Сенипрутуг (Seniprutug)

• 13.6 Противоопухолевые средства - моноклональные антитела
• 6.2 Иммунодепрессанты

Механизм действия. Сенипрутуг представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело класса IgG1 с полностью человеческим константным доменом и гуманизированными легкими и тяжелыми цепями вариабельного домена. Сенипрутуг производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток китайского хомяка. Мишенью сенипрутуга является участок рецептора цитотоксических T-лимфоцитов — сегмент TRBV9. Лимфоциты, имеющие в своем рецепторном аппарате сегмент TRBV9, составляют небольшую часть всех Т-лимфоцитов организма человека, но при этом выступают основным звеном иммунопатологических реакций при развитии аксиального спондилоартрита. TRBV9+ Т-лимфоциты относятся к аутореактивным клонам и запускают пролиферацию и дифференцировку иммунных клеток с последующим синтезом провоспалительных цитокинов и повреждением тканей. При аксиальном спондилоартрите происходит накопление TRBV9+ Т-лимфоцитов в очаге воспаления. Сенипрутуг связывается с сегментом TRBV9 Т-лимфоцитов, вызывая деплецию этой специфической узкой группы иммунных клеток, что обуславливает снижение воспаления и служит основой для уменьшения клинических проявлений аксиального спондилоартрита. Сенипрутуг не влияет на другие разновидности Т-лимфоцитов и на В-клетки. Способность к восстановлению Т-клеток, а также существующий клеточный и гуморальный иммунитет сохраняются.

