ПСМА-1007 [18F] (PSMA-1007 [18F])

Механизм действия. ПСМА-1007 [18F] представляет собой синтетический пептидомиметик, содержащий фармакофор ПСМА Glu-NH-CO-NH-Lys. Он с высоким сродством связывается с ферментативным участком простатспецифического мембранного антигена (ПСМА), сверхэкспрессируемым в большинстве клеток рака предстательной железы (РПЖ), и интернализуется при связывании. В результате интернализации происходит повышенное накопление ПСМА-1007 [18F] в клетках РПЖ.

Фармакотерапевтическая группа: диагностические радиофармацевтические средства; радиофармацевтические средства для диагностики новообразований; другие радиофармацевтические средства для диагностики новообразований. Код АТХ: V09IX17. Фармакодинамические эффекты. В химических концентрациях, применяемых при проведении диагностических процедур с использованием ПСМА-1007 [18F], фармакодинамические эффекты отсутствуют. Клиническая эффективность и безопасность. Первичное стадирование. В проспективном исследовании Hermsen et al. (Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022; 49(11): 3929–3937) 99 взрослых пациентов мужского пола (средний возраст 68,1 ± 6,6 года) с подтвержденным биопсией РПЖ с промежуточным (35/99) и высоким риском (64/99), которым была показана расширенная тазовая лимфаденэктомия (РТЛЭ), прошли ПЭТ/КТ с [18F]ПСМА-1007. Результаты ПЭТ/КТ оценивались двумя независимыми экспертами, при этом для сравнения применяли результаты гистологического исследования материалов РТЛЭ. Лимфатические узлы, которые не визуализировались на ПЭТ/КТ, но были гистологически положительными по РПЖ, имели средний диаметр 3,5 мм (95% ДИ: 3,0–4,1 мм). В ретроспективном исследовании Sprute et al. (J Nucl Med. 2021; 62(2): 208–213) 96 взрослых пациентов мужского пола (средний возраст 69,5 года) прошли ПЭТ/КТ с [18F]ПСМА-1007 для стадирования (87/96) или выявления рецидива (9/96) с последующей РТЛЭ или лимфаденэктомией «спасения». Изображения ПЭТ/КТ и коррелирующие гистологические изменения оценивали в соответствующем центре, и в случае разногласий приглашались для консультации два врача-радиолога из больницы Гейдельбергского университета, чтобы достичь консенсуса. Анализы подгрупп проводились для разных размеров лимфатических узлов (все размеры, лимфатические узлы > 3 мм). Диагностическая эффективность ПЭТ/КТ с [18F]ПСМА-1007 при выявлении метастазов в лимфатические узлы при первичном стадировании пациентов с подтвержденным биопсией РПЖ:

• по оценке на основе пациентов (Hermsen et al., N = 99): чувствительность 53,3 % (95% ДИ 34,4–71,7 %), специфичность 89,9 % (80,2–95,8 %), PPV 69,6 % (51,2–83,3 %), NPV 81,6 % (75,0–86,8 %);
• по оценке на основе очагов, все резецированные лимфатические узлы (Sprute et al., N = 1746): чувствительность 71,2 %, специфичность 99,5 %, PPV 91,3 %, NPV 97,9 %;
• по оценке на основе очагов, лимфатические узлы > 3 мм (Sprute et al., N = 1746): чувствительность 81,7 %, специфичность 99,6 %, PPV 92,4 %, NPV 98,9 %;
• по оценке на основе пациентов (Sprute et al., N = 96): чувствительность 50,0 %, специфичность 89,7 %, PPV 66,7 %, NPV 81,3 %;
• по оценке на основе пациентов, лимфатические узлы > 3 мм (Sprute et al., N = 96): чувствительность 64,3 %, специфичность 91,2 %, PPV 75,0 %, NPV 86,1 %.

