Себелипаза альфа (Sebelipase alfa)

Механизм действия

Себелипаза альфа — рекомбинантная человеческая лизосомная кислая липаза (rhLAL). Она связывается с клеточными рецепторами через гликаны (включая манноза-6-фосфат), поглощается лизосомами и гидролизует эфиры холестерина и триглицериды (ТГ) до свободного холестерина, глицерина и жирных кислот. Это снижает жир в печени, нормализует трансаминазы, улучшает липидный профиль (↓ХС-ЛПНП, ТГ; ↑ХС-ЛПВП) и всасывание питательных веществ.

Дефицит ЛКЛ (ДЛКЛ): Аутосомно-рецессивное заболевание: накопление эфиров холестерина и ТГ в лизосомах → гепатомегалия, стеатоз, ↑трансаминаз, фиброз, цирроз, спленомегалия, анемия, тромбоцитопения, нарушение всасывания, задержка роста, дислипидемия, высокий риск атеросклероза. У младенцев — быстрое прогрессирование и летальность до 6 мес.

Фармакодинамика: Заместительная ферментная терапия (ЗФТ) для улучшения метаболизма липидов.

Клиническая эффективность (исследования):

• LAL-CL03 (1–6 мес, n=9): 12-мес выживаемость 67% (в истории — 0%). Рост массы тела и альбумина.

• LAL-CL08 (<8 мес, n=10): 12-мес выживаемость 90%, 24-мес — 80%. ↓АСТ, ГГТ, билирубина, ↑альбумина, улучшение ИМТ.

• LAL-CL02 (4–58 лет, n=66): ↓АЛТ на 53% (плацебо 6%), у 63% ↓стеатоза печени ≥5% (плацебо 40%).

• LAL-CL01/CL04 (взрослые): улучшение трансаминаз и липидов до 260 нед.

• LAL-CL06 (дети/взрослые, n=31): ↓ХС-ЛПНП, ТГ, ХС-ЛПнВП, ↑ХС-ЛПВП. У 86,1% (биопсия) улучшение фиброза или без ухудшения, у 28% — снижение фиброза ≥2 баллов.

Особое явление: Транзиторная бессимптомная гиперлипидемия в первые 2–4 нед, затем нормализация к 8 нед.

Фармакокинетика (популяционный анализ 102 пациентов с ДЛКЛ, 4 исследования):

• Распределение: Клиренс (CL) зависит от массы тела и площади поверхности тела. Возраст, пол и созревание фермента значимо не влияют на CL и объём распределения (V_c).

• Средние параметры при дозе 1 мг/кг:

  • <4 лет: CL 17,2 л/ч; t½β 1,88 ч; AUCss 521 нг×ч/мл; Cmax,ss 247 нг/мл

  • 4–12 лет: CL 22,8 л/ч; t½β 2,71 ч; AUCss 1410; Cmax,ss 679

  • 12–18 лет: CL 32,7 л/ч; t½β 2,18 ч; AUCss 1610; Cmax,ss 786

  • ≥18 лет: CL 37,6 л/ч; t½β 2,24 ч; AUCss 2060; Cmax,ss 997

• Биотрансформация: Расщепление пептидным гидролизом. Нарушение функции печени и цитохром Р450-опосредованные взаимодействия маловероятны.

• Выведение: t½β ≈1,9–2,7 ч. Накопления нет. Почечная элиминация — вторичный путь. Линейность фармакокинетики при более высокой экспозиции не установлена.

• Особые группы: Данных о неевропеоидных этнических группах и пациентах ≥65 лет нет.

Длительная заместительная ферментная терапия у пациентов всех возрастов с дефицитом лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) (МКБ-10: E75.5)

Гиперчувствительность к яйцам и/или продуктам, содержащим яичный белок.

• Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию: у пациентов, получавших препарат, отмечались случаи анафилаксии (4 % пациентов в клинических исследованиях). Требуется доступность средств неотложной медицинской помощи. После тяжёлой аллергической реакции — оценка соотношения пользы и риска перед повторным применением; при следующих инфузиях у таких пациентов — повышенная осторожность.
• Пациенты с известной аллергией на куриное яйцо: таких пациентов исключали из клинических исследований; препарат может содержать следы белка куриного яйца.
• Иммуногенность: возможно образование антител к лекарственному препарату (АЛП); в случае выраженной реакции на инфузию или недостаточного терапевтического эффекта — тестирование на антитела.
• Ограниченное потребление натрия: препарат содержит 33 мг натрия на флакон и вводится с 0,9 % раствором натрия хлорида; учитывать у пациентов на диете с ограниченным потреблением натрия.
• Пациенты пожилого возраста (>65 лет): безопасность и эффективность не оценивались; рекомендации по альтернативному дозированию отсутствуют.
• Пациенты с нарушением функции почек: данные ограничены; коррекции дозы не требуется на основании имеющихся данных.
• Пациенты с нарушением функции печени: коррекции дозы не требуется на основании имеющихся данных.
• Пациенты с избыточной массой тела: оценка безопасности и эффективности не проводилась; рекомендаций по альтернативному режиму нет.
• Дети грудного возраста с подтверждённой полиорганной недостаточностью: назначение препарата на усмотрение лечащего врача.

Беременность

Клинических исследований по эффективности и безопасности применения себелипазы альфа у беременных не проводилось. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или косвенного негативного действия с точки зрения репродуктивной токсичности (при дозах как минимум в 10 раз превышающих рекомендованную дозу для взрослых/детей). В целях предосторожности следует, по возможности, избегать применения препарата Канума во время беременности.

Лактация

Данных о проникновении себелипазы альфа в грудное молоко человека нет. Следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении терапии с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и необходимости терапии для женщины.

Клинические данные о воздействии себелипазы альфа на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Лечение препаратом проводит опытный врач.

Введение — только внутривенно, обученным персоналом.

Начинать как можно раньше после диагноза ДЛКЛ.

Дозирование:

• Быстро прогрессирующий ДЛКЛ у младенцев <6 мес: Начальная доза 1 или 3 мг/кг 1 раз в неделю (3 мг/кг — при тяжёлом течении). При недостаточном ответе повышают до 3 мг/кг, затем до 5 мг/кг. Дозы >7,5 мг/кг не изучались.

• Дети и взрослые (без быстрого прогрессирования <6 мес): 1 мг/кг 1 раз в 2 недели. При недостаточном ответе — повышение до 3 мг/кг 1 раз в 2 недели.

Введение

Инфузия ≈2 ч. При хорошей переносимости (доза 1 мг/кг) возможно сокращение до 1 ч. Использовать фильтр 0,2 мкм, разводить в 0,9% NaCl до концентрации 0,1–1,5 мг/мл. После первой инфузии (и после повышения дозы) наблюдать ≥1 ч.

Особые группы

Коррекция дозы не требуется при нарушении функции почек или печени. Данных о пациентах >65 лет и с избыточной массой тела нет. Младенцы с полиорганной недостаточностью — на усмотрение врача.

Приведённые данные отражают экспозицию себелипазы альфа у 125 пациентов в дозах 0,35–7,5 мг/кг в 4 клинических исследованиях: 19 детей грудного возраста и 106 детей и взрослых. В таблице объединены данные обеих популяций с указанием популяции в столбце «Лекарственная форма».

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000.

