Сугаммадекс (Sugammadex)

Механизм действия. Сугаммадекс представляет собой модифицированный гамма-циклодекстрин, который является соединением, селективно связывающим миорелаксанты. Он формирует комплекс с миорелаксантами рокурония бромидом и векурония бромидом в плазме крови, что приводит к снижению концентрации миорелаксанта, связывающегося с никотиновыми рецепторами в нейромышечном синапсе. Это приводит к устранению нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом.

Фармакодинамические эффекты. Наблюдалась чёткая зависимость эффекта от дозы сугаммадекса, который вводился в различные периоды времени и при различной глубине блока нейромышечной проводимости. Сугаммадекс вводился в дозах от 0,5 до 16 мг/кг как после однократного введения рокурония бромида в дозах 0,6; 0,9; 1,0 и 1,2 мг/кг или после введения векурония бромида в дозе 0,1 мг/кг, так и после введения поддерживающих доз этих миорелаксантов. Сугаммадекс может применяться в различные периоды времени после введения рокурония бромида или векурония бромида. При восстановлении нейромышечной проводимости в случае глубокой нейромышечной блокады (1–2 посттетанических ответа) среднее время до восстановления отношения T₄/T₁ до 0,9 при введении сугаммадекса 4 мг/кг составляло около 2,7 мин для рокурония бромида и 3,3 мин для векурония бромида (в сравнении с неостигмином — около 49 мин). При средней блокаде (появление ответа T₂) при введении сугаммадекса 2 мг/кг медиана составляла 1,4 мин для рокурония бромида (в сравнении с неостигмином — 17,6 мин). При применении рекомендованных доз более быстрое восстановление отношения T₄/T₁ до 0,9 происходит, когда нейромышечная блокада вызвана рокурония бромидом по сравнению с векурония бромидом.

Фармакокинетические параметры сугаммадекса рассчитываются исходя из суммирования концентраций свободного сугаммадекса и сугаммадекса в составе комплекса сугаммадекс–миорелаксант. Параметры, такие как клиренс (Cl) и объём распределения (V), считаются одинаковыми для сугаммадекса, находящегося вне комплекса, и сугаммадекса в составе комплекса с миорелаксантом. При болюсном введении в дозах от 1 до 16 мг/кг фармакокинетика носит линейный характер.

Распределение. Наблюдаемый объём распределения сугаммадекса в стабильном состоянии у взрослых пациентов с нормальной почечной функцией составляет от 11 до 14 л (на основе стандартного фармакокинетического анализа без разделения на компартменты). Ни сугаммадекс, ни комплекс сугаммадекс–рокурония бромид не связываются с белками плазмы крови или эритроцитами.

Биотрансформация. Сугаммадекс выводится почками в неизменённом виде. На настоящий момент в доклинических и клинических исследованиях метаболиты сугаммадекса не обнаружены.

Элиминация. У взрослых пациентов с нормальной почечной функцией период полувыведения (T½) сугаммадекса составляет около 2 ч, ожидаемый клиренс из плазмы — 88 мл/мин. Более 90% дозы выводится в течение 24 ч; 96% дозы выводится с мочой, из которых 95% составляет неизменённый сугаммадекс. Менее 0,02% сугаммадекса выводится через кишечник и с выдыхаемым воздухом. Применение сугаммадекса приводило к повышенному выведению почками рокурония бромида в комплексе с сугаммадексом.

Особые группы. У пациентов с нарушением функции почек клиренс сугаммадекса постепенно уменьшается, а T½ увеличивается со снижением функции почек (в 2 и в 5 раз выше у пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции почек соответственно). У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек общая продолжительность действия увеличена (до 17-кратного удлинения), сугаммадекс не обнаруживался после 7 дней. У пожилых пациентов время восстановления нейромышечной проводимости несколько больше. Различия фармакокинетики в зависимости от пола, расовой принадлежности и массы тела не выявлены; у пациентов с патологическим ожирением клинически значимых различий фармакокинетических параметров не наблюдалось.

• Устранение нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом, у взрослых (Раствор для внутривенного введения 100 мг/мл)
• Устранение нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом, у детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет (Раствор для внутривенного введения 100 мг/мл)

• Гиперчувствительность к сугаммадексу.
• Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и/или печени.
• Дети до 2 лет.

• Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции печени, в том числе сопровождающимися явлениями коагулопатии.
• Пациенты с диагностированными коагулопатиями, наследственным дефицитом витамин-К-зависимых факторов свёртывания крови, с коагулопатиями в анамнезе, получающие производные кумарина при МНО выше 3,5, а также принимающие антикоагулянты и сугаммадекс в дозе 16 мг/кг.
• Пациенты с заболеваниями бронхолёгочной системы в анамнезе (риск бронхоспазма).
• Состояния, связанные с удлинением времени циркуляции (сердечно-сосудистые заболевания, пожилой возраст, отёчное состояние) — возможно замедленное восстановление.
• Беременность и период грудного вскармливания.

Беременность. Клинические исследования по применению сугаммадекса с участием беременных женщин не проводились. Исследования на животных не показали прямого или опосредованного повреждающего действия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. Применять препарат у беременных женщин следует с осторожностью.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли сугаммадекс с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали, что сугаммадекс проникает в грудное молоко. Всасывание циклодекстринов при приёме внутрь низкое и не оказывает влияния на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, после введения болюсной дозы сугаммадекса кормящей матери. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения/отмены сугаммадекса на основании оценки пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы применения для матери. Применять препарат в период кормления грудью следует с осторожностью.

Изучение влияния сугаммадекса на фертильность у человека не проводилось. Исследования на животных не показали негативного влияния на фертильность.

Препарат должен вводиться только анестезиологом или под его руководством. Для наблюдения за степенью нейромышечной блокады и восстановлением нейромышечной проводимости рекомендуется применять соответствующий метод мониторинга. Рекомендуемая доза зависит от степени нейромышечной блокады, которую необходимо устранить, и не зависит от вида анестезии.

Раствор для внутривенного введения 100 мг/мл (взрослые): Препарат применяется внутривенно струйно в виде однократной болюсной инъекции, которая вводится в течение 10 секунд в систему для внутривенного введения.

• Устранение нейромышечной блокады в стандартных клинических ситуациях: 4,0 мг/кг — при восстановлении не менее 1–2 посттетанических сокращений (ПТС) после блокады, вызванной рокурония или векурония бромидом (среднее время до восстановления T₄/T₁ до 0,9 — около 3 мин); 2,0 мг/кг — при спонтанном восстановлении не менее 2 ответов в режиме TOF (среднее время — около 2 мин).
• Экстренное устранение нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом: 16,0 мг/кг (через 3 мин после болюса 1,2 мг/кг рокурония бромида среднее время восстановления — около 1,5 мин).
• Повторное введение при рекураризации: 4 мг/кг.

Раствор для внутривенного введения 100 мг/мл (дети и подростки 2–17 лет): Для устранения нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом, в стандартной клинической практике рекомендуется доза 2 мг/кг (при наличии 2 ответов в режиме TOF). Доза 4 мг/кг — когда восстановление достигло минимум 1–2 посттетанических подсчётов. Экстренная реверсия у детей не изучалась и не рекомендуется. Для повышения точности дозирования препарат 100 мг/мл можно развести 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации 10 мг/мл.

Особые группы пациентов. При лёгком и умеренном нарушении функции почек (КК ≥ 30 и < 80 мл/мин) — дозы как для пациентов без нарушения функции почек. При тяжёлом нарушении функции почек (КК < 30 мл/мин), включая гемодиализ, — противопоказано. При лёгком и умеренном нарушении функции печени — дозы как для взрослых. У пациентов с ожирением расчёт дозы — исходя из фактической массы тела.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактические, анафилактический шок) — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — Часто

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны сердца

Выраженная брадикардия, в том числе с остановкой сердца — Редко

Тахикардия — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия, вызванная процедурой — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Осложнения анестезии со стороны дыхательных путей — Часто

Бронхоспазм (у пациентов с бронхолёгочными заболеваниями в анамнезе) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Часто

Рвота — Часто

Боль в животе — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — Часто

Зуд — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Осложнения анестезии — Часто

Процедурные осложнения — Часто

Возобновление нейромышечной блокады — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. По данным клинических исследований описано одно сообщение о случайной передозировке препарата в дозе 40 мг/кг — значительные побочные эффекты отсутствовали. В исследовании по безопасности сугаммадекс применялся в дозах до 96 мг/кг; каких-либо побочных эффектов, связанных с вводимыми дозами, выявлено не было.

