Прукалоприд (Prucalopride)

• 11.2.12 Слабительные средства
• 7.7 Серотонинергические средства

Прукалоприд — это дигидробензофуранкарбоксамид, усиливающий моторику кишечника. Прукалоприд является селективным, высокоаффинным агонистом 5-НТ₄-серотониновых рецепторов, что, вероятно, объясняет его прокинетические эффекты. Связывание с другими типами рецепторов in vitro наблюдалось только при концентрациях вещества, превышающих его сродство к 5-НТ₄-рецепторам по крайней мере в 150 раз. У крыс in vivo прукалоприд в дозах выше 5 мг/кг (в 30–70 раз больше клинического воздействия) индуцировал гиперпролактинемию, вызванную антагонистическим действием на рецептор D₂ [1, 3]. У собак прукалоприд изменяет характер моторики толстой кишки посредством стимуляции рецептора серотонина 5-НТ₄: он стимулирует моторику проксимальных отделов толстой кишки, усиливает моторику гастродуоденальной зоны и ускоряет замедленное опорожнение желудка. Кроме того, прукалоприд вызывает гигантские мигрирующие сокращения. Это эквивалентно усиленной перистальтике толстой кишки у людей и обеспечивает основную движущую силу дефекации. У собак эффекты, наблюдаемые в желудочно-кишечном тракте, чувствительны к блокаде селективными антагонистами рецепторов 5-НТ₄, что свидетельствует о том, что наблюдаемые эффекты проявляются посредством селективного действия на рецепторы 5-НТ₄ [1, 3]. Фармакодинамические эффекты прукалоприда были подтверждены на людях с хроническим запором с помощью манометрии в открытом, рандомизированном, перекрестном, слепом исследовании, в котором было оценено влияние 2 мг прукалоприда и осмотического слабительного на перистальтику толстой кишки, определяемую количеством высокоамплитудных распространяющихся сокращений толстой кишки (ВАРС, также известных как гигантские мигрирующие сокращения). По сравнению с препаратами осмотического действия прокинетическая стимуляция прукалопридом увеличивала перистальтику толстой кишки, измеряемую по количеству ВАРС в течение 12 часов после его приема. Клиническое значение или польза этого механизма действия по сравнению с другими слабительными средствами не оценивалась [1, 3].

Всасывание. Прукалоприд быстро всасывается; после однократного перорального приема дозы 2 мг максимальная концентрация (Cmax) достигается через 2–3 часа. Абсолютная биодоступность после перорального приема превышает 90 %. Прием препарата во время еды не влияет на биодоступность [1, 2, 3].

Распределение. Прукалоприд распределяется по всему организму, объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) составляет 567 л. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 30 % [1, 2, 3].

Биотрансформация. Прукалоприд выводится в основном в неизмененном виде. Метаболизм препарата в печени человека in vitro протекает очень медленно, и образуется лишь небольшое количество метаболитов. После перорального приема человеком ¹⁴С-меченного прукалоприда в моче и кале в небольшом количестве обнаруживается 7–8 метаболитов. На основной метаболит в экскрементах R107504 приходилось 3,2 % и 3,1 % дозы в моче и кале соответственно. Другими метаболитами, идентифицированными и количественно определенными в моче и кале, были R084536 (образованный путем N-деалкилирования — 3 % от дозы) и продукты гидроксилирования (3 % от дозы) и N-окисления (2 % от дозы). Неизмененное действующее вещество составило около 92–94 % от общей радиоактивности плазмы. R107504, R084536, R104065 (образованные путем О-деметилирования) были идентифицированы как второстепенные метаболиты плазмы. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека прукалоприд в терапевтически значимых концентрациях не подавлял специфическую активность CYP450 [1, 2, 3].