ᵃ Может включать: раздражительность, возбуждение, рвоту, крапивницу, экзему, зуд, бледность, гиперчувствительность к лекарственному препарату; у детей и взрослых также: озноб, экзему, отёк гортани, тошноту, кожный зуд, крапивницу. ᵇ У детей грудного возраста — у 3 из 19 пациентов (16 %); у детей и взрослых — у 2 из 106 пациентов (2 %); развивалась во время инфузии, не позже чем через год после начала лечения; диагностировалась на основании термина «анафилактическая реакция» и критериев Самсона. ᵛ Включает экстравазацию, боль и крапивницу в месте инфузии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность: Наблюдалась у 47% пациентов (68% младенцев, 43% детей и взрослых). Большинство реакций — во время инфузии или в течение 4 ч. Симптомы: боль в животе, возбуждение, бронхоспазм, озноб, диарея, отёки (век, лица, гортани, губ), экзема, гипертензия, раздражительность, тошнота, бледность, зуд, лихорадка, сыпь, тахикардия, крапивница, рвота.

Транзиторная гиперлипидемия: Бессимптомное повышение холестерина и ТГ на 2–4 неделе, нормализация к 8 неделе.

Иммуногенность: Антитела к препарату (АЛП) у 15% (10 младенцев — все с постоянным АЛП, у 3 из них высокий титр; 9 детей/взрослых). Ингибирующие антитела (NAbs) у 58% АЛП-положительных. У 3 пациентов с делецией генов LIPA и CH25H ингибирующие антитела связаны с субоптимальным ответом; иммуномодуляция (в т.ч. с трансплантацией) улучшила ответ.

Симптомы

В клинических исследованиях изучали дозы себелипазы альфа до 7,5 мг/кг 1 раз в неделю. Специфических признаков и симптомов передозировки на фоне применения более высоких доз выявлено не было.

Лечение

Специфического антидота не существует. При передозировке следует прекратить введение препарата и проводить симптоматическое лечение согласно клиническому состоянию пациента.

Исследования по взаимодействию не проводились. Поскольку себелипаза альфа представляет собой рекомбинантный человеческий белок, цитохром Р450-опосредованные или другие лекарственные взаимодействия маловероятны.

Иммуносупрессивные и иммуномодулирующие препараты (ЛС обладающие иммунодепрессивным эффектом)

В клинической практике у пациентов с высокими титрами антител к себелипазе альфа и субоптимальным клиническим ответом применялась иммуномодулирующая терапия с целью снижения иммунного ответа на препарат и улучшения терапевтического ответа.

Рекомендация: при выявлении активности ингибирующих антител и недостаточной клинической эффективности — рассмотреть иммуномодулирующую терапию совместно с трансплантацией кроветворных стволовых клеток или костного мозга по решению лечащего врача.

Гиперчувствительность и анафилаксия:

Возможны тяжёлые реакции. При развитии — немедленно прекратить инфузию и начать лечение. Перед повторным введением после тяжёлой аллергии оценить риск/пользу. Для купирования реакций: временная остановка инфузии, снижение скорости, введение антигистаминных, антипиретиков, ГКС. Превентивное лечение антипиретиками/антигистаминными возможно.

Наблюдение после инфузии:

После первой инфузии и первой после повышения дозы — наблюдение ≥1 часа.

Иммуногенность:

При выраженной реакции или недостаточном эффекте — тест на антитела (включая нейтрализующие).

Куриное яйцо:

Препарат может содержать следы белка куриного яйца. Пациенты с аллергией на яйцо исключались из исследований.

Натрий:

Флакон содержит 33 мг натрия; также препарат вводится с 0,9% NaCl. Учитывать у пациентов на низкосолевой диете.

Транзиторная гиперлипидемия:

Бессимптомный подъём холестерина и ТГ на 2–4 неделе, затем снижение.

Дети грудного возраста с полиорганной недостаточностью:

На усмотрение врача.

Хранение и приготовление:

Флаконы довести до комнатной температуры (15–25°C, ≈30 мин). Не замораживать, не трясти, не нагревать. Готовый раствор вводить через фильтр 0,2 мкм.

На фоне применения себелипазы альфа сообщалось о развитии нежелательных реакций в виде головокружения, что может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.