Сакубитрил (Sacubitril)

Активный метаболит сакубитрила, LBQ657, ингибирует неприлизин, нейтральную эндопептидазу, которая обычно расщепляет нативуретические пептиды, в том числе: предсердный натрийуретический пептид (ANP), мозговой натрийуретический пептид (BNP) и натрийуретический пептид c-типа (CNP). ANP и BNP высвобождаются при стрессе предсердий и желудочков, которые активируют нижестоящие рецепторы, приводящие к вазодилатации, натрийурезу и диурезу. В нормальных условиях неприлизин расщепляет другие вазодилатирующие пептиды, а также сосудосуживающие средства, такие как ангиотензин I и II, эндотелин-1 и пептидный бета-милоидный белок. Следовательно, ингибирование неприлизина приводит к уменьшению распада и повышению концентрации эндогенных натрийуретических пептидов в дополнение к повышению уровня сосудосуживающих гормонов, таких как ангиотензин II. (Однако в сочетании с валсартаном это приводит к блокированию ангиотензина II к его рецептору, предотвращая сосудосуживающие эффекты и приводя к снижению сосудистого сопротивления и артериального давления.) Сердечно-сосудистые и почечные эффекты сакубитрила являются результатом повышенного уровня пептидов, которые обычно расщепляются неприлизином.

В 7-дневном контролируемом валсартаном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (HFrEF) введение сакубитрила + валсартана приводило к значительному неустойчивому увеличению натрийуреза, увеличению цГМФ в моче и снижению MR-proANP и NT-proBNP в плазме крови по сравнению с валсартаном. В 21-дневном исследовании у пациентов с HFrEF он значительно увеличил ANP и цГМФ в моче и цГМФ в плазме, а также снизил уровень NT-proBNP в плазме, альдостерона и эндотелина-1. В клинических исследованиях эта комбинация не влияла на интервал QT_c.

После приема внутрь пиковые концентрации сакубитрила и его метаболита LBQ657 в плазме достигаются через 0,5 часа и 2 часа соответственно. Пища клинически не влияет на системное воздействие сакубитрила или LBQ657. Пероральная биодоступность сакубитрила составляет >60%. Следует отметить, что валсартан, содержащийся в этой комбинации, более биодоступен, чем другой доступный на рынке валсартан.

Сакубитрил и его метаболит LBQ657 тесно связаны с белками плазмы (94-97%).

Сакубитрил метаболизируется до LBQ657 эстеразами. Низкая концентрация (<10%) гидроксильного метаболита была идентифицирована в плазме.

От 52% до 68% сакубитрила (в основном в виде активного метаболита LBQ657) выводится с мочой. От 37% до 48% сакубитрила (в основном в виде LBQ657) выводится с калом.

Период полувыведения сакубитрила составляет от 1,1 до 3,6 часов, а период полувыведения его метаболита LBQ657 составляет от 9,9 до 11,1 часа.

Используется в комбинации с валсартаном у пациентов с

• хронической сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации NYHA) с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормы;
• эссенциальной артериальной гипертензией.

• повышенная чувствительность к сакубитрилу или другим компонентам препарата;
• одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также период 36 ч после отмены ингибиторов АПФ;
• наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II;
• наследственный ангионевротический отек;
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• детский и подростковый возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
• беременность и планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан.

• тяжелые нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1.73 м²) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории;
• двусторонний стеноз почечной артерии;
• гиповолемия, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой;
• одновременное применение с препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия);
• одновременное применение со статинами, ингибиторами ФДЭ5;
• ангионевротический отек в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории (пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека).

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможных последствиях применения препарата во время беременности, а также о необходимости использования надежных методов контрацепции во время лечения и в течение недели после его последнего приема.

Беременность

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, не следует применять во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у человека. Поскольку в доклинических исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих крыс, не рекомендуется применять в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене лечения препаратом и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Данных о влиянии на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях на животных снижения фертильности отмечено не было.

Принимают внутрь. Время приема не зависит от времени приема пищи.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от нозологической формы заболевания, выраженности клинических проявлений, возраста пациента.

Сердечная недостаточность

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипотензия; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, астения.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Данных о передозировке у человека не достаточно.

Симптомы: наиболее вероятным симптомом передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата.

Лечение: рекомендовано проведение симптоматической терапии. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.