Сенипрутуг (Seniprutug)

• 13.6 Противоопухолевые средства - моноклональные антитела
• 6.2 Иммунодепрессанты

Сенипрутуг (BCD-180) - рекомбинантное моноклональное антитело класса IgG1 с полностью человеческим константным доменом и гуманизированными легкими и тяжелыми цепями вариабельного домена.

После однократного внутривенного введения сенипрутуга у здоровых добровольцев деплеция CD8+TRBV9+ и CD4+TRBV9+ Т-лимфоцитов отмечалась через 24 часа по данным полимеразной цепной реакции и проточной цитометрии. Минимальные значения относительной представленности TRBV9+ Т-лимфоцитов были достигнуты в течение первых 7 дней после инфузии сенипрутуга во всех изученных дозах. Значимое нарастание относительного и абсолютного количества TRBV9+ Т-лимфоцитов наблюдалось спустя 8 месяцев после однократного введения препарата в терапевтической дозе 7 мг/кг, оставаясь значительно ниже исходных значений на протяжении года исследования.

У пациентов с аксиальным спондилоартритом после первой инфузии препарата сенипрутуг у абсолютного большинства субъектов наблюдалась деплеция TRBV9+ Т-лимфоцитов. В подавляющем большинстве случаев значения относительной представленности TRBV9+ Т-лимфоцитов в периферической крови на неделе 1 и на неделе 12 (перед 2-й инфузией препарата сенипрутуг) были ниже нижнего предела количественного определения. У абсолютного большинства пациентов фармакодинамические показатели Emin (минимальное значение относительной представленности TRBV9+ Т-лимфоцитов в периферической крови) были равны нулю, а среднее значение Tmin (время достижения Emin) составило 19,7 суток. На неделе 36 (перед 3-й инфузией препарата сенипрутуг) у большинства субъектов отмечено нарастание значенией относительной представленности таргетных клеток, однако они не достигали исходного уровня и были приблизительно в 10 раз ниже исходных значений.

При изучении фармакокинетических свойств однократного внутривенного введения сенипрутуга в дозах от 0,03 мг/кг до 7 мг/кг наблюдалось увеличение значений фармакокинетических параметров Cmax, AUC0-2016, AUC0-∞ с увеличением вводимой дозы. Изменения других параметров фармакокинетики не имели дозозависимого характера.

Абсорбция

Сенипрутуг вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались. После первой инфузии сенипрутуга в дозе 3,5 мг/кг, что равно половине терапевтической дозы 7 мг/кг, среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составило 94,4 мкг/мл, а среднее значение времени ее достижения (Тmax) – 32,5 часа. Среднее значение показателя AUC0-12w препарата сенипрутуг на протяжении трех месяцев после инфузии составило 34,2 мг*ч/мл. При применении сенипрутуга в рекомендованном режиме дозирования средние значения остаточных концентраций составили 2,6 мкг/мл перед введением на неделе 12 и 0,6 мкг/мл перед введением на неделе 36.

Распределение

Среднее значение объема распределения (Vd) после первой инфузии сенипрутуга в дозе 3,5 мг/кг, что равно половине терапевтической дозы 7 мг/кг, составляет 5,02 мл.

Биотрансформация и элиминация

Отдельных исследований метаболизма препарата сенипрутуг не проводили. Известно, что метаболизм биологических препаратов представляет собой протеолитическое расщепление до олигопептидов и отдельных аминокислот.

Среднее значение клиренса сенипрутуга составило 11,7 мл/ч. Среднее значение константы скорости элиминации (Kel, 1/ч) было равно 0,00183 и имело дозонезависимый характер. Среднее значение периода полувыведения (T1/2) сенипрутуга не имело четкой дозозависимости в диапазоне доз от 0,03 мг/кг до 7 мг/кг и для рекомендуемой дозы 7 мг/кг составило 21,1 суток.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Почечная недостаточность

Параметры фармакокинетики сенипрутуга у пациентов с почечной недостаточностью не оценивали.

Печеночная недостаточность

Параметры фармакокинетики сенипрутуга у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивали.

Люди пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 65 лет параметры фармакокинетики сенипрутуга отдельно не изучались.

Дети

Фармакокинетика сенипрутуга у пациентов младше 18 лет не изучалась, данные по применению препарата в данной возрастной группе отсутствуют.

Аксиальный спондилоартрит.