Подозрение на рецидив РПЖ. Основные данные по эффективности получены у 190 пациентов, включенных в рандомизированное открытое перекрестное исследование ABX-CT-301 в шести разных центрах во Франции. Пациентами были взрослые и пожилые мужчины (средний возраст 68,7 года, диапазон 49–84), у которых после начального радикального лечения локализованного рака предстательной железы подозревали рецидив на основании повышенного уровня ПСА в сыворотке (основные методы радикального лечения включали простатэктомию с удалением тазовых лимфатических узлов (48,7 %), простатэктомию (32,8 %) и лучевую терапию (включая наружную лучевую терапию и брахитерапию) с гормональной терапией или без нее (16,4 %)). Это было исследование с активным препаратом сравнения: ПЭТ/КТ с [18F]ПСМА-1007 сравнивали с ПЭТ/КТ с 18F-фторхолином. Изображения ПЭТ/КТ, полученные с помощью двух радиофармацевтических препаратов у каждого пациента, интерпретировались тремя независимыми заслепленными исследователями, и полученные результаты сравнивались с комбинированным стандартом достоверности (composite Standard of Truth; cSOT), в рамках которого стадию заболевания определяла группа экспертов, не обладающая информацией о результатах обоих исследований ПЭТ/КТ. Диагностическая эффективность ПЭТ/КТ с [18F]ПСМА-1007 или с 18F-фторхолином характеризовалась как частота обнаружения (согласование положительных результатов обследования с cSOT). Средняя частота обнаружения у всех исследователей составила 77 % для [18F]ПСМА-1007 и 57 % для 18F-фторхолина; разница была статистически значимой (отношение шансов 2,61; 95% доверительный интервал 1,97–3,45; p < 0,0001). Частота обнаружения очагов РПЖ (заслепленная интерпретация, cSOT в качестве стандарта, уровень индивидуальных пациентов; [18F]ПСМА-1007 против 18F-фторхолина; отношение шансов (95% ДИ)):

• общая частота обнаружения (N = 179): 77,0 % против 56,5 %; 2,61 (1,97–3,45);
• ПСА < 0,5 нг/мл (N = 43): 56,6 % против 38,8 %; 2,10 (1,13–3,89);
• 0,5 ≤ ПСА < 1,0 нг/мл (N = 25): 82,7 % против 42,7 %; 6,88 (3,35–14,13);
• 1,0 ≤ ПСА < 2,0 нг/мл (N = 33): 80,8 % против 49,5 %; 4,31 (2,26–8,24);
• ПСА ≥ 2,0 нг/мл (N = 78): 84,6 % против 73,5 %; 2,01 (1,27–3,19).

В анализе на основе отдельных областей было идентифицировано 78 областей у 72 пациентов с очагами рака предстательной железы, подтвержденными на основании cSOT. Наиболее часто поражаемой областью был малый таз (n = 59, включая ложе предстательной железы, тазовые лимфатические узлы и кости таза), за ним следовал позвоночник (n = 6). Другие области были затронуты у 0–3 пациентов каждая. Частота обнаружения очагов на уровне областей ([18F]ПСМА-1007 против 18F-фторхолина): все области (N = 78) — 77,8 % против 59,0 %, отношение шансов 2,43 (1,48–4,00); малый таз (N = 59) — 82,5 % против 59,3 %; позвоночник (N = 6) — 77,8 % против 61,1 %.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно; стадия всасывания отсутствует.

Распределение. ПСМА-1007 [18F] распространяется по кровотоку сразу после внутривенного введения. В среднем 76, 22, 12 и 8 % введенной активности содержалось в крови здоровых добровольцев через 2 минуты, 1 час, 2 часа и 3 часа после инъекции соответственно. По сравнению с окружающей здоровой тканью ПСМА-1007 [18F] преимущественно поглощается клетками РПЖ. Через час после инъекции опухолевые поражения становятся видимыми, а поглощение ПСМА-1007 [18F] увеличивается до 3 часов после инъекции. Сообщается, что медиана стандартизированного уровня накопления (SUVmax) при РПЖ у пациентов с биохимическим рецидивом составляет примерно 4–40. Пиковое поглощение в органах, не являющихся мишенями, зарегистрировано через 3 часа после инъекции (в почках, слюнных железах, слезных протоках, печени, селезенке, желчном пузыре и поджелудочной железе; среднее значение стандартизированного уровня накопления приблизительно 5–30). Захват в головном мозге незначителен.

Биотрансформация. Исследования по изучению метаболизма ПСМА-1007 [18F] не проводились.

Элиминация. Выведение происходит преимущественно гепатобилиарным путем. В исследовании у 3 здоровых добровольцев выведение с мочой было минимальным: в среднем 2,4 % введенной радиоактивности выводилось в течение 6 часов после инъекции. Эффективный период полураспада зависит прежде всего от короткого физического периода полураспада фтора [18F], составляющего около 110 минут, а не от биологического периода полураспада молекулы-носителя.

Особые группы. Применение у пациентов с нарушением функции почек и функции печени не изучалось.

• Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) для обнаружения поражений, положительных на простатспецифический мембранный антиген (ПСМА), у взрослых пациентов с раком предстательной железы: первичное стадирование опухолевого процесса у пациентов с РПЖ высокого риска перед начальной терапией (Раствор для внутривенного введения)
• Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) для обнаружения поражений, положительных на простатспецифический мембранный антиген (ПСМА), у взрослых пациентов с раком предстательной железы: подозрение на рецидив РПЖ у пациентов с повышением уровня простатоспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови после первоначального радикального лечения (Раствор для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к ПСМА-1007 [18F].

