Спирамицин (Spiramycin)

Механизм действия. Спирамицин является антибиотиком группы макролидов. Механизм антибактериального действия обусловлен торможением синтеза белка в микробной клетке за счёт связывания с 50S-субъединицей рибосомы [1,2,3].

Антибактериальный спектр. Чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация, МПК < 1 мг/л):

• грамположительные аэробы: Bacillus cereus; Corynebacterium diphtheriae; Enterococcus spp.; Rhodococcus equi; Staphylococcus meti-S (метициллин-чувствительные стафилококки); Staphylococcus meti-R (метициллин-резистентные стафилококки); Streptococcus B; неклассифицированный стрептококк; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes;
• грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis; Branhamella catarrhalis; Campylobacter spp.; Legionella spp.; Moraxella spp.;
• анаэробы: Actinomyces spp.; Bacteroides spp.; Eubacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Porphyromonas spp.; Prevotella spp.; Propionibacterium acnes;
• прочие: Borrelia burgdorferi; Chlamydia spp.; Coxiella spp.; Leptospires spp.; Mycoplasma pneumoniae; Treponema pallidum; Toxoplasma gondii [1,2,3].

Умеренно чувствительные микроорганизмы (антибиотик умеренно активен in vitro при концентрациях в очаге воспаления ≥ 1 мг/л, но < 4 мг/л):

• грамотрицательные аэробы: Neisseria gonorrhoeae;
• анаэробы: Clostridium perfringens;
• прочие: Ureaplasma urealyticum [1,2,3].

Устойчивые микроорганизмы (МПК > 4 мг/л; по крайней мере 50 % штаммов являются устойчивыми):

• грамположительные аэробы: Corynebacterium jeikeium; Nocardia asteroides;
• грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp.; Enterobacteria spp.; Haemophilus spp.; Pseudomonas spp.;
• анаэробы: Fusobacterium spp.;
• прочие: Mycoplasma hominis [1,2,3].

Активность в отношении Toxoplasma gondii. У спирамицина не выявлено тератогенного действия, поэтому его могут принимать беременные женщины. Наблюдается уменьшение риска передачи токсоплазмоза плоду во время беременности с 25 % до 8 % при применении в I триместре, с 54 % до 19 % — при применении во II триместре и с 65 % до 44 % — при применении в III триместре [1,2,3].

Всасывание. Абсорбция спирамицина происходит быстро, но неполно, с большой вариабельностью (от 10 % до 60 %). После приёма внутрь в дозе 6 млн МЕ максимальная концентрация спирамицина в плазме составляет около 3,3 мкг/мл. Приём пищи не влияет на абсорбцию [1,2,3].

Распределение. Связывание с белками плазмы низкое (приблизительно 10 %). Объём распределения составляет примерно 383 л. Спирамицин хорошо проникает в слюну и ткани: концентрация в лёгких составляет 20–60 мкг/г, в миндалинах — 20–80 мкг/г, в инфицированных носовых пазухах — 75–110 мкг/г, в костях — 5–100 мкг/г. Спустя 10 дней после окончания лечения концентрация спирамицина в селезёнке, печени и почках составляет 5–7 мкг/г. Спирамицин проникает и накапливается в фагоцитах (нейтрофилы, моноциты, перитонеальные и альвеолярные макрофаги); у человека концентрации препарата внутри фагоцитов достаточно высоки, что объясняет эффективность спирамицина в отношении внутриклеточных бактерий. Проникает через плацентарный барьер: концентрация в крови плода составляет примерно 50 % от концентрации в сыворотке крови матери, концентрации в ткани плаценты в 5 раз выше соответствующих концентраций в сыворотке крови. Выделяется с грудным молоком. Спирамицин не проникает в спинномозговую жидкость [1,2,3].

Биотрансформация. Спирамицин метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов с неустановленной химической структурой [1,2,3]. Сведения об участии изоферментов системы цитохрома P450 в метаболизме спирамицина в источниках не представлены.

Элиминация. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 8 часов. Выводится главным образом с жёлчью (концентрация в жёлчи в 15–40 раз выше, чем в сыворотке). Почечная экскреция составляет около 10 % от введённой дозы. Количество препарата, выделяющееся через кишечник (с калом), очень незначительно [1,2,3].

Особые группы пациентов. В связи с незначительной почечной экскрецией препарата у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется [1,2,3].