Фармакодинамические эффекты. После однократного внутривенного введения сенипрутуга у здоровых добровольцев деплеция CD8+TRBV9+ и CD4+TRBV9+ Т-лимфоцитов отмечалась через 24 часа по данным полимеразной цепной реакции и проточной цитометрии. Минимальные значения относительной представленности TRBV9+ Т-лимфоцитов были достигнуты в течение первых 7 дней после инфузии сенипрутуга во всех изученных дозах. Значимое нарастание относительного и абсолютного количества TRBV9+ Т-лимфоцитов наблюдалось спустя 8 месяцев после однократного введения препарата в терапевтической дозе 7 мг/кг, оставаясь значительно ниже исходных значений на протяжении года исследования. В клиническом исследовании BCD-180-2/ELEFTA у пациентов с аксиальным спондилоартритом после первой инфузии сенипрутуга у абсолютного большинства субъектов наблюдалась деплеция TRBV9+ Т-лимфоцитов. В подавляющем большинстве случаев значения относительной представленности TRBV9+ Т-лимфоцитов в периферической крови на неделе 1 и на неделе 12 (перед 2-й инфузией) были ниже нижнего предела количественного определения. У абсолютного большинства пациентов фармакодинамические показатели E(min) (минимальное значение относительной представленности TRBV9+ Т-лимфоцитов в периферической крови) были равны нулю, а среднее значение T(Emin) (время достижения E(min)) составило 19,7 суток. На неделе 36 (перед 3-й инфузией) у большинства субъектов значение относительной представленности таргетных клеток не достигало исходного уровня и было приблизительно в 10 раз ниже исходных значений. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность сенипрутуга оценена в международном многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании BCD-180-2/ELEFTA с участием 260 взрослых HLA-B27+ пациентов с диагнозом активного рентгенологического аксиального спондилоартрита (р-аксСпА), или анкилозирующего спондилита, при отсутствии ответа, недостаточном ответе или противопоказаниях к применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), не получавших генно-инженерные биологические препараты. В рамках протокола участники исследования получили терапию сенипрутугом в дозе 5 мг/кг или 7 мг/кг либо плацебо в виде внутривенной инфузии. Первое введение препарата осуществлялось в объёме ½ (половины) от дозы на неделе 0 в группах активного препарата и на неделе 24 в группе плацебо, последующие инфузии проводились в полном объёме. Пациенты группы плацебо с целью заслепления получали плацебо на неделях 0 и 12, с недели 24 переводились на введение сенипрутуга (группа плацебо/сенипрутуг 5 мг/кг). Исходно в качестве сопутствующей терапии р-аксСпА 43,4 % (n=113) пациентов получали НПВП, 28,1 % (n=73) — сульфасалазин (в дозе, не превышающей 3 г/сутки), 17,7 % (n=46) — метотрексат (в дозе не более 25 мг/неделю), 16,5 % (n=43) — системные глюкокортикостероиды в дозе, не превышающей 10 мг/сутки в пересчёте на преднизолон. Оценка эффективности и безопасности проведена на протяжении 108 недель исследования. В период до недели 60 участники в группах сенипрутуга 5 мг/кг и 7 мг/кг получили инфузии препарата на неделях 0, 12, 36, 60 и инфузию плацебо для сохранения заслепления на неделе 24; в группе плацебо/сенипрутуг — инфузии препарата на неделях 24, 36 и 60. В период после недели 60 пациенты в группах сенипрутуга 5 мг/кг и 7 мг/кг, соответствовавшие критериям неактивного рентгенологического аксСпА (индекс ASDAS-CRP <1,3 на неделях 48 и 60), были рандомизированы в соотношении 1:1 на введение сенипрутуга 1 раз в 12 месяцев (введение на неделе 84 замещено плацебо) и 1 раз в 6 месяцев (инфузия на неделе 84). Пациенты группы плацебо/сенипрутуг 5 мг/кг и пациенты групп сенипрутуга 5 мг/кг и 7 мг/кг, не отвечающие указанному критерию неактивного заболевания, получили инфузию препарата на неделе 84. С недели 84 режим введения определялся значением ASDAS-CRP на неделе 84: при ASDAS-CRP <1,3 — инфузии в предустановленной дозе 1 раз в 12 месяцев; при ASDAS-CRP ≥1,3 и <2,1 — на неделях 108, 132, 156 (1 раз в 6 месяцев); при ASDAS-CRP ≥2,1 — на неделях 96, 108, 120, 132, 144, 156 (1 раз в 3 месяца). Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших ASAS40 (40 % улучшения по критериям ASAS — Assessment of SpondyloArthritis International Society) на неделе 24. На неделе 24 ASAS40 достигли 40,8 % субъектов в группе 5 мг/кг, 51,4 % — в группе 7 мг/кг и 24,0 % — в группе плацебо, что демонстрирует достоверное превосходство сенипрутуга над плацебо (р=0,0417 и р=0,0012 соответственно). Анализ ключевых параметров эффективности (ASAS20, ASAS40, ASAS5/6, ASDAS-CII, ASDAS-MI, статус активности по ASDAS-CRP, BASDAI, BASFI, BASMI, CRP, ASAS-NSAID, индекс SPARCC по позвоночнику) показал превосходство сенипрутуга в дозах 5 мг/кг и 7 мг/кг над плацебо на неделе 24: продемонстрировано снижение активности заболевания и выраженности воспаления, а также уменьшение функциональных ограничений. На неделе 24 в группах сенипрутуга статистически значимо, по сравнению с плацебо, снижались показатели индекса Work Productivity and Activity Index (WPAI) «снижение работоспособности из-за состояния здоровья» и «снижение эффективности труда из-за состояния здоровья», а также увеличивался балл физического компонента 36-Item Short Form Health Survey (SF-36). Группа плацебо после переключения на препарат демонстрировала рост показателей эффективности, сопоставимый с показателями в группах активного препарата. Вплоть до 108 недели во всех группах наблюдалось сохранение достигнутого эффекта с тенденцией к дальнейшему снижению показателей клинической, лабораторной и инструментальной активности заболевания в сравнении с исходным уровнем. В рамках исследования BCD-180-2/ELEFTA проведена промежуточная оценка эффективности и безопасности сенипрутуга при применении в различных режимах (1 раз в 3 месяца / 1 раз в 6 месяцев / 1 раз в 12 месяцев) в зависимости от активности заболевания по ASDAS-CRP на неделе 84. Применение сенипрутуга у субъектов с низкой активностью аксСпА (ASDAS-CRP ≥1,3 и <2,1) в режиме 1 раз в 6 месяцев, а также у пациентов с неактивным аксСпА (ASDAS-CRP <1,3) в режиме 1 раз в 12 месяцев обеспечивало стабильный контроль заболевания с сохранением достигнутого клинического эффекта. Применение сенипрутуга у субъектов с высокой и очень высокой активностью (ASDAS-CRP ≥2,1) 1 раз в 3 месяца приводило к снижению активности аксСпА, о чём свидетельствует нарастание доли пациентов с низкой активностью по ASDAS-CRP и неактивным заболеванием (ASDAS-CRP <1,3), а также рост числа субъектов, достигших ASAS40, ASAS20, ASAS5/6, частичной ремиссии ASAS, ASDAS-CII, ASDAS-MI, а также клинического ответа. Перевод субъектов на введение сенипрутуга 1 раз в 3 месяца не приводил к нарастанию частоты или тяжести нежелательных явлений. Иммуногенность. В клиническом исследовании BCD-180-1 формирование связывающих антител после внутривенной инфузии сенипрутуга наблюдалось у 3 из 39 здоровых добровольцев, нейтрализующих антител выявлено не было. В клиническом исследовании BCD-180-2/ELEFTA в анализ иммуногенности вошли данные 256 пациентов с р-аксСпА: к 36 неделе у 5,1 % (n=13) участников были выявлены связывающие антитела; нейтрализующие антитела не обнаружены. После недели 36 связывающие антитела не выявлялись, поэтому определение наличия нейтрализующих антител не выполнялось.

