Протамина сульфат (Protamini sulfas)

Протамина сульфат является пептидом, специфическим антагонистом гепарина. Нейтрализует действие гепарина, обладает гемостатическим и слабым антикоагуляционным свойствами. Примерно 67 % аминокислотного состава протамина составляет аргинин, который делает его сильнощелочным поликатионным веществом с молекулярной массой 4,5 тыс. Да. Множественные положительно заряженные цепи протамина соединены с отрицательно заряженными группами ДНК. In vitro при добавлении к протамину гепарина образуется стабильный преципитат за счёт ионных взаимодействий. Молекула протамина содержит два активных центра, один из которых нейтрализует гепарин, а другой обладает умеренной антикоагулянтной активностью независимо от гепарина. Активность препарата определяют по способности нейтрализовать противосвёртывающее действие гепарина на бычьей или бараньей плазме in vitro в присутствии избытка кальция хлорида. Активность выражается в единицах действия (ЕД). В 1 мл 1 % раствора должно содержаться не менее 750 ЕД; 1 мг (75 МЕ) нейтрализует примерно 80 – 100 ЕД гепарина. Эффективен при некоторых видах геморрагий, связанных с гепариноподобными нарушениями свёртывания крови. Протамина сульфат применяется также для нейтрализации низкомолекулярных гепаринов (НМГ), однако не способен полностью устранить их антитромбическую активность: 1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 ЕД анти-IIа активности и не более 60 % анти-Ха активности НМГ.

Распределение. При внутривенном введении эффект наступает мгновенно («на игле») и длится около 2 ч.

Биотрансформация. Вместе с гепарином образует неактивный комплекс, период полураспада которого составляет 24 мин. Протамина сульфат инактивируется в плазме крови энзимами, тогда как протамин-гепариновый комплекс, по-видимому, разрушается в жировой ткани с высвобождением гепарина.

Элиминация. Протамина сульфат выводится из организма в основном почками и в меньшей степени через печень с желчью.

• Кровотечения, вызванные передозировкой гепарина (Раствор для внутривенного введения)
• Перед операцией на фоне гепариновой терапии (Раствор для внутривенного введения)
• После операций на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровообращением (Раствор для внутривенного введения)
• Гипергепаринемия (Раствор для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к протамину сульфату;
• идиопатическая или врождённая гипергепаринемия (в таких случаях препарат не эффективен и может усилить кровоточивость);
• выраженная артериальная гипотензия;
• тромбоцитопения;
• недостаточность коры надпочечников;
• приём больными инсулинов, содержащих протамина сульфат, а также других лекарственных средств, содержащих протамина сульфат;
• наличие в сыворотке крови антител против протамина сульфата;
• аллергические реакции на рыбу в анамнезе.

• У пациентов, принимавших протамин-цинк инсулин для лечения сахарного диабета (возможны анафилактические реакции на протамина сульфат);
• у пациентов с печёночной недостаточностью;
• у пациентов с высоким риском аллергических реакций на протамина сульфат (аллергия на рыбу, вазэктомия в анамнезе, предшествующее применение протамин-цинк инсулина);
• при проведении длительных процедур с повторными дозами протамина сульфата (необходим тщательный контроль параметров свёртывания крови);
• у пациентов с гиповолемией (повышен риск коллапса).

Беременность. Данные контролируемых клинических исследований влияния протамина сульфата на беременность отсутствуют, поэтому препарат рекомендуется назначать беременным пациенткам только в случае, когда ожидаемый положительный эффект для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация. Способность протамина сульфата проникать в грудное молоко неизвестна, поэтому рекомендуется во время терапии препаратом прекратить грудное вскармливание.

Данные о влиянии протамина сульфата на фертильность в источниках отсутствуют.

Раствор для внутривенного введения (взрослые):

Препарат вводят внутривенно струйно (медленно) или капельно под врачебным и лабораторным контролем свёртываемости крови (в особенности активированного частичного тромбопластинового времени [АРТТ] либо активированного времени свёртывания [ACT]).

При передозировке гепарина раствор вводят со скоростью 1 мл (10 мг) в течение 2 мин. При необходимости инъекции повторяют с интервалами 15 – 30 мин; общая доза обычно составляет 5 мл (50 мг), которые вводят в течение 10 мин. Не следует вводить более 150 мг препарата в течение 1 ч.

При спонтанных кровотечениях суточная доза составляет 5 – 8 мг/кг внутривенно капельно в 2 приёма с интервалом 6 ч. Максимальная длительность лечения – 3 дня. Рассчитанную дозу растворяют в 300 – 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

При болюсных инъекциях гепарина доза протамина сульфата уменьшается в зависимости от времени, прошедшего от введения гепарина: 15 – 30 минут — 1,2 – 1,3 мг на 100 МЕ гепарина; 30 – 60 минут — 0,5 – 0,75 мг на 100 МЕ; свыше 2 часов — 0,25 – 0,375 мг на 100 МЕ.

