Рамиприл (Ramipril)

Механизм действия. Образующийся под влиянием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла — рамиприлат — является длительно действующим ингибитором АПФ (синонимы АПФ: кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I), представляющим собой пептидилдипептидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием. При приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления (АД). Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению сывороточных концентраций ионов калия. При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, «сухого» кашля) связано с повышением концентрации брадикинина. У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1–2 часа после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3–6 часов, и сохраняется в течение 24 часов.

При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3–4 неделе регулярного приема и затем сохраняясь длительное время. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»). У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что приводит к уменьшению преднагрузки на сердце; наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки. При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности, уменьшая потребность в гемодиализе или трансплантации почки; при начальных стадиях нефропатии уменьшает степень выраженности альбуминурии.

У пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (диагностированная ишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий или инсульт в анамнезе, сахарный диабет с не менее чем одним дополнительным фактором риска) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин, снижает показатели общей смертности, потребность в реваскуляризации и замедляет прогрессирование хронической сердечной недостаточности. У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2–9 сутки), применение рамиприла снижает смертность (на 27 %), риск внезапной смерти (на 30 %), риск прогрессирования сердечной недостаточности до тяжелой (на 23 %) и вероятность последующей госпитализации (на 26 %).

Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50–60 %). Одновременный прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15 % (для дозы 2,5 мг) до 28 % (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита — рамиприлата — после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 %. Максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2–4 часа соответственно.

Распределение. Связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 73 % для рамиприла и 56 % для рамиприлата. После внутривенного введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и приблизительно 500 л соответственно.

Биотрансформация. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит — рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. В результате метаболизма рамиприла образуется также не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, подвергающийся конъюгации с глюкуроновой кислотой; рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют.

Элиминация. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с периодом полувыведения (Т₁/₂) рамиприлата около 3 часов, промежуточная фаза с Т₁/₂ около 15 часов и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата и Т₁/₂ около 4–5 дней, обусловленная медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. При однократном в сутки приеме в дозе 2,5 мг и более равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения; «эффективный» Т₁/₂ в зависимости от дозы составляет 13–17 часов. После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39 % радиоактивности выводится через кишечник и около 60 % — почками. Приблизительно 80–90 % метаболитов в моче и желчи идентифицированы как рамиприлат и его метаболиты, содержание неметаболизированного рамиприла в моче составляет около 2 %.

Особые группы пациентов. При нарушении функции почек с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов замедляется, что приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата. При приеме высоких доз (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью отмечается 1,5–1,8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и AUC. У здоровых добровольцев пожилого возраста (65–76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых. В исследованиях на животных показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.

• Гиперчувствительность к рамиприлу и другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
• Ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе.
• Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки).
• Артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики.
• Одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²).
• Одновременное применение с антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.
• Одновременное применение с комбинированной терапией сакубитрил/валсартан.
• Гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Первичный гиперальдостеронизм.
• Почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 20 мл/мин/1,73 м²).
• Гемодиализ.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами.
• Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации.
• Детский возраст до 18 лет.
• Гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью (высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила).
• Аферез липопротеинов низкой плотности с использованием сульфата декстрана.
• Гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых (пчелы, осы).

Дополнительные противопоказания при применении в острой стадии инфаркта миокарда:

• Тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA).
• Нестабильная стенокардия.
• Опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца.
• «Легочное» сердце.

• Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или с АРА II (двойная блокада РААС).
• Состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (атеросклеротические поражения коронарных и мозговых артерий).
• Состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС (тяжелая, особенно злокачественная, артериальная гипертензия; тяжелая ХСН или ХСН, по поводу которой принимаются другие антигипертензивные средства; гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии при наличии обеих почек; предшествующий прием диуретиков; нарушения водно-электролитного баланса вследствие недостаточного потребления жидкости и соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения).
• Нарушения функции печени.
• Нарушения функции почек (СКФ более 20 мл/мин/1,73 м²) из-за риска гиперкалиемии и лейкопении.
• Состояние после трансплантации почки.
• Системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия), сопутствующая терапия препаратами, способными вызывать изменения картины периферической крови.
• Сахарный диабет (риск гиперкалиемии).
• Пожилой возраст.
• Гиперкалиемия.
• Применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии.
• Применение у пациентов негроидной расы.

