Проурокиназа (Prourokinase)

Пуролаза (лиофилизат, 2 000 000 МЕ)

рекомбинантный фибрин-специфичный активатор плазминогена урокиназного типа (модифицированная проурокиназа человека, 46 кДа). Взаимодействует с фибрин-связанным плазминогеном, превращая его в плазмин, лизирующий тромбы. Активность соответствует природной проурокиназе.

Гемаза (лиофилизат, 5000 МЕ)

рекомбинантный активатор плазминогена урокиназного типа (РПУ). Превращает плазминоген в пламин, разрушающий фибриновые сгустки. Специфичность — активация фибрин-связанного плазминогена. Под действием плазмина РПУ переходит в более активную двухцепочечную форму, запуская «цепную реакцию» лизиса тромба.

Всасывание и распределение

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 2 000 000 МЕ [1]

Проурокиназа выводится из кровотока и метаболизируется в печени и почках. Период полувыведения (T½) рекомбинантной проурокиназы из кровотока составляет 36 ± 6 мин и заметно (примерно в 4 раза) превышает величину соответствующего параметра немодифицированной проурокиназы.

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 5000 МЕ [2]

При местном периокулярном введении максимальная концентрация препарата в тканях глаза достигается к 1–2 часу, концентрация препарата постепенно снижается; через 12–24 часа препарат обнаруживается в следовых количествах. Максимальная концентрация препарата определяется во внутриглазных структурах при интраокулярном ведении. Период полувыведения препарата составляет 4–6 часов. Так как доза для местного применения невелика (до 5000 МЕ), не создаётся концентраций в крови, значимых для системного действия препарата.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени и почках. [1]

Выведение

Выводится из кровотока с T½ 36 ± 6 мин (модифицированная форма, в/в введение) или T½ 4–6 ч (для инъекционной формы 5000 МЕ при периокулярном введении).

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 2 000 000 МЕ

Острый инфаркт миокарда в первые 12 часов от момента развития заболевания (в качестве тромболитического средства) (МКБ-10: I21)

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 5000 МЕ

• Гифема, гемофтальм (МКБ-10: H21.0; H43.1)
• Преретинальные, субретинальные и интраретинальные кровоизлияния (МКБ-10: H35.6)
• Фибриноидный синдром различного генеза (МКБ-10: H44.8)
• Окклюзия центральной артерии сетчатки и её ветвей (МКБ-10: H34.0; H34.8)
• Тромбоз центральной вены сетчатки и её ветвей (МКБ-10: H34.8)
• Профилактика спаечного процесса в послеоперационном периоде при антиглаукоматозных операциях

Для лиофилизата для приготовления раствора для в/в введения 2 000 000 МЕ [1]

• Заболевания, проявляющиеся повышенной кровоточивостью (геморрагические диатезы — гемофилия, тромбоцитопения и т.д.) или состояния с высоким риском развития кровотечений
• Обширное хирургическое вмешательство или обширная травма давностью до 4 недель
• Реанимационные мероприятия, потребовавшие интенсивного непрямого массажа сердца, включая сердечно-лёгочную реанимацию более 10 мин
• Кардиогенный шок (IV класс по Киллипу)
• Заболевания печени с выраженными нарушениями системы гемостаза
• Пункция некомпрессируемых сосудов (v. subclavia)
• Диабетическая геморрагическая ретинопатия
• Предшествующий геморрагический инсульт
• Систолическое АД ≥ 180 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 110 мм рт. ст., рефрактерное к лечению
• Подозрение на расслоение аорты
• Септический эндокардит
• Беременность, период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет, так как эффективность и безопасность препарата у данной группы лиц не изучена

Для лиофилизата для приготовления раствора для инъекций 5000 МЕ [2]

• Состояния с высоким риском развития кровотечения, в том числе заболевания крови (геморрагические диатезы)
• Желудочно-кишечные кровотечения
• Бактериальный эндокардит
• Активная форма туберкулёза
• Пролиферативная диабетическая ретинопатия с глиозом III–IV степени
• Артериальная гипертензия с диастолическим артериальным давлением более 105 мм рт. ст.
• Гипертонический криз (в связи с возможным развитием рецидива внутриглазного кровоизлияния)
• Хроническая почечная недостаточность (уровень креатинина сыворотки более 0,02 г/л, мочевины более 0,5 г/л)
• Тяжёлая гепатоцеллюлярная недостаточность (альбумин крови менее 3 г%)
• Беременность и период кормления грудью
• Возраст до 18 лет