Элиминация. Большая часть перорально принятого прукалоприда выводится в неизмененном виде (примерно 60–65 % почками и по крайней мере 5–6 % с калом). Выведение неизмененного прукалоприда почками включает пассивную фильтрацию и активную секрецию. Клиренс прукалоприда из плазмы крови составляет в среднем 317 мл/мин, конечный период полувыведения — примерно 24 часа. Равновесное состояние достигается через 3–4 дня приема препарата, причем при приеме прукалоприда в дозе 2 мг 1 раз в день минимальная и максимальная концентрации в плазме крови в равновесном состоянии составляют 2,5 и 7 нг/мл соответственно. При приеме 1 раз в день коэффициент кумуляции препарата колеблется от 1,9 до 2,3. Фармакокинетика прукалоприда линейно зависит от дозы в диапазоне до 20 мг/сут. При длительном приеме препарата 1 раз в день его фармакокинетика не зависит от длительности приема [1, 2, 3].

Особые группы пациентов.

Популяционная фармакокинетика. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что общий клиренс прукалоприда коррелирует с клиренсом креатинина и не зависит от возраста, веса тела, пола или расы пациентов [1, 2, 3].

Пожилые пациенты. При приеме препарата пожилыми пациентами в дозе 1 мг 1 раз в день Cmax прукалоприда в плазме крови и AUC были на 26 % и 28 % соответственно больше, чем у молодых пациентов. Это различие может быть связано со снижением функции почек у пожилых людей [1, 2, 3].

Почечная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у пациентов со слабым (клиренс креатинина 50–79 мл/мин) и умеренно выраженным (клиренс креатинина 25–49 мл/мин) нарушением функции почек концентрация прукалоприда в плазме крови после однократного приема в дозе 2 мг была повышена на 25 % и 51 % соответственно. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 24 мл/мин) концентрация прукалоприда в плазме крови была в 2,3 раза выше, чем у здоровых людей [1, 2, 3].

Печеночная недостаточность. Около 35 % прукалоприда выводится экстраренально. В небольшом фармакокинетическом исследовании Cmax и AUC прукалоприда были в среднем на 10–20 % выше у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами [1, 3].

Дети. После однократного перорального приема прукалоприда в дозе 0,03 мг/кг детьми в возрасте 4–12 лет Cmax препарата была такой же, как после приема препарата взрослыми в дозе 2 мг, а AUC несвязанной фракции препарата была на 30–40 % меньше, чем у взрослых, и не зависела от возраста детей. Средний период полувыведения препарата в терминальной фазе составляет у детей примерно 19 часов (диапазон 11,6–26,8 ч) [2].

• Симптоматическая терапия хронического запора у взрослых людей, у которых слабительные средства не обеспечили достаточного эффекта в устранении симптомов (Таблетки 1 мг и 2 мг [1, 3])
• Симптоматическая терапия хронического запора у женщин, у которых слабительные средства не обеспечили достаточного эффекта в устранении симптомов [2] (Таблетки 1 мг и 2 мг [2])

• Гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу [1, 2, 3].
• Нарушение функции почек, требующее проведения диализа [1, 2, 3].
• Перфорация или обструкция кишечника вследствие анатомических или функциональных нарушений стенки кишечника, механическая кишечная непроходимость, тяжелое воспаление кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит и токсический мегаколон/мегаректум) [1, 2, 3].

• Тяжелые и клинически нестабильные сопутствующие заболевания (заболевания печени, почек, легких, сердечно-сосудистые, неврологические, эндокринные и онкологические заболевания, психические расстройства, СПИД) [1, 2, 3].
• Нарушения ритма сердца или ишемическая болезнь сердца в анамнезе [1, 2, 3].

Беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения прукалопридом [1, 3].

Опыт применения прукалоприда во время беременности ограничен. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи выкидыша, хотя, учитывая наличие других факторов риска, связь этих явлений с применением прукалоприда остается недоказанной. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства. Прукалоприд не рекомендуется применять во время беременности и у женщин, способных к деторождению, не использующих контрацепцию [1, 2, 3].