Лечение. Возможно удаление сугаммадекса из кровотока методом гемодиализа с применением фильтра с высокой гидравлической проницаемостью (но не с низкой). После 3–6-часового сеанса гемодиализа с фильтром с высокой гидравлической проницаемостью концентрация сугаммадекса в плазме уменьшается приблизительно на 70%.

Торемифен

Торемифен, имеющий относительно высокую аффинность к сугаммадексу и способный достигать относительно высокой плазменной концентрации, может в некоторой степени вытеснять векурония или рокурония бромид из комплекса с сугаммадексом (взаимодействие по типу вытеснения). Восстановление отношения T₄/T₁ до 0,9 может быть замедлено у пациентов, получавших торемифен в день операции.

Фузидовая кислота

Введение фузидовой кислоты в предоперационном периоде может привести к некоторой задержке восстановления отношения TOF (T₄/T₁) до 0,9 (взаимодействие по типу вытеснения). В послеоперационном периоде развитие рекураризации не предполагается, поскольку скорость инфузии фузидовой кислоты составляет более нескольких часов.

Гормональные контрацептивы

Взаимодействие между сугаммадексом (4 мг/кг) и прогестагенами может привести к снижению экспозиции прогестагенов (на 34% по AUC), что подобно снижению при приёме суточной дозы перорального контрацептива на 12 ч позже обычного, и может снизить эффективность контрацепции (взаимодействие по типу связывания). Введение болюсной дозы сугаммадекса рассматривается как эквивалентное одной пропущенной суточной дозе перорального гормонального контрацептива. При применении гормональных контрацептивов иного, чем пероральный, способа введения пациенту следует использовать дополнительный негормональный метод контрацепции в течение 7 дней.

Антикоагулянты

В экспериментах in vitro обнаружено дополнительное увеличение АЧТВ и протромбинового времени при применении сугаммадекса с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ривароксабаном и дабигатраном. Учитывая кратковременный характер ограниченного увеличения АЧТВ и протромбинового времени, маловероятно, чтобы сугаммадекс увеличивал риск кровотечений. У пациентов с диагностированными коагулопатиями и принимающих антикоагулянты совместно с сугаммадексом в дозе 16 мг/кг показатели коагуляции следует тщательно контролировать.

Мониторинг дыхательной функции. Искусственную вентиляцию лёгких необходимо проводить до полного восстановления адекватного самостоятельного дыхания после устранения нейромышечной блокады. Другие лекарственные препараты могут угнетать дыхательную функцию, поэтому может потребоваться продлённая ИВЛ. При повторном развитии нейромышечной блокады после экстубации необходимо вовремя обеспечить адекватную вентиляцию лёгких.

Влияние на гемостаз. Дозы сугаммадекса 4 мг/кг и 16 мг/кг вызывали пролонгацию АЧТВ на 17% и 22% и протромбинового времени (МНО) на 11% и 22% соответственно; пролонгация имела краткосрочный характер (≤ 30 мин). Клинически значимого влияния на частоту пери- или послеоперационных кровотечений не наблюдалось. Следует проявлять осторожность у пациентов, получающих или ранее получавших терапию антикоагулянтами.

Возобновление нейромышечной блокады. Применение доз ниже рекомендованных может привести к увеличению риска возобновления нейромышечной блокады и не рекомендуется. Указанные в инструкции промежутки времени для повторного введения миорелаксантов после применения сугаммадекса должны соблюдаться.

Выраженная брадикардия. В редких случаях выраженная брадикардия, в том числе с остановкой сердца, наблюдалась в течение нескольких минут после введения сугаммадекса. Необходимо тщательно контролировать состояние гемодинамики; при клинически значимой брадикардии назначают антихолинергические препараты (атропин).

Применение по другим миорелаксантам. Сугаммадекс не должен применяться для устранения блокады, вызванной нестероидными миорелаксантами (суксаметоний, соединения бензилизохинолинового ряда), а также стероидными миорелаксантами, отличными от рокурония и векурония бромида.

Реакции гиперчувствительности. Врач должен быть готов к появлению возможных реакций гиперчувствительности и соблюдать необходимые меры предосторожности.

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют. Поскольку сугаммадекс применяется при анестезиологическом обеспечении хирургических вмешательств, следует избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций (вождение транспортного средства, управление механизмами).