Для лиофилизата для приготовления раствора для в/в введения 2 000 000 МЕ [1]

• Недавно выполненная внутримышечная инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия (иглой), пункция (иглой) крупных сосудов, массаж сердца при реанимации
• Заболевания (не упомянутые в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения
• Одновременный приём пероральных антикоагулянтов
• Пожилой возраст

Беременность:

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 2 000 000 МЕ [1]: Опыт применения проурокиназы при беременности ограничен, поэтому невозможно оценить соотношение между пользой и потенциальным риском применения препарата. Применение препарата Пуролаза® при беременности не рекомендуется. Беременность является противопоказанием.

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 5000 МЕ [2]: Беременность является противопоказанием.

Лактация:

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 2 000 000 МЕ [1]: Неизвестно, проникает ли проурокиназа в грудное молоко. Не рекомендуется применение препарата Пуролаза® в период грудного вскармливания. Период грудного вскармливания является противопоказанием.

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 5000 МЕ [2]: Период кормления грудью является противопоказанием.

Данных о влиянии проурокиназы на фертильность нет.

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 2 000 000 МЕ (взрослые)

Только для внутривенного введения. Препарат необходимо вводить как можно раньше с момента возникновения клинической симптоматики. Восстановление коронарного кровотока в первые 12 часов от начала заболевания достоверно улучшает прогноз инфаркта миокарда.

Рекомендованная общая доза препарата не должна превышать 100 000 МЕ/кг массы тела.

Препарат может вводиться по схеме «двойного болюса» или по схеме «болюс плюс инфузия».

Введение по схеме «двойного болюса»

Препарат вводят внутривенно по схеме «двойного болюса»: первый болюс 4 000 000 + второй болюс (0–4 000 000) МЕ, в дозе 4 000 000–8 000 000 МЕ в зависимости от массы тела пациента согласно таблице. Доза первого болюса не должна превышать 4 000 000 МЕ.

Зависимость дозы от массы тела пациента при введении по схеме «двойного болюса»:

Растворение: каждый флакон растворяют в 20 мл 0,9% NaCl (не менее). Концентрация ≤100 000 МЕ/мл. Раствор готовят перед применением, хранению не подлежит.

Схема «два болюса»: два флакона (4 млн МЕ) растворяют в 40 мл NaCl, вводят струйно первым болюсом. При массе тела >60 кг — через 25 мин второй болюс из дополнительного флакона (разведённого в 20 мл), доза по таблице.

Схема «болюс + инфузия»:

• Масса <60 кг: болюс 2 млн МЕ, затем инфузия: (100 000 МЕ/кг × масса кг) − 2 млн МЕ за 60 мин.

• Масса 60–85 кг: болюс 2 млн МЕ, затем 4 млн МЕ инфузией за 60 мин.

• Масса >85 кг: болюс 2 млн МЕ, затем 6 млн МЕ инфузией за 60 мин.

Приготовление инфузии: содержимое 2 или 3 флаконов растворяют в 20 мл NaCl каждый, общий объём доводят до 100 мл, вводят за 60 мин.

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 5000 МЕ (взрослые)

• Разведение: 1 ампула (5000 МЕ) в 0,5 мл 0,9% NaCl.

• Введение: парабульбарно или субконъюнктивально, до 10 инъекций на курс.

Промывание передней камеры (фибрин, гифема): 5000 МЕ развести в 1 мл, затем 0,1–0,2 мл (500–1000 МЕ) развести до 0,5 мл.

Интравитреально (гемофтальм, фибриноидный синдром): 5000 МЕ в 1 мл, взять 0,1 мл (500 МЕ) + 0,1–0,2 мл NaCl – ввести 0,2–0,3 мл однократно.

После экстракции катаракты (гифема, фибрин): субконъюнктивально, парабульбарно или в переднюю камеру.

Кровоизлияния в стекловидное тело, сетчатку, окклюзии сосудов: парабульбарно.

Профилактика спаек при антиглаукоматозных операциях: в фильтрационную подушку 1–3 инъекции.