В источниках указания по применению с осторожностью не приведены.

Беременность. Препарат не показан для применения у женщин.

Лактация. Препарат не показан для применения у женщин.

Исследования по изучению влияния на фертильность не проводились.

Раствор для внутривенного введения (взрослые):

Препарат может применяться только в специализированных лечебно-профилактических медицинских организациях персоналом, имеющим разрешение на обращение с радиофармацевтическими препаратами.

Режим дозирования. Рекомендуемая диагностическая доза для взрослого составляет 3,6–4,4 МБк/кг (252–308 МБк для пациента с массой тела 70 кг) в зависимости от типа используемой камеры и режима сбора данных. Дозу препарата необходимо измерять с помощью дозиметра непосредственно перед введением. Максимальная диагностическая доза не должна превышать 450 МБк. Препарат вводится в объеме до 10 мл.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: коррекция режима дозирования не требуется. Пациенты с нарушением функции почек и пациенты с нарушением функции печени: применение препарата не изучалось. Дети: препарат у детей в возрасте от 0 до 18 лет не применяется.

Способ применения. Препарат вводится внутривенно медленно в объеме до 10 мл. При выполнении внутривенной инъекции необходимо не допускать экстравазации во избежание облучения в месте экстравазации, а также артефактов визуализации. Препарат можно развести до 5–10 мл стерильным раствором для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) непосредственно перед применением. Отбор следует проводить в асептических условиях: флаконы нельзя открывать до дезинфекции пробки, раствор следует отбирать через пробку с помощью одноразового шприца, оборудованного соответствующим защитным экраном, и одноразовой стерильной иглы либо с использованием авторизованной автоматизированной системы введения. Перед применением раствор необходимо проверить визуально; следует использовать только прозрачные растворы, не содержащие видимых частиц. Если целостность флакона нарушена, препарат нельзя использовать.

Получение изображения. Пациент должен лежать на спине, по возможности с руками над головой. Для коррекции затухания и анатомической корреляции следует провести компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ). ПЭТ-визуализация должна начинаться через 90–120 минут после завершения инъекции препарата. Рекомендуется начинать визуализацию с середины бедра и проводить ее до вершины черепа.

Нежелательная лекарственная реакция — Частота

Перечень нежелательных реакций в источнике не приведен; описан только риск, связанный с воздействием ионизирующего излучения (см. разд. 24) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Частота в источнике не указана; вероятность реакций, связанных с воздействием ионизирующего излучения, оценивается как низкая.

Симптомы. В источниках не указаны.

Лечение. В случае передозировки радиофармацевтического препарата следует увеличить выведение радионуклида из организма путем форсированного диуреза и частого опорожнения мочевого пузыря с целью уменьшения поглощенной дозы. Рекомендуется оценить полученную эффективную дозу.

Исследования взаимодействия не проводились.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), используемого для разведения непосредственно перед применением.

Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности; медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Лекарственный препарат применяется исключительно в диагностических целях.

Индивидуальное обоснование пользы и риска. Для каждого пациента радиационное воздействие должно быть оправдано ожидаемой пользой. В каждом случае следует применять минимально возможную дозу, позволяющую получить требуемую диагностическую информацию.

Интерпретация изображения. Изображения, полученные при ПЭТ с ПСМА-1007 [18F], должны интерпретироваться визуально врачами, имеющими соответствующую подготовку в области ядерной медицины и прошедшими обучение по проведению ПЭТ с ПСМА-1007 [18F]. Подозрение на опухолевую ткань в участках, типичных для рецидивов РПЖ, основано на большем поглощении ПСМА-1007 [18F] в этих участках по сравнению с поглощением в нормальных окружающих тканях и параллельной оценке информации, полученной при помощи КТ и/или МРТ. Следует учитывать типичные закономерности известного физиологического накопления маркеров, нацеленных на ПСМА. Сообщалось, что ПСМА-1007 [18F] визуализирует рецидив РПЖ в предстательной железе/ложе предстательной железы, региональных лимфатических узлах, нерегиональных лимфатических узлах, костях, мягких тканях и внутренних органах. Степень, в которой количественные/полуколичественные измерения поглощения ПСМА-1007 [18F] влияют на интерпретацию изображений, не оценивалась.