• Острый и хронический фарингит, вызванный бета-гемолитическим стрептококком А (в качестве альтернативы лечению бета-лактамными антибиотиками, особенно в случае противопоказаний к их применению)
• Острый синусит (учитывая чувствительность наиболее часто вызывающих эту патологию микроорганизмов, применение показано в случае противопоказаний к применению бета-лактамных антибиотиков)
• Острый и хронический тонзиллиты, вызванные чувствительными к спирамицину микроорганизмами
• Острый бронхит, вызванный бактериальной инфекцией, развившейся после острого вирусного бронхита
• Обострение хронического бронхита
• Внебольничная пневмония у пациентов без факторов риска неблагоприятного исхода, тяжёлых клинических симптомов и клинических признаков пневмококковой этиологии пневмонии
• Пневмония, вызванная атипичными возбудителями (такими как Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp.), или подозрение на неё (вне зависимости от тяжести и наличия или отсутствия факторов риска неблагоприятного исхода)
• Инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая импетиго, импетигинизацию, эктиму, инфекционный дермогиподермит (особенно рожу), вторичные инфицированные дерматозы, эритразму
• Инфекции полости рта (в том числе стоматиты, глосситы)
• Негонококковые инфекции половых органов
• Токсоплазмоз, в том числе при беременности
• Инфекции костно-мышечной системы и соединительной ткани, включая периодонт
• Профилактика рецидивов ревматизма у пациентов с аллергией на бета-лактамные антибиотики
• Эрадикация Neisseria meningitidis из носоглотки (при противопоказаниях к приёму рифампицина) для профилактики (но не лечения) менингококкового менингита: у пациентов после проведения лечения и перед выходом из карантина; у пациентов, которые были в течение 10 дней до госпитализации в контакте с лицами, выделявшими Neisseria meningitidis со слюной в окружающую среду

• Гиперчувствительность к спирамицину.
• Дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития острого гемолиза).
• Период грудного вскармливания (лактации).
• Детский возраст до 6 лет [2,3]; препарат в дозировке 3 млн МЕ у детей не применяется [1].
• Детский возраст от 6 до 18 лет — для таблеток 3 млн МЕ [2,3].

• При обструкции жёлчных протоков.
• При печёночной недостаточности.
• При одновременном применении с алкалоидами спорыньи, препаратами, вызывающими брадикардию, препаратами, снижающими содержание калия в сыворотке крови.
• При одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT (антиаритмические средства IA класса [хинидин, гидрохинидин, дизопирамид], III класса [амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид], нейролептики группы бензамидов [сультоприд, сульпирид, амисульприд, тиаприд], некоторые фенотиазиновые нейролептики [тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, галоперидол, дроперидол, пимозид], галофантрин, пентамидин, моксифлоксацин и другие препараты, такие как бепридил, мизоластин, цизаприд, дифеманил, эритромицин [вводимый внутривенно], винкамин [вводимый внутривенно]).
• При применении у пациентов с факторами риска, способствующими удлинению интервала QT (нескорректированный электролитный дисбаланс [гипокалиемия, гипомагниемия]; врождённый синдром удлинения интервала QT; заболевания сердца [сердечная недостаточность, инфаркт миокарда]; брадикардия; пациенты пожилого возраста; женский пол).

Беременность. При необходимости спирамицин может назначаться во время беременности. Большой опыт применения спирамицина во время беременности не выявил тератогенных или фетотоксических свойств [1,2,3]. У спирамицина не выявлено тератогенного действия; наблюдается уменьшение риска передачи токсоплазмоза плоду во время беременности с 25 % до 8 % при применении в I триместре, с 54 % до 19 % — во II триместре и с 65 % до 44 % — в III триместре [1,2,3].

Период грудного вскармливания. При назначении в период грудного вскармливания необходимо прекратить грудное вскармливание, поскольку возможно проникновение спирамицина в грудное молоко [1,2,3]. Период грудного вскармливания является противопоказанием к применению спирамицина [1,2,3].

Нет данных

Способ применения (все формы): таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды [1,2,3].

Взрослые: суточная доза составляет 2–3 таблетки по 3 млн МЕ или 4–6 таблеток по 1,5 млн МЕ (то есть 6–9 млн МЕ), которая делится на 2 или 3 приёма. Максимальная суточная доза составляет 9 млн МЕ [1,2,3].

Взрослые, профилактика менингококкового менингита: по 3 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней [1,2,3].

Дети старше 6 лет (только таблетки 1,5 млн МЕ): суточная доза составляет 150–300 тыс. МЕ на кг массы тела, которая делится на 2 или 3 приёма, до 6–9 млн МЕ. Максимальная суточная доза у детей составляет 300 тыс. МЕ на кг массы тела, но при массе тела ребёнка более 30 кг она не должна превышать 9 млн МЕ [2,3]. У детей от 6 до 18 лет следует применять только таблетки 1,5 млн МЕ [2,3].