- Гиперчувствительность к сенипрутугу или любому из вспомогательных веществ

- Жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении моноклональных антител в анамнезе

- Инфекционные заболевания в активной фазе, включая туберкулез и активный гепатит В

- Тяжелый иммунодефицит любой природы

- Наличие злокачественного новообразования с длительностью ремиссии менее 5 лет, за исключением излеченных базальноклеточной карциномы и рака шейки матки in situ.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин) репродуктивного возраста

Влияние на течение и исходы беременности не изучалось. У женщин репродуктивного возраста требуется применение надежных методов контрацепции во время лечения сенипрутугом и в течение не менее 8 недель после его завершения.

Беременность

Данные о применении сенипрутуга у беременных женщин отсутствуют. Применение во время беременности противопоказано.

Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер.

У некоторых новорожденных, матери которых получали во время беременности терапию препаратами, вызывающими деплецию В- или Т- лимфоцитов, наблюдались наблюдалось временное истощение пула периферических В- и Т-клеток и лимфоцитопения.

Следует отложить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами у новорожденных и детей, матери которых получали сенипрутуг в ходе беременности.

Лактация

Данные о возможной экскреции сенипрутуга или его метаболитов в грудное молоко отсутствуют. Потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен.

Не рекомендуется грудное вскармливание во время терапии сенипрутугом, поскольку человеческий IgG проникает в грудное молоко, а возможность всасывания препарата и последующего истощения пула Т-клеток у ребенка неизвестна.

Применение сенипрутуга при кормлении грудью противопоказано.

Данные о влиянии сенипрутуга на фертильность человека отсутствуют. Влияние таргетного пула Т-клеток (TRBV9+ Т-лимфоциты) на физиологические процессы, связанные с фертильностью, не установлено.

Внутривенно капельно 7 мг/кг в сутки.

Предлагается ступенчатая схема дозирования:

Первое введение

Первое введение осуществляется в виде в/в инфузии ½ (половины) от полной рекомендуемой дозы (7 мг/кг), что соответствует дозе 3,5 мг/кг.

Второе введение

​Второе введение выполняется через 3 месяца от первого введения в виде в/в инфузии полной рекомендуемой дозы (7 мг/кг).

Последующие введения

Последующие введения осуществляются в виде в/в инфузии полной рекомендуемой дозы (7 мг/кг) каждые 6 месяцев.

Отсчет интервалов последующих введений выполняется от даты второй инфузии, а в дальнейшем – от каждого предыдущего введения

По объединенным данным проведенных клинических исследований среди наиболее частых нежелательных реакций (более чем в 5% случаев) регистрировались инфузионные реакции, отклонения со стороны крови и лимфатической системы, а также нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с системно-органной классификацией (MedDRA) и установленными категориями по частоте встречаемости:

Очень часто: ≥ 1/10;

Часто: от ≥ 1/100, но < 1/10;

Нечасто: от ≥ 1/1000, но < 1/100;

Редко: от ≥ 1 /10 000, но <1 /1000;

Очень редко: < 1 /10 000;

Частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Клинические данные о передозировке отсутствуют. Специфического антидота не существует. При случайном превышении дозы необходимо немедленно прекратить инфузию и наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций. Лечение симптоматическое.

Сенипрутуг может усилить действие других препаратов, например, влияющих на иммунную систему.

При введении сенипрутуга возможно развитие инфузионных реакций. Рекомендуется соблюдать схему проведения премедикации, в том числе в отношении препаратов, самостоятельно применяемых пациентом накануне инфузии. В ходе инфузии рекомендуется регулярный, не реже 1 раза в час, контроль статуса пациента с оценкой витальных функций (измерением частоты сердечных сокращений и артериального давления и др.). Дополнительные клинические, лабораторные и инструментальные методы оценки используются по мере необходимости с учетом мнения лечащего врача и состояния пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность применения сенипрутуга у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучались.

Нарушение функции почек

Эффективность и безопасность применения сенипрутуга у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Так как сенипрутуг выводится путем катаболического расщепления до пептидов и аминокислот (почки не участвуют в процессе элиминации), предполагается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Эффективность и безопасность применения сенипрутуга у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Так как сенипрутуг не метаболизируется в печени, предполагается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функций печени не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность сенипрутуга у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Данные о влиянии сенипрутуга на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами отсутствуют. Предполагается, что сенипрутуг не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Однако возможно появление таких нежелательных реакций, как головокружение, головная боль и снижение артериального давления в рамках инфузионных реакций. В связи с этим следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.