Беременность. Рамиприл противопоказан при беременности, так как может оказывать неблагоприятное влияние на плод и новорожденного: нарушение развития и функции почек плода, снижение АД, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких. Перед началом приема у женщин детородного возраста следует исключить беременность. Если женщина планирует беременность, лечение ингибиторами АПФ должно быть прекращено. В случае наступления беременности во время лечения следует как можно скорее прекратить прием препарата и перевести пациентку на прием других препаратов с наименьшим риском для ребенка. Если воздействие ингибиторов АПФ имело место во втором триместре беременности или на более поздних сроках, рекомендуется ультразвуковое исследование плода для контроля функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, необходимо тщательно наблюдать из-за риска развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Период грудного вскармливания. Нет достоверных сведений о том, выделяется ли рамиприл в грудное молоко человека; в исследованиях на животных показано, что рамиприл выделяется в молоко лактирующих крыс. Если лечение рамиприлом необходимо в период кормления грудью, грудное вскармливание должно быть прекращено.

Специальных данных о влиянии рамиприла на фертильность человека в источниках не приводится.

Внутрь. Таблетки принимают независимо от времени приема пищи, проглатывают целиком (не разжевывая и не измельчая), запивая достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости; лечение обычно длительное.

Артериальная гипертензия: начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки утром. При недостаточном контроле АД через 3 недели и более доза может быть увеличена до 5 мг в сутки, а при недостаточной эффективности — до максимальной рекомендуемой суточной дозы 10 мг. В качестве альтернативы к увеличению дозы возможно добавление других гипотензивных средств.

Хроническая сердечная недостаточность: начальная доза 1,25 мг 1 раз в сутки. Дозу удваивают с интервалом 1–2 недели; суточную дозу 2,5 мг и выше можно принимать однократно или делить на 2 приема. Максимальная суточная доза — 10 мг.

Диабетическая или недиабетическая нефропатия: начальная доза 1,25 мг 1 раз в сутки, может увеличиваться до 5 мг 1 раз в сутки.

Снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска: начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки; через 1 неделю дозу удваивают, в течение следующих 3 недель увеличивают до поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда: лечение начинают не ранее чем через 48 часов от момента инфаркта у гемодинамически стабильных пациентов с начальной дозой 2,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). При непереносимости первой дозы — 1,25 мг 2 раза в сутки в течение двух дней с последующим увеличением до 2,5 мг 2 раза в сутки. Далее дозу увеличивают вдвое с интервалом 1–3 дня до целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки (максимальная суточная доза — 10 мг).

Особые группы пациентов

• Пациенты пожилого возраста: начальная доза уменьшается до 1,25 мг в сутки.
• Пациенты с нарушением функции почек: при СКФ от 50 до 20 мл/мин/1,73 м² начальная суточная доза обычно 1,25 мг, максимальная допустимая — 5 мг.
• Пациенты с нарушением функции печени: лечение начинают под тщательным медицинским наблюдением, максимальная допустимая суточная доза — 2,5 мг.
• Пациенты с потерей жидкости и электролитов, тяжелой АГ или высоким риском чрезмерного снижения АД, а также с предшествующей терапией диуретиками: начальная доза снижается до 1,25 мг в сутки; диуретики по возможности отменяют за 2–3 дня до начала лечения.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (оценить невозможно на основании имеющихся данных).

Симптомы. Чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение. Промывание желудка, прием адсорбентов, натрия сульфата (желательно в течение первых 30 минут). Следует контролировать функцию жизненно важных органов. При выраженном снижении АД к терапии по восполнению объема циркулирующей крови и восстановлению водно-электролитного баланса может быть добавлено введение альфа₁-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин). При рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного электрокардиостимулятора. Необходимо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и содержание электролитов. Опыт применения форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или диализа для ускоренного выведения рамиприла и рамиприлата отсутствует.

Средства, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (АРА II, алискирен). Двойная блокада РААС сопровождается повышенным риском резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией. Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Комбинация сакубитрил/валсартан. Совместное применение противопоказано из-за высокого риска развития ангионевротического отека. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия. Одновременное применение с солями калия, калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен, спиронолактон, эплеренон) и другими средствами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин, триметоприм, сульфаметоксазол), может приводить к гиперкалиемии, иногда значительно выраженной; требуется тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Диуретики и другие антигипертензивные средства. Одновременное применение с гипотензивными средствами (диуретиками) и другими средствами, способными снижать АД (нитраты, трициклические антидепрессанты, средства для местной и общей анестезии, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), потенцирует антигипертензивный эффект; при комбинации с диуретиками следует регулярно контролировать содержание натрия в сыворотке крови.

Снотворные, наркотические и обезболивающие средства. Возможно более выраженное снижение АД. Рекомендация: контролировать АД, особенно в начале совместного применения.

Вазопрессорные симпатомиметики. Одновременное применение с эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамином уменьшает антигипертензивное действие рамиприла; рекомендуется тщательный контроль АД.