Дети старше 6 лет, профилактика менингококкового менингита: по 75 тыс. МЕ на кг массы тела 2 раза в сутки в течение 5 дней [2,3].

Пациенты с нарушением функции почек: в связи с незначительной почечной экскрецией препарата коррекции дозы не требуется [1,2,3].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Частота неизвестна

Нейтропения — Частота неизвестна

Острый гемолиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок — Частота неизвестна

Васкулит, включая пурпуру Шенлейна-Геноха — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Преходящая парестезия (отдельные случаи) — Очень часто

Преходящая дисгевзия — Часто

Нарушения со стороны сердца

Желудочковая аритмия — Частота неизвестна

Желудочковая тахикардия — Частота неизвестна

Желудочковая тахикардия типа «пируэт», которая может привести к остановке сердца — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Абдоминальная боль — Часто

Тошнота — Часто

Рвота — Часто

Диарея — Часто

Псевдомембранозный колит — Часто

Язвенный эзофагит — Частота неизвестна

Острый колит — Частота неизвестна

Острое повреждение слизистой оболочки кишечника у пациентов с синдромом приобретённого иммунодефицита (СПИД) при применении высоких доз спирамицина по поводу криптоспоридиоза — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестатический/смешанный гепатит — Частота неизвестна

Отклонение функциональных проб печени от нормальных показателей — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто

Крапивница — Частота неизвестна

Зуд — Частота неизвестна

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Острый генерализованный экзантематозный пустулёз — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаи передозировки спирамицина неизвестны [2,3]. К возможным симптомам передозировки можно отнести тошноту, рвоту, диарею [1,2,3]. Случаи удлинения интервала QT, проходящего при отмене препарата, наблюдались у новорождённых, получавших высокие дозы спирамицина, или после внутривенного введения спирамицина у пациентов, предрасположенных к удлинению интервала QT [2,3]. При передозировке спирамицина рекомендуется ЭКГ-наблюдение с определением продолжительности интервала QT, особенно при наличии факторов риска (гипокалиемия, врождённое удлинение интервала QT, одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT и вызывающих развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт») [1,2,3].

Лечение. Специфического антидота не существует. При подозрении на передозировку спирамицина рекомендуется симптоматическая терапия [1,2,3].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Спирамицин, как и другие макролиды, следует применять с осторожностью с препаратами, удлиняющими интервал QT, из-за риска развития нарушений ритма, в том числе желудочковой тахикардии типа «пируэт». К препаратам, удлиняющим интервал QT, относятся антиаритмические средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), нейролептики группы бензамидов (сультоприд, сульпирид, амисульприд, тиаприд), некоторые фенотиазиновые нейролептики (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, галоперидол, дроперидол, пимозид), галофантрин, пентамидин, моксифлоксацин и другие препараты, такие как бепридил, мизоластин, цизаприд, дифеманил, эритромицин (вводимый внутривенно), винкамин (вводимый внутривенно) [1,2,3].
Рекомендация: избегать совместного назначения; при невозможности отмены — контроль ЭКГ с определением продолжительности интервала QT, контроль содержания электролитов в крови, коррекция гипокалиемии до начала терапии. Особая осторожность у пациентов пожилого возраста, женщин и при наличии заболеваний сердца, брадикардии, врождённого синдрома удлинения интервала QT.

Гидроксихлорохин и хлорохин

Данные наблюдений показали, что совместное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности [2,3]; в источнике [1] в этом же положении указан спирамицин [1].
Рекомендация: перед назначением спирамицина всем пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин, тщательно взвесить соотношение пользы и риска; при совместном назначении обеспечить кардиологический мониторинг с контролем ЭКГ.

Препараты, вызывающие брадикардию

Усиливается риск развития желудочковых аритмий, в частности желудочковой тахикардии типа «пируэт». Поэтому с осторожностью следует применять спирамицин одновременно с препаратами, вызывающими брадикардию. Рекомендуется проводить клинический контроль и контроль электрокардиограммы (ЭКГ), а также контроль содержания электролитов в крови. К препаратам, вызывающим брадикардию, относятся блокаторы «медленных» кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил), бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанфацин, гликозиды наперстянки, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, галантамин, пиридостигмин, неостигмин) [1,2,3]. Рекомендация: применять с осторожностью; проводить клинический контроль и контроль ЭКГ, а также контроль содержания электролитов в крови.

\ Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

*Препараты, уменьшающие содержание калия в сыворотке крови

Усиливается риск развития желудочковых аритмий, в частности желудочковой тахикардии типа «пируэт». Поэтому с осторожностью следует применять спирамицин одновременно с препаратами, уменьшающими содержание калия в сыворотке крови.

Рекомендуется проводить клинический контроль и контроль ЭКГ, а также контроль содержания электролитов в крови. Перед назначением препарата следует устранить гипокалиемию. К препаратам, уменьшающим содержание калия в сыворотке крови, относятся калийвыводящие диуретики, слабительные лекарственные средства стимулирующего характера, амфотерицин B (вводимый внутривенно), глюкокортикостероиды, минералокортикостероиды, тетракозактид [1,2,3].

Алкалоиды спорыньи

С осторожностью следует применять спирамицин одновременно с алкалоидами спорыньи (из-за риска развития вазоконстрикторного (сосудосуживающего) эффекта) [1,2,3].
Рекомендация: при появлении признаков нарушения периферического кровообращения (парестезии, похолодание и побледнение конечностей) отменить алкалоиды спорыньи.

Леводопа (в комбинации с карбидопой)

Ингибирование спирамицином всасывания карбидопы со снижением концентрации леводопы в плазме. При одновременном назначении спирамицина необходим клинический контроль и коррекция доз леводопы [1,2,3].

Непрямые антикоагулянты

Зарегистрированы многочисленные случаи повышения активности непрямых антикоагулянтов у пациентов, принимающих антибиотики. Вид инфекции или выраженность воспалительной реакции, возраст и общее состояние пациента являются предрасполагающими факторами риска. При подобных обстоятельствах трудно определить, в какой мере сама инфекция или её лечение играют роль в изменении Международного нормализованного отношения (МНО). Однако при применении некоторых групп антибиотиков этот эффект наблюдается чаще, в частности при применении фторхинолонов, макролидов, циклинов, сульфаметоксазола + триметоприма и некоторых цефалоспоринов [1,2,3].

Контроль функции печени. Во время лечения спирамицином у пациентов с заболеваниями печени необходимо периодически контролировать её функцию [1,2,3].

Тяжёлые кожные нежелательные реакции. При применении спирамицина отмечались случаи тяжёлых кожных нежелательных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах этих реакций и тщательно наблюдать на предмет развития кожных реакций. При развитии симптомов или признаков синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза (прогрессирующая кожная сыпь, часто с волдырями или поражением слизистых оболочек) или острого генерализованного экзантематозного пустулёза терапию спирамицином следует прекратить [1,2,3].

Если в начале лечения у пациента возникнут генерализованная эритема и пустулы, сопровождающиеся высокой температурой тела, следует предположить острый генерализованный экзантематозный пустулёз; если такая реакция возникнет, то лечение следует прекратить, и в дальнейшем применение спирамицина, как в монотерапии, так и в комбинации, противопоказано [1,2,3].

Удлинение интервала QT. У пациентов, принимающих макролиды, в том числе спирамицин, отмечались случаи удлинения интервала QT. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении спирамицина у пациентов с факторами риска, удлиняющими интервал QT, такими как: нескорректированный электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия); врождённый синдром удлинения интервала QT; заболевания сердца (такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда), брадикардия; одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT (такими как антиаритмические препараты класса IA и III, трициклические антидепрессанты, некоторые антибактериальные препараты, некоторые нейролептики, гидроксихлорохин, хлорохин). Пожилые пациенты и женщины могут быть более чувствительны к эффекту удлинения интервала QT [1,2,3].

Гидроксихлорохин и хлорохин. Перед назначением спирамицина всем пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин, следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска из-за потенциально повышенного риска сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности [1,2,3].

Применение у детей. У детей в возрасте до 6 лет спирамицин в дозировках 1,5 млн МЕ и 3 млн МЕ не применяется, так как из-за большого диаметра таблеток их трудно проглатывать и существует риск обструкции дыхательных путей. У детей в возрасте от 6 до 18 лет не применяется спирамицин в дозировке 3 млн МЕ по той же причине [2,3]. Препарат в дозировке 3 млн МЕ у детей не применяется [1].

Отсутствуют сведения об отрицательном влиянии спирамицина на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако следует принимать во внимание тяжесть состояния пациента, которая может повлиять на внимание и скорость психомоторных реакций. Поэтому решение о возможности управления транспортными средствами и механизмами у конкретного пациента должен принимать лечащий врач [1,2,3].