При изучении фармакокинетических свойств однократного внутривенного введения сенипрутуга в дозах от 0,03 мг/кг до 7 мг/кг наблюдалось увеличение значений фармакокинетических параметров Cmax, AUC0-2016, AUC0-∞ с увеличением вводимой дозы. Изменения других параметров фармакокинетики не имели дозозависимого характера. По результатам клинического исследования BCD-180-2/ELEFTA режим дозирования сенипрутуга 1 раз в 3 месяца не приводит к остаточным концентрациям (Cpredose), превышающим ранее зарегистрированные.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались. После первой инфузии сенипрутуга в дозе 3,5 мг/кг, что равно половине терапевтической дозы 7 мг/кг, среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составило 94,4 мкг/мл, а среднее значение времени ее достижения (Tmax) — 32,5 часа. Среднее значение показателя AUC0-12w сенипрутуга на протяжении трех месяцев после инфузии составило 34,2 мг·ч/мл. При применении в рекомендованном режиме дозирования средние значения остаточных концентраций составили 2,6 мкг/мл перед введением на неделе 12 и 0,6 мкг/мл перед введением на неделе 36.

Распределение. Среднее значение объема распределения (Vd) после первой инфузии сенипрутуга в дозе 3,5 мг/кг, что равно половине терапевтической дозы 7 мг/кг, составляет 5,02 мл.

Биотрансформация. Отдельных исследований метаболизма сенипрутуга не проводили. Известно, что метаболизм биологических препаратов представляет собой протеолитическое расщепление до олигопептидов и отдельных аминокислот.

Элиминация. Среднее значение клиренса сенипрутуга составило 11,7 мл/ч. Среднее значение константы скорости элиминации (Kel) было равно 0,00183 1/ч и имело дозонезависимый характер. Среднее значение периода полувыведения (T1/2) сенипрутуга не имело чёткой дозозависимости в диапазоне доз от 0,03 мг/кг до 7 мг/кг и для рекомендуемой дозы 7 мг/кг составило 21,1 суток.