Ошибки при интерпретации. При диагностике с использованием ПЭТ с ПСМА-1007 [18F] могут возникать ошибки при интерпретации изображений. Поглощение ПСМА-1007 [18F], неспецифичное для РПЖ, может происходить в здоровых тканях, при других видах рака и незлокачественных процессах, что может привести к ложноположительным результатам. Умеренное и высокое физиологическое поглощение ПСМА наблюдалось в почках, слезных железах, печени, слюнных железах, желчном пузыре, селезенке и поджелудочной железе. Ложноположительные результаты включают в том числе другие виды рака (например, почечно-клеточный рак, гепатоцеллюлярный рак, рак молочной железы), доброкачественные заболевания костей (например, болезнь Педжета), воспалительные процессы в лимфатических узлах, доброкачественные заболевания щитовидной железы, гепатит, простатит, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, глиомы и заживление переломов ребер. Ганглии могут имитировать лимфатические узлы. В некоторых случаях очаговое неспецифическое поглощение ПСМА-1007 [18F] обнаруживалось в костях без морфологического коррелята на КТ, преимущественно в ребрах; если визуализация костей неспецифична, следует учитывать историю болезни пациента, другие лабораторные результаты и результаты КТ, чтобы оценить наличие возможных метастазов в костях.

Факторы, влияющие на диагностическую эффективность. На диагностическую эффективность ПСМА-1007 [18F] могут влиять уровни ПСА в сыворотке, лечение, направленное на андрогенные рецепторы, стадия заболевания и размер лимфатических узлов со злокачественными изменениями. Из-за ограниченного пространственного разрешения изображений ПЭТ/КТ поражения размером менее 4 мм могут быть пропущены. При необходимости следует рассмотреть возможность дальнейшего исследования, возможно, с гистопатологической оценкой предполагаемых поражений.

Подготовка пациента. Препарат следует назначать пациентам натощак (как минимум через 4 часа с момента приема пищи). Чтобы получить изображения наилучшего качества и снизить радиационное облучение мочевого пузыря, пациентам следует рекомендовать пить достаточное количество жидкости (500–800 мл) и опорожнять мочевой пузырь до и после ПЭТ.

После процедуры. Следует избегать тесного контакта с младенцами, детьми раннего возраста и беременными женщинами в течение первых 12 часов после инъекции препарата.

Радиационная безопасность. Радиофармацевтические препараты должны получать, использовать и назначать только уполномоченные лица в определенных клинических условиях. Получение, хранение, использование, передача и утилизация радиофармацевтических препаратов регулируются правилами и/или соответствующими лицензиями компетентного надзорного органа. Радиофармацевтические препараты следует готовить таким образом, чтобы они удовлетворяли требованиям как радиационной безопасности, так и требованиям фармацевтического качества; следует соблюдать соответствующие меры асептики. Процедуры введения должны проводиться таким образом, чтобы свести к минимуму риск загрязнения лекарственного препарата и облучения персонала; адекватное экранирование является обязательным. Использование радиофармпрепаратов создает риски для других лиц из-за радиации, излучаемой пациентом, или загрязнения при разливе мочи, рвоте и т. п., поэтому необходимо принять меры радиационной защиты в соответствии с национальными правилами. Препарат может представлять опасность для окружающей среды. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Дозиметрия. Расчетные поглощенные дозы радиации у взрослых пациентов с раком предстательной железы после внутривенного введения ПСМА-1007 [18F] (мГр/МБк), рассчитанные при помощи программного обеспечения OLINDA/EXM версии 2.1: стенка желчного пузыря — 0,1400; почки — 0,1030; печень — 0,0883; селезенка — 0,0851; поджелудочная железа — 0,0677; слюнные железы — 0,0642; надпочечники — 0,0349; тонкая кишка — 0,0334; стенка сердца — 0,0259; нижняя часть толстой кишки — 0,0239; стенка мочевого пузыря — 0,0212; пищевод — 0,0187; верхняя часть толстой кишки — 0,0176; желудок — 0,0170; щитовидная железа — 0,0151; легкое — 0,0147; прямая кишка — 0,0145; красный костный мозг — 0,0121; тимус — 0,0106; все тело — 0,0103; мускулатура — 0,0103; остеогенные клетки — 0,0101; яички — 0,0074; глаза — 0,0072; мозг — 0,0030. Эффективная доза рассчитана в соответствии с весовыми коэффициентами органов, указанными в публикации 103 Международной комиссии по радиационной защите (ICRP-103), и составляет 0,0191 мЗв/МБк. При введении рекомендованной дозы 280 МБк (для взрослого массой 70 кг) эффективная доза составляет около 5,3 мЗв; при введении максимальной рекомендованной дозы 450 МБк — около 8,6 мЗв. При введенной активности 280 МБк доза радиации, поглощаемая критическими органами, обычно составляет 39 мГр для желчного пузыря, 29 мГр для почек и 25 мГр для печени.

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в течение 24 часов после проведения диагностического исследования.