При внутривенном капельном введении гепарина необходимо прекратить его инфузию и ввести 2,5 – 3 мл (25 – 30 мг) препарата. При подкожном или внутримышечном введении гепарина доза протамина сульфата составляет 1,2 – 1,3 мг на каждые 100 МЕ гепарина; первые 25 – 50 мг вводят внутривенно медленно, оставшуюся дозу — внутривенно капельно в течение 8 – 16 ч. При экстракорпоральном кровообращении доза составляет 1,2 – 1,3 мг на каждые 100 МЕ гепарина.

Для нейтрализации низкомолекулярного гепарина (НМГ) вводят 1 мг протамина сульфата на 100 анти-Ха МЕ недавно введённого НМГ внутривенно или в виде медленной инфузии. Через 8 ч после введения НМГ можно использовать половинную дозу, через 12 ч введение, скорее всего, не потребуется.

Не следует вводить более 50 мг протамина сульфата в первые 10 мин.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста коррекции доз не требуется (за исключением пациентов с нарушениями функции почек). При почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести (КК > 30 и < 60 мл/мин) снижение дозы не требуется; при тяжёлой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25 %. При печёночной недостаточности препарат применяют с осторожностью.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей не изучены, поэтому препарат не применяют у данной категории больных.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Кожная сыпь, зуд, реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции, анафилактический шок (в том числе со смертельным исходом); «парадоксальный» эффект — усиление кровоточивости (в редких случаях идиопатической и врождённой гипергепаринемии) — Редко

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, острая сердечная недостаточность (при быстром введении) — Редко

Брадикардия — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

Падение артериального давления (при быстром введении) — Редко

Снижение артериального давления, лёгочная и системная артериальная гипертензия, некардиогенный отёк лёгких — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Очень редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота — Редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боль в спине — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Ощущение жара, гиперемия кожи, чувство нехватки воздуха (при чрезмерно быстром введении) — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Передозировка может сопровождаться кровотечением, так как протамина сульфат обладает собственной антикоагулянтной активностью.

Лечение. Симптоматическое.

Низкомолекулярные гепарины

Протамина сульфат является антагонистом низкомолекулярных гепаринов.

Недеполяризующие миорелаксанты

Может повышать интенсивность и длительность действия недеполяризующих миорелаксантов.

Препараты пенициллинового и цефалоспоринового ряда

Фармацевтически несовместим с производными препаратами из пенициллиновой и цефалоспориновой групп.

Рентгеноконтрастные средства (амидотризоевая и йоксагловая кислоты)

Несовместим с амидотризоевой и йоксагловой кислотой, а также с их производными, которые используются в диагностике.

Анафилактические реакции. Слишком быстрое введение протамина сульфата может вызвать тяжёлую гипотензию и анафилактоидные реакции. Следует строго соблюдать рекомендованный режим введения. Должны быть доступны средства для реанимации и лечения шока.

Контроль свёртывания крови. Пациенты, проходящие длительные процедуры с повторными дозами протамина сульфата, должны подвергаться тщательному контролю параметров свёртывания крови. Введение протамина сульфата следует осуществлять в условиях специализированного оснащения неотложной медицинской помощи, под врачебным контролем свёртываемости крови.

Тесты на гиперчувствительность. Необходимо соблюдать осторожность при использовании протамина сульфата у пациентов с высоким риском аллергических реакций (аллергия на рыбу, вазэктомия, применение препарата у пациентов, принимавших протамин-цинк инсулин). Реакции проявляются после введения дозы от 15 до 35 мг протамина сульфата 1 %. Таким пациентам перед операцией следует выполнить контрольные тесты на повышенную чувствительность. В случае подтверждения аллергии следует обдумать использование другого метода нейтрализации действия гепарина.

Гиповолемия. Перед введением препарата следует убедиться в отсутствии гиповолемии у пациента, так как неадекватный объём крови увеличивает риск коллапса.

Собственная антикоагулянтная активность. Протамина сульфат обладает собственной антикоагулянтной активностью и может удлинять время кровотечения при применении избыточных доз. Такое кровотечение может контролироваться назначением гепарина натрия до возвращения тромбинового времени в пределы нормы.

Режим введения. Не следует вводить более 150 мг протамина сульфата в течение 1 ч; не следует вводить в первые 10 мин более 50 мг; не следует превышать рекомендуемую скорость введения. Препарат не следует вводить одновременно с другими лекарственными препаратами.

Принимая во внимание развитие возможных нежелательных реакций препарата и специфику применения, следует отказаться от управления транспортным средством и осуществления работ с другими потенциально опасными механизмами.