Особые группы. Параметры фармакокинетики сенипрутуга у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью не оценивали. У пациентов в возрасте старше 65 лет параметры фармакокинетики сенипрутуга отдельно не изучались.

• Лечение взрослых в возрасте от 18 лет с подтвержденным носительством HLA-B27 антигена и установленным диагнозом активного рентгенологического аксиального спондилоартрита (анкилозирующего спондилита) при отсутствии ответа, недостаточном ответе или противопоказаниях к применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), не получавших биологические препараты для терапии аксиального спондилоартрита (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к сенипрутугу.
• Жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении моноклональных антител в анамнезе.
• Инфекционные заболевания в активной фазе, в том числе туберкулёз.
• Гепатит В.
• Тяжёлый иммунодефицит любой природы.
• Наличие злокачественного новообразования с длительностью ремиссии менее 5 лет, за исключением излеченных базальноклеточной карциномы и рака шейки матки in situ.
• Беременность и лактация.

В источниках не указано.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин). Влияние сенипрутуга на течение и исходы беременности не изучалось. У женщин репродуктивного возраста требуется применение надёжных методов контрацепции во время лечения и в течение не менее 8 недель после его завершения.

Беременность. Данные о применении сенипрутуга у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных при многократном введении препарата репродуктивной токсичности, в том числе эмбриотоксичности, фетотоксичности, выявлено не было. Применение сенипрутуга во время беременности противопоказано.

Лактация. Применение сенипрутуга при кормлении грудью противопоказано.

Данные о влиянии сенипрутуга на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях препарат не оказывал отрицательного влияния на функцию репродуктивной системы; при многократном введении животным репродуктивной токсичности выявлено не было.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл (взрослые):

Лечение пациентов с аксиальным спондилоартритом должно быть начато и проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения генно-инженерных биологических препаратов. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Инфузию следует проводить под контролем квалифицированного и опытного медицинского персонала. В медицинском учреждении должно иметься соответствующее медицинское оснащение, включая доступ к оборудованию для оказания экстренной медицинской помощи, а также лекарственным препаратам, таким как адреналин (эпинефрин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, для немедленного использования при развитии нежелательных реакций (например, тяжёлых инфузионных или аллергических реакций).

Режим дозирования. Рекомендуемая доза составляет 7 мг/кг в виде внутривенной (в/в) инфузии и рассчитывается в соответствии с массой тела пациента. С целью снижения риска развития инфузионных реакций (ИР) предлагается ступенчатая схема дозирования.

Первое введение. В/в инфузия ½ (половины) полной рекомендуемой дозы, что соответствует 3,5 мг/кг, с разведением необходимого объёма препарата в 0,9 % растворе натрия хлорида до общего объёма инфузионного раствора 150 мл. Скорость введения должна составлять не более 25 мл/час. При появлении симптомов ИР лёгкой или умеренной степени тяжести возможны снижение скорости или приостановка инфузии с последующим её возобновлением.

Второе введение. Через 3 месяца от первого введения — в/в инфузия полной рекомендуемой дозы (7 мг/кг) с разведением необходимого объёма концентрата в 0,9 % растворе натрия хлорида до общего объёма инфузионного раствора 300 мл. Начальная скорость введения должна составлять не более 25 мл/час. При отсутствии ИР через 30 минут после начала инфузии скорость введения может увеличиваться на 25 мл/час каждые 30 минут до максимальной допустимой скорости введения 150 мл/час. При появлении симптомов ИР лёгкой или умеренной степени тяжести возможны снижение скорости или приостановка инфузии с последующим её возобновлением.

Последующие введения. В/в инфузия полной рекомендуемой дозы (7 мг/кг) каждые 6 месяцев; интервал до следующего введения рассчитывается от даты последней инфузии. Разведение необходимого объёма препарата — в 0,9 % растворе натрия хлорида до общего объёма инфузионного раствора 300 мл. Скорость введения — как при втором введении (начальная — не более 25 мл/час; при отсутствии ИР через 30 минут увеличение на 25 мл/час каждые 30 минут до максимальной 150 мл/час).