Средства, влияющие на картину периферической крови. Одновременное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами (глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами) увеличивает риск развития гематологических реакций. Рекомендация: контролировать показатели общего анализа крови; при развитии нейтропении прекратить лечение.

Препараты лития. Повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление его кардио- и нейротоксического действия; следует контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Гипогликемические средства. В связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием ингибиторов АПФ возможно усиление гипогликемического эффекта инсулинов и пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины, бигуанидов), вплоть до развития гипогликемии; рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV (глиптины). Одновременное применение с ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека. Рекомендация: учитывать повышенный риск ангионевротического отека; наблюдать за пациентом.

Ингибиторы mTOR. Одновременное применение с темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом сопровождается увеличением частоты развития ангионевротического отека. Рекомендация: учитывать повышенный риск ангионевротического отека при совместном применении.

Рацекадотрил. Одновременное применение с рацекадотрилом (ингибитором нейтральной эндопептидазы) сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека. Рекомендация: учитывать повышенный риск ангионевротического отека при совместном применении.

Эстрамустин. Увеличение риска развития ангионевротического отека. Рекомендация: учитывать повышенный риск ангионевротического отека при совместном применении.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Одновременное применение с НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота более 3 г/сутки) может ослаблять действие рамиприла, повышать риск нарушения функции почек и содержание калия в сыворотке крови. Рекомендация: контролировать АД, функцию почек и содержание калия при совместном применении.

Гепарин. Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови. Рекомендация: контролировать содержание калия при совместном применении.

Эстрогены. Ослабление антигипертензивного действия рамиприла вследствие задержки жидкости. Рекомендация: контролировать АД при совместном применении.

Препараты золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат). Возможны нитритоидные реакции: приливы крови к коже лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия. Рекомендация: учитывать возможность нитритоидных реакций при совместном применении.

Тканевые активаторы плазминогена (алтеплаза). В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта. Рекомендация: учитывать повышенный риск ангионевротического отека при совместном применении.

Перед началом лечения необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. У пациентов, ранее принимавших диуретики, их следует отменить или снизить дозу за 2–3 дня до начала приема рамиприла. После приема первой дозы, а также при увеличении дозы препарата и/или дозы диуретиков (особенно «петлевых») необходимо тщательное наблюдение за пациентом не менее 8 часов для своевременного принятия мер при чрезмерном снижении АД.

При злокачественной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, особенно в острой стадии инфаркта миокарда, лечение следует начинать только в условиях стационара. У пациентов с ХСН прием препарата может привести к выраженному снижению АД, сопровождающемуся в ряде случаев олигурией или азотемией и редко — острой почечной недостаточностью. Преходящее чрезмерное снижение АД не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД.

Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При появлении отечности лица или языка, нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата; отек языка, глотки или гортани может угрожать жизни и требует неотложных мер (подкожное или внутривенное введение эпинефрина, применение глюкокортикостероидов и антигистаминных средств). Наблюдались также случаи интестинального ангионевротического отека, проявляющегося болями в животе. Риск возрастает при одновременном применении с другими средствами, способными вызывать ангионевротический отек.

Кашель. При применении рамиприла может возникнуть сухой, непродуктивный, длительный кашель, исчезающий после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Хирургические вмешательства. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторов АПФ.

Этнические особенности. У пациентов негроидной расы рамиприл оказывает менее выраженное антигипертензивное действие и связан с более высоким риском развития ангионевротического отека.

Анафилактоидные реакции. При проведении гемодиализа или плазмофильтрации с использованием высокопроточных мембран (полиакрилнитриловых), а также при аферезе липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата возможно развитие опасных для жизни анафилактоидных реакций — совместного применения следует избегать. Десенсибилизирующая терапия к яду насекомых на фоне приема ингибиторов АПФ может провоцировать тяжелые анафилактические реакции.

Контроль лабораторных показателей. Рекомендуется контроль функции почек (сывороточный креатинин), содержания электролитов (калий, натрий), гематологических показателей (общий анализ крови для выявления лейкопении; при нейтропении менее 2000/мкл лечение прекращают) и активности «печеночных» ферментов с концентрацией билирубина (при появлении желтухи или значимого повышения активности ферментов лечение прекращают). Контроль проводится до 1 раза в месяц в первые 3–6 месяцев лечения.

Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или в жаркую погоду из-за риска дегидратации с развитием артериальной гипотензии.

В период лечения рамиприлом необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, включая управление транспортными средствами и работу с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как возможно появление головокружения, снижение быстроты психомоторных реакций и внимания, особенно после приема первой дозы.