающими риск судорог.

Черепно-мозговая травма и повышение внутричерепного давления. Тапентадол не должен назначаться пациентам, особо чувствительным к повышению внутричерепного давления; анальгетики со сродством к мю-опиоидным рецепторам могут маскировать клинические проявления черепно-мозговой травмы.

Печеночная недостаточность. Препарат применяют с осторожностью при умеренной печеночной недостаточности; при тяжелом нарушении функции печени противопоказан.

Синдром «отмены». При одномоментном прекращении приема возможно развитие синдрома «отмены»; рекомендуется постепенное снижение дозы перед полной отменой.

Гипералгезия. Применение опиоидных анальгетиков связано с риском развития опиоид-индуцированной гипералгезии, чаще при длительном применении и/или в высоких дозах.

Как и другие препараты-агонисты мю-опиоидных рецепторов, тапентадол может негативно влиять на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами, так как оказывает влияние на центральную нервную систему. Особенно часто такое действие возможно в начале лечения, при любых изменениях дозы препарата, при одновременном приеме с транквилизаторами или алкоголем. Пациенты должны воздерживаться от вождения автомобиля и занятий потенциально опасными видами деятельности.