Пропуск дозы. При пропуске планового введения необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой рассчитанной по массе тела дозе, не дожидаясь следующего запланированного введения. График введений должен быть скорректирован с целью поддержания рекомендуемого интервала между введениями.

Коррекция режима дозирования. После первых трёх инфузий возможна коррекция интервала между введениями в зависимости от активности заболевания. В случае достижения неактивного заболевания (индекс ASDAS <1,3) возможно увеличение интервала между введениями до 1 раза в 12 месяцев в виде в/в инфузии рекомендованной дозы 7 мг/кг. Пациентам, не достигшим неактивного заболевания (индекс ASDAS ≥1,3), рекомендовано продолжить применение в дозе 7 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 6 месяцев. При сохранении высокой и очень высокой активности аксиального спондилоартрита со значением индекса ASDAS ≥2,1 может быть рассмотрено увеличение кратности последующих введений до 1 раза в 3 месяца в виде в/в инфузии рекомендуемой дозы 7 мг/кг.

Продолжительность терапии. Продолжительность терапии определяется лечащим врачом с учётом эффективности и переносимости терапии. Изученная в рамках клинических исследований длительность применения препарата составляет 108 недель.

Премедикация. Перед каждым введением с целью предотвращения развития и уменьшения степени тяжести ИР, а также снижения эметогенного потенциала следует проводить премедикацию. На текущий момент безопасность препарата изучена при проведении следующей схемы премедикации (допускается применение другого препарата из указанной группы в сопоставимой по эффективности дозе):

• накануне планируемой инфузии, вечером (самостоятельный приём пациентом): блокатор H1-гистаминовых рецепторов цетиризин перорально — 1 таблетка (10 мг); блокатор H2-гистаминовых рецепторов фамотидин перорально — 1 таблетка (20 мг);
• в день инфузии, утром (самостоятельный приём пациентом): цетиризин перорально — 1 таблетка (10 мг); фамотидин перорально — 1 таблетка (20 мг);
• за 30–60 минут до начала инфузии, в условиях лечебного учреждения под контролем медицинского персонала и лечащего врача: глюкокортикоид преднизолон — 120 мг внутривенно медленно; антагонист 5-НТ3-рецепторов ондансетрон — 8 мг внутривенно; блокатор H1-гистаминовых рецепторов хлоропирамин — 1,0 мл внутримышечно; анальгезирующее ненаркотическое средство парацетамол — 1000 мг перорально. Последовательность: внутривенное введение преднизолона и антагониста 5-НТ3-рецепторов, далее внутримышечная инъекция блокатора H1-гистаминовых рецепторов, затем пероральный приём парацетамола.

Перед проведением в/в инфузии рекомендуется употребление достаточного количества воды.

Контроль инфузионных реакций. При введении возможно развитие ИР. Рекомендуется соблюдать схему премедикации, в том числе в отношении препаратов, самостоятельно применяемых пациентом накануне инфузии. В ходе инфузии рекомендуется регулярный, не реже 1 раза в час, контроль статуса пациента с оценкой витальных функций (измерением частоты сердечных сокращений и артериального давления и др.). Дополнительные клинические, лабораторные и инструментальные методы оценки используются по мере необходимости с учётом мнения лечащего врача и состояния пациента.

Способ применения. Препарат вводят только внутривенно (в/в) капельно через отдельный катетер. Введение неразведённого препарата, а также струйный или болюсный способы введения строго запрещены. Для инфузии предпочтительно использовать инфузомат и инфузионную систему с фильтром с размером пор 0,2 мкм.