Лактация. Исследование на людях показало, что прукалоприд выделяется с грудным молоком. При приеме терапевтических доз не ожидается воздействия на новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В связи с отсутствием данных о применении препарата у женщин, которые активно кормили грудью во время приема прукалоприда, решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины [1, 3]. Из-за отсутствия данных о применении у кормящих матерей прукалоприд не рекомендуется применять в период грудного вскармливания [2].

Исследования на животных не выявили какого-либо влияния прукалоприда на мужскую или женскую фертильность [1, 2, 3].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг и 2 мг:

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, в любое время суток.

Взрослые: 2 мг 1 раз в день [1, 2, 3].

Из-за особого механизма действия прукалоприда (стимуляция пропульсивной перистальтики) превышение суточной дозы 2 мг вряд ли приведет к усилению эффекта [1, 2, 3].

Если прием прукалоприда 1 раз в день не эффективен после 4 недель лечения, пациента следует повторно обследовать и пересмотреть целесообразность продолжения лечения [1, 2, 3].

Эффективность прукалоприда была установлена в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью до 3 месяцев. Эффективность после 3 месяцев в плацебо-контролируемых исследованиях не была продемонстрирована. В случае длительного лечения следует регулярно пересматривать его целесообразность [1, 3].

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): начинают лечение с дозы 1 мг 1 раз в день, при необходимости дозу повышают до 2 мг 1 раз в день [1, 2, 3].

Пациенты с нарушением функции почек: при тяжелом нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м²) доза составляет 1 мг 1 раз в день. Для пациентов со слабым и умеренно выраженным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется [1, 2, 3].

Пациенты с нарушением функции печени: пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) начинают с дозы 1 мг 1 раз в день, которую можно увеличить до 2 мг, если требуется для повышения эффективности и если доза 1 мг хорошо переносится. Для пациентов со слабым и умеренно выраженным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется [1, 3]. При тяжелом нарушении функции печени (класс С по Чайлд-Пью) доза составляет 1 мг 1 раз в день [2].

Пациенты детского возраста: прукалоприд не рекомендуется применять у детей и подростков моложе 18 лет [1, 2, 3].

Нарушения метаболизма и питания

Пониженный аппетит — Часто

Анорексия — Нечасто [2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Тремор — Нечасто

Мигрень — Нечасто [1, 3]

Нарушения со стороны сердца

Учащенное сердцебиение — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто [1, 3]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Рвота — Часто

Диспепсия — Часто

Метеоризм — Часто

Патологические кишечные шумы — Часто

Ректальное кровотечение — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Поллакиурия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Часто

Лихорадка — Нечасто

Плохое самочувствие — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что прукалоприд хорошо переносится при повышении дозы до 20 мг 1 раз в день (в 10 раз больше рекомендуемой терапевтической дозы). Передозировка может привести к симптомам, обусловленным усилением известных фармакодинамических эффектов прукалоприда, включая головную боль, тошноту и диарею [1, 2, 3].

Лечение. Специфического антидота для прукалоприда не существует. В случае передозировки следует при необходимости проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Большая потеря жидкости в результате диареи или рвоты может потребовать коррекции нарушений электролитного баланса [1, 2, 3].

Прукалоприд имеет низкий потенциал фармакокинетического взаимодействия. Он в большей степени выводится в неизмененном виде с мочой (примерно 60 % дозы), а его метаболизм in vitro очень медленный. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека прукалоприд в терапевтически значимых концентрациях не подавлял специфическую активность CYP450. Хотя прукалоприд может быть слабым субстратом для гликопротеина Р (P-gp), он не является ингибитором P-gp в клинически значимых концентрациях [1, 2, 3].

Кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4 и P-gp)

Кетоконазол (200 мг два раза в день), мощный ингибитор CYP3A4 и P-gp, увеличивал системное воздействие прукалоприда примерно на 40 %. Этот эффект слишком мал, чтобы быть клинически значимым. Аналогичного взаимодействия можно ожидать с другими мощными ингибиторами P-gp, такими как верапамил, циклоспорин А и хинидин [1, 2, 3].

Эритромицин

При одновременном применении прукалоприда было обнаружено 30 %-ное увеличение концентрации эритромицина в плазме крови. Механизм этого взаимодействия не ясен [1, 2, 3].

Варфарин

Прукалоприд не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетику варфарина [1, 2, 3].

Дигоксин

Прукалоприд не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетику дигоксина [1, 2, 3].

Пароксетин

Прукалоприд не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетику пароксетина. Терапевтические дозы пароксетина не влияли на фармакокинетику прукалоприда [1, 2, 3].

Пероральные контрацептивы

Прукалоприд не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетику пероральных контрацептивов. Однако при тяжелой диарее может снижаться их эффективность; рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции [1, 2, 3].

Пробенецид

Терапевтические дозы пробенецида не влияли на фармакокинетику прукалоприда [1, 2, 3].

Циметидин

Терапевтические дозы циметидина не влияли на фармакокинетику прукалоприда [1, 2, 3].

Верапамил, циклоспорин А, хинидин (ингибиторы P-gp)

Аналогичного взаимодействия, как с кетоконазолом (увеличение системного воздействия прукалоприда примерно на 40 %), можно ожидать с другими мощными ингибиторами гликопротеина Р, такими как верапамил, циклоспорин А и хинидин [1, 2, 3].

Почечная недостаточность. Основной путь выведения прукалоприда — через почки. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек рекомендуемая доза составляет 1 мг [1, 2, 3].

Печеночная недостаточность. Следует соблюдать осторожность при назначении прукалоприда пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) из-за ограниченных данных применения [1, 3]. Нарушение функции печени вряд ли клинически значимо влияет на метаболизм и уровень системного воздействия прукалоприда. Данных о применении у пациентов со слабым, умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции печени ограничены; для пациентов с тяжелым нарушением рекомендуется меньшая доза [2].

Пероральные контрацептивы. При тяжелой диарее может снижаться эффективность пероральных контрацептивов; рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции [1, 2, 3].

Тяжелые сопутствующие заболевания. Имеется ограниченная информация о безопасности и эффективности прукалоприда у пациентов с тяжелыми и клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями. Следует проявлять осторожность, особенно у пациентов с аритмией или ишемической сердечно-сосудистой болезнью в анамнезе [1, 2, 3].

Суицидальные мысли и поведение. В клинических исследованиях и по данным пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях самоубийств, суицидальных попытках и суицидальных мыслях. Причинно-следственная связь между лечением прукалопридом и повышенным риском суицидальных мыслей и поведения не установлена. За всеми пациентами, получающими прукалоприд, необходимо наблюдение в отношении стойкого усугубления депрессии или появления суицидальных мыслей и поведения. Законные представители пациентов, лица, осуществляющие уход за ними, и члены семей пациентов должны быть осведомлены о любых необычных изменениях в настроении или поведении и немедленно оповещать о них медицинского работника [1, 3].

Отсутствие рикошета и зависимости. Для прукалоприда не было выявлено ни феномена рикошета, ни развития зависимости [2].

Влияние на интервал QT. Изучение влияния прукалоприда на интервал QT в терапевтических (2 мг) и супратерапевтических (10 мг) дозировках не показало существенных отличий по сравнению с плацебо. Частота нежелательных явлений, связанных с интервалом QT, и желудочковых аритмий была низкой и сопоставимой с таковой на фоне приема плацебо [2].

Прукалоприд может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами, поскольку в ходе клинических исследований, особенно в течение первого дня лечения, наблюдались головокружение и утомляемость [1, 3]. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и обслуживании движущихся механизмов, так как возможны головокружение и слабость, особенно в первые дни лечения [2].