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением препарата Пуролаза® (лиофилизат 2 000 000 МЕ), является кровотечение, приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина. Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, подразделяются на наружные (из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов) и внутренние (в любой части или полости тела). [1]

Может отмечаться аллергическая реакция, выражающаяся в отёке и гиперемии кожных покровов лица на стороне введения препарата, явлениях аллергического тенонита (хемоз, гиперемия конъюнктивы, снижение подвижности глазного яблока) — для офтальмологической формы. [2]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

При развитии реакций гиперчувствительности применяется общепринятая противоаллергическая терапия. Анафилактические реакции (то есть обусловленные IgE) даже при повторном введении препарата не наблюдались. [1]

При подозрении на развитие геморрагического инсульта необходима срочная консультация невролога и проведение соответствующего обследования (компьютерная томография и др.) и лечения. [1]

При возникновении реперфузионной аритмии может потребоваться применение общепринятой антиаритмической терапии. [1]

При развитии серьёзных осложнений — внутренних кровотечений (снижения гемоглобина более чем на 3 г/дл) — требуется немедленная остановка введения препарата и при необходимости переливание крови. [1]

Введение препарата в терапевтических дозах, как правило, не приводит к снижению АД. [1]

Симптомы передозировки: геморрагии. Для Гемазы 5000 МЕ (разовые дозы ≤5000 МЕ) передозировка маловероятна; превышение дозы повышает риск аллергий, возможен рецидив внутриглазного кровоизлияния.

Лечение (2 000 000 МЕ):

• Небольшие кровотечения: временно прекратить инфузию гепарина, контролировать АЧТВ.

• Жизнеугрожающие кровотечения: отмена препарата, введение свежезамороженной плазмы или цельной крови. При необходимости — антифибринолитики (аминокапроновая, транексамовая кислоты).

Лечение (5 000 МЕ):

• Системный риск отсутствует. При передозировке или операциях на фоне лечения — Этамзилат 250–500 мг в/м для снижения риска кровоизлияния.

Антиагреганты (ацетилсалициловая кислота и другие); непрямые антикоагулянты; гепарин (в дозе более 4000 ед.); другие препараты, действующие на свёртывающую систему крови

Риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов, непрямых антикоагулянтов, при передозировке гепарина (более 4000 ед.) и других препаратов, действующих на свёртывающую систему крови.

Рекомендация: тщательное наблюдение за зонами возможного возникновения кровотечений; при сопутствующей антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии — строгий контроль АЧТВ. Одновременное применение нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов и двойной антитромбоцитарной терапии (250 мг ацетилсалициловой кислоты + 300 мг клопидогрела) увеличивает вероятность развития кровотечений. [1]

Коллализин (протеолитические ферменты)

Совместное применение препарата с протеолитическими средствами показало, что сочетать препарат Гемаза® с инъекциями коллализина нецелесообразно.

Рекомендация: комбинация не рекомендуется. [2]

Другие тромболитики

Комбинацию препарата Гемаза® с другими тромболиками применять с осторожностью.

Рекомендация: применять с осторожностью. [2]

Эмоксипин; дексаметазон

Возможно комбинированное использование растворов препарата Гемаза® и эмоксипина, а также препарата Гемаза® и дексаметазона.

Рекомендация: сочетание допустимо. [2]

Тромболитическая терапия (Пуролаза 2 млн МЕ): лечение инфаркта миокарда — квалифицированными специалистами, по российским клиническим рекомендациям, на фоне антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии.

Место проведения: на догоспитальном и госпитальном этапах — при наличии реанимационного оборудования и лекарств.

Ангиография и ЧКВ: через 3–24 часа (или раньше при отсутствии реперфузии) — для решения вопроса о ЧКВ.

Сопутствующая терапия:

• Аспирин: 160–250 мг (начально), затем 75–100 мг/сут постоянно.

• Клопидогрел: 300 мг нагрузка, затем 75 мг/сут — 12 месяцев.

• Гепарин: болюс 60 ед/кг (макс. 4000 ед), затем инфузия 1000 ед/ч 24–48 ч, контроль АЧТВ (цель — повышение в 2–2,5 раза от исходного).

Контроль кровотечений: наблюдение за местами катетеров, пункций, разрезов. Избегать жёстких катетеров, в/м инъекций, пункций некомпрессируемых сосудов.

Особые указания (Гемаза 5000 МЕ): влияния на скорость реакции не отмечено, но во время курса соблюдать осторожность при вождении и управлении механизмами.