Приготовление раствора для инфузий. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях с использованием стерильных иглы и шприца. Препарат не содержит консервантов и после разведения предназначен для использования в рамках одной инфузии в день приготовления. Перед применением концентрат во флаконе проверяют визуально на отсутствие механических примесей и изменения окраски; при изменении окраски или наличии дискретных посторонних включений концентрат использовать нельзя. В приготовленном инфузионном растворе допускается содержание мелкодисперсных прозрачных и/или отражающих свет частиц, что сопровождается усилением опалесценции. Готовый инфузионный раствор нельзя подвергать механическому воздействию: не трясти и не взбалтывать. Необходимый объём концентрата в миллилитрах для первой инфузии рассчитывается по формуле: (3,5 мг/кг × масса тела пациента в кг) / 25 мг/мл; для второй и последующих инфузий — (7 мг/кг × масса тела пациента в кг) / 25 мг/мл. Полученное значение объёма рекомендуется округлять до целых значений по стандартным правилам математического округления. Необходимый объём концентрата разводится в 0,9 % растворе натрия хлорида: из инфузионного пакета (флакона) с 0,9 % раствором натрия хлорида стерильным шприцем с иглой изымают объём, соответствующий рассчитанному объёму концентрата, а также излишек раствора таким образом, чтобы после внесения концентрата конечный объём инфузионного раствора составил 150 мл при первом введении и 300 мл при втором и последующих введениях; затем набирают необходимый объём концентрата из флакона (флаконов) и переносят в подготовленный инфузионный пакет. Непосредственно перед инфузией содержимое инфузионного пакета должно иметь комнатную температуру; раствор не нагревать на открытом огне или водяной бане. Раствор исследовался в инфузионных растворах в упаковке из пластика; для разведения строго рекомендовано использование 0,9 % раствора натрия хлорида. Химическая и физическая стабильность готового к применению раствора подтверждена в течение 24 часов при 5 ± 3 °С с последующим хранением в течение 16 часов при 25 ± 2 °С (с учётом введения препарата), либо при хранении в течение 24 часов при 25 ± 2 °С. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному применению; если он не введён немедленно, хранение готового раствора и обеспечение условий является обязанностью пользователя. Если инфузию не удаётся завершить в указанный период, оставшийся в инфузионном пакете раствор следует уничтожить.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: эффективность и безопасность у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучались. Нарушение функции почек: эффективность и безопасность у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались; так как сенипрутуг выводится путём катаболического расщепления до пептидов и аминокислот (почки не участвуют в процессе элиминации), предполагается, что изменение дозы не требуется. Нарушение функции печени: эффективность и безопасность у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались; так как сенипрутуг не метаболизируется в печени, предполагается, что изменение дозы не требуется. Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены; данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Инфекции нижних дыхательных путей — Часто

Инфекции, вызванные вирусом герпеса (назальный герпес, оральный герпес) — Нечасто

Инфекции уха — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкоцитоз — Часто

Нейтрофилия — Часто

Анемия — Часто

Нейтропения — Часто

Лейкопения — Часто

Лимфопения — Часто

Моноцитоз — Часто

Эндокринные нарушения

Гипертиреоз — Часто

Гипотиреоидизм — Часто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто

Тахикардия — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня билирубина в крови — Часто

Повышение уровня аланинаминотрансферазы — Часто

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы — Часто

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Дерматит — Часто

Зуд — Нечасто

Сыпь — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня тиреотропного гормона в крови — Часто

Снижение уровня тироксина — Нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионные реакции (лихорадка, головная боль, озноб, рвота, тошнота, жар, крапивница, ларингит, боли в животе, слабость, гипертензия, гипотензия, зуд, одышка, эритема, тахикардия, бронхоспазм, дискомфорт в животе или грудной клетке, миалгия, брадикардия, головокружение, сыпь) — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинические данные о передозировке отсутствуют.

Лечение. Специфического антидота не существует. При случайном превышении дозы необходимо немедленно прекратить инфузию и наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций. Лечение симптоматическое.

Исследования взаимодействия сенипрутуга с другими лекарственными препаратами не проводились.

Иммуносупрессивная терапия (глюкокортикоиды в иммуносупрессивных дозах, базисные противовоспалительные препараты — метотрексат, сульфасалазин)

При одновременном применении сенипрутуга и иммуносупрессивной терапии, включая глюкокортикоиды в иммуносупрессивных дозах и базисные противовоспалительные препараты (метотрексат, сульфасалазин), нельзя исключить увеличение иммуносупрессии. Необходимо учитывать риск развития аддитивного эффекта на иммунную систему. Решение о назначении сенипрутуга пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, должно приниматься лечащим врачом с учётом соотношения риска и пользы для каждого отдельного пациента.

Растворы глюкозы (фармацевтическая несовместимость)

Сенипрутуг несовместим с раствором глюкозы. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, используемого для разведения.

Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, что позволяет быстро выявить новую информацию по безопасности; специалистов системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Препарат зарегистрирован по процедуре «условная регистрация», по нему ожидается представление дополнительных данных; Министерство здравоохранения Российской Федерации проводит ежегодно экспертизу новых сведений о препарате.

Памятка для пациента. Пациентам, получающим лечение сенипрутугом, должна быть выдана памятка для пациента. Перед началом лечения пациенты должны быть проинформированы о рисках и преимуществах терапии, а также о необходимости последующего наблюдения с момента начала лечения.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введённого препарата в медицинской документации.

Инфузионные реакции. Развитие ИР может быть связано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов в ходе деплеции TRBV9+ Т-лимфоцитов. ИР могут развиться во время введения и в течение 24 часов после инфузии. В клинических исследованиях ИР были преимущественно лёгкой и умеренной степени тяжести; при многократном введении частота ИР была выше во время первой инфузии и значимо снижалась при последующих введениях. Клинические проявления ИР включали следующие симптомы или их сочетание: лихорадку, головную боль, озноб, рвоту, тошноту, жар, крапивницу, ларингит, боли в животе, слабость, гипертензию, гипотензию, зуд, одышку, эритему, тахикардию, бронхоспазм, дискомфорт в животе или грудной клетке, миалгию, брадикардию, головокружение, сыпь. Рекомендации по премедикации приведены в разделе 18.

Жизнеугрожающие ИР. При развитии во время инфузии жизнеугрожающих симптомов ИР требуется немедленное прекращение введения и назначение соответствующей терапии; наблюдение за пациентом необходимо до полного купирования всех симптомов. У пациентов, развивших жизнеугрожающую ИР, продолжение терапии запрещено.

Тяжёлые ИР. Инфузию следует немедленно прервать, провести симптоматическое лечение, после которого пациент должен находиться под наблюдением до полного разрешения симптомов. Решение о продолжении терапии принимается индивидуально в зависимости от соотношения «риск–польза». В случае возобновления инфузии начальная скорость должна быть в два раза ниже, чем скорость инфузии на момент развития реакции. При подозрении на реакцию гиперчувствительности препарат необходимо отменить и не возобновлять в дальнейшем.

Лёгкие и умеренные ИР (например, головная боль, тошнота, рвота). Скорость инфузии следует уменьшить в два раза по сравнению со скоростью на момент появления симптомов и продолжать введение со сниженной скоростью в течение минимум 30 минут; в случае хорошей переносимости скорость введения можно увеличить до исходной.

После завершения инфузии. С целью контроля развития иммунологических реакций, в том числе отсроченных, рекомендуется наблюдение пациента в течение минимум 4 часов после окончания инфузии; более продолжительное наблюдение и госпитализация могут быть рассмотрены при необходимости. Врач должен предупредить пациента о возможности развития ИР в течение 24 часов после инфузии и при появлении каких-либо симптомов ИР незамедлительно обратиться за медицинской помощью. ИР могут быть клинически неотличимы от реакций острой гиперчувствительности 1-го типа (опосредованных IgE).

Реакции гиперчувствительности. Как и при применении других препаратов биологического происхождения, возможно развитие реакций гиперчувствительности. С целью дифференциальной диагностики следует учесть, что в отличие от ИР симптомы гиперчувствительности чаще развиваются при последующих введениях, в то время как ИР максимально выражены во время первой инфузии. Если в ходе последующих инфузий ранее наблюдавшиеся симптомы усугубляются или возникают новые тяжёлые симптомы, необходимо немедленно рассмотреть вероятность развития реакции гиперчувствительности. При подозрении на реакцию гиперчувствительности во время инфузии необходимо немедленно прекратить инфузию и не возобновлять в дальнейшем.

Инфекции. Сенипрутуг является селективным иммунодепрессантом, в связи с чем не должен применяться у пациентов с активными инфекциями (например, туберкулёз). Несмотря на то, что в клинических исследованиях инфекционные НР преимущественно были лёгкой и умеренной степени тяжести, во время лечения потенциально могут возникнуть серьёзные, в том числе жизнеугрожающие инфекции. Повышение температуры тела может выступать симптомом как ИР, так и инфекции. Если лихорадка сохраняется более 24 часов после инфузии или наблюдается её нарастание, следует рассмотреть дополнительное обследование пациента для исключения инфекционного заболевания. Терапия выявленной инфекции проводится по принятым стандартам в зависимости от этиологического фактора.

Реактивация гепатита B. При лечении препаратами, вызывающими деплецию В- и Т-лимфоцитов, сообщалось о реактивации инфекции, вызванной вирусом гепатита В, в некоторых случаях приводившей к развитию фульминантного гепатита, печёночной недостаточности, летальному исходу. Перед назначением сенипрутуга всем пациентам следует пройти скрининг на наличие инфекции, вызванной вирусом гепатита B, в соответствии с локальными рекомендациями. Препарат не следует назначать пациентам с гепатитом B.

Вакцинация. Безопасность иммунизации на фоне и после терапии сенипрутугом не изучалась.

Прочие. Ввиду возможного ухудшения течения имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний на фоне аксиального спондилоартрита, а также применения глюкокортикоидов с целью премедикации, рекомендуется избегать избыточных физических и психоэмоциональных нагрузок в течение нескольких дней после введения препарата.

Данные доклинической безопасности. В исследованиях фармакологической безопасности однократных и многократных доз, вводимых внутривенно яванским макакам, не обнаружено негативного воздействия, которое могло бы проявиться при применении препарата у человека. Препарат не оказывал отрицательного влияния на центральную нервную, сердечно-сосудистую и дыхательную системы, а также на функцию почек, печени и репродуктивной системы; при многократном введении не было выявлено репродуктивной токсичности и генотоксичности. Исследования канцерогенности не проводились. Продемонстрировано отсутствие иммунотоксичности и местнораздражающего действия. В рамках доклинических исследований выявлена кросс-реактивность препарата в тканях слизистой оболочки тонкой кишки, желудка, желчного пузыря, мышечной оболочки желудка человека; нельзя исключить проявление данного влияния при применении препарата у человека. Многократное внутривенное введение не сопровождалось повышением уровня IgE в сыворотке и пролиферативной активностью лимфоцитов периферической крови, что свидетельствует об отсутствии аллергизирующего действия, обусловленного развитием реакций гиперчувствительности замедленного (IV) типа.

Данные о влиянии сенипрутуга на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами отсутствуют. Исходя из механизма действия предполагается, что сенипрутуг не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако после введения препарата возможно появление таких НР, как головокружение, головная боль и снижение артериального давления в рамках инфузионных реакций. В связи с этим следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, в ближайшее время после введения препарата до установления факта, что данные НР отсутствуют или прекратились.