Прегабалин (Pregabalin)

Механизм действия. Прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (α₂-дельта-протеин) потенциалзависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе.

Действующее вещество прегабалин является аналогом гамма-аминомасляной кислоты [(S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота]. Клиническая эффективность и безопасность. Нейропатическая боль. Эффективность была показана в исследованиях с участием пациентов с диабетической невропатией, постгерпетической невралгией и травмой спинного мозга. Прегабалин изучался в 10 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 13 недель при приеме два раза в сутки и до 8 недель при приеме три раза в сутки; профили безопасности и эффективности для обоих режимов были сопоставимыми. В клинических испытаниях продолжительностью до 12 недель как при периферической, так и при центральной невропатической боли уменьшение боли наблюдалось в течение 1 недели и сохранялось на протяжении всего периода лечения. При периферической невропатической боли уменьшение боли на 50% отмечалось у 35% пациентов, получавших прегабалин, и у 18% пациентов, получавших плацебо. При центральной невропатической боли 50%-ное улучшение оценки боли отмечалось у 22% пациентов, получавших прегабалин, и у 7% пациентов, получавших плацебо. Фибромиалгия. Выраженное снижение болевой симптоматики, связанной с фибромиалгией, отмечается при применении прегабалина в дозах от 300 мг до 600 мг в сутки. Эффективность доз 450 и 600 мг в сутки сравнима, однако переносимость 600 мг в сутки обычно хуже. Применение прегабалина связано с заметным улучшением функциональной активности пациентов и снижением выраженности нарушений сна. Эпилепсия. Прегабалин изучался в 3 контролируемых клинических испытаниях продолжительностью 12 недель в качестве дополнительного лечения; снижение частоты приступов наблюдалось на первой неделе лечения. Генерализованное тревожное расстройство. Прегабалин изучался в 6 контролируемых исследованиях продолжительностью 4–6 недель, в исследовании среди пациентов пожилого возраста продолжительностью 8 недель и в продолжительном исследовании профилактики рецидивов. Облегчение симптомов ГТР по Шкале оценки тревоги Гамильтона (HAM-A) наблюдалось на первой неделе терапии.

Фармакокинетика прегабалина в равновесном состоянии сопоставима у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, получающих противоэпилептические препараты, и пациентов с хронической болью.

Всасывание. Прегабалин быстро всасывается при приеме натощак, пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 1 часа после однократного и многократного приема. Биодоступность при пероральном приеме оценивается как 90% и не зависит от дозы. После повторного приема равновесное состояние достигается в течение 24–48 часов. Скорость всасывания снижается при приеме с пищей, что приводит к снижению Cmax примерно на 25–30% и задержке Tmax примерно до 2,5 часов; однако прием с пищей не оказывает клинически значимого влияния на степень всасывания.

Распределение. Кажущийся объем распределения прегабалина после перорального приема составляет примерно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы. В доклинических исследованиях продемонстрировано, что прегабалин преодолевает гематоэнцефалический барьер, проникает через плаценту у крыс и присутствует в молоке лактирующих крыс.

Биотрансформация. Прегабалин подвергается незначительному метаболизму у людей. После введения меченой дозы приблизительно 98% радиоактивности в моче представляли собой неизмененный прегабалин. N-метилированное производное (основной метаболит) составляло 0,9% дозы. Признаков рацемизации S-энантиомера в R-энантиомер не выявлено.

Элиминация. Прегабалин выводится из системного кровотока в основном за счет почечной экскреции в неизмененном виде. Средний период полувыведения составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина. Фармакокинетика прегабалина является линейной в рекомендуемом диапазоне суточных доз; межсубъектная вариабельность низкая (< 20%).

Особые группы. Пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию прегабалина в плазме. При почечной недостаточности необходимо снижение дозы; прегабалин эффективно выводится из плазмы гемодиализом (после 4-часового сеанса концентрация снижается примерно на 50%). У пациентов с нарушением функции печени специфических исследований не проводилось, однако значительного изменения концентрации не ожидается, поскольку прегабалин не метаболизируется существенно и выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой. У детей AUC была ниже на 30% при массе тела менее 30 кг; конечный период полувыведения составляет в среднем 3–4 часа у детей до 6 лет и 4–6 часов у детей 7 лет и старше.

• Нейропатическая боль — лечение периферической и центральной нейропатической боли у взрослых (Капсулы 25–300 мг)
• Эпилепсия — в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными припадками, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией (Капсулы 25–300 мг)
• Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) у взрослых (Капсулы 25–300 мг)
• Фибромиалгия у взрослых (Капсулы 25–300 мг)

• Гиперчувствительность к прегабалину
• Детский и подростковый возраст до 18 лет

• Пациенты с сахарным диабетом (возможна необходимость коррекции доз гипогликемических средств при увеличении массы тела)
• Пациенты с нарушением функции почек (необходима коррекция дозы)
• Пожилые пациенты (повышенный риск головокружения, сонливости, падений)
• Пациенты с нарушенной функцией дыхания, респираторными или неврологическими заболеваниями (риск угнетения дыхания)
• Пациенты, одновременно принимающие опиоиды или другие средства, угнетающие ЦНС
• Хроническая сердечная недостаточность (особенно у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями)
• Пациенты с лекарственной зависимостью или злоупотреблением психоактивными веществами в анамнезе
• Центральная нейропатическая боль, связанная с повреждением спинного мозга

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения.

Беременность. Исследования у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Данные скандинавского наблюдательного исследования с участием 2700 беременных женщин, получавших прегабалин в первом триместре, продемонстрировали более высокую распространенность серьезных врожденных пороков развития (MCM) среди детей, подвергшихся воздействию прегабалина, по сравнению с детьми матерей, не получавших данный препарат (5,9% по сравнению с 4,1%). Анализ специфичных пороков развития показал повышенный риск пороков развития нервной системы, глаз, орофациальных расщелин, пороков развития мочевыводящих путей и половых органов. Препарат не рекомендуется применять во время беременности, если только польза для матери явно не перевешивает потенциальный риск для плода.

Лактация. Прегабалин проникает в грудное молоко человека. Влияние прегабалина на новорожденных детей неизвестно. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Клинические данные о влиянии прегабалина на женскую фертильность отсутствуют. В клиническом исследовании по оценке влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов у здоровых мужчин при дозе 600 мг/сут через 3 месяца терапии влияния препарата на подвижность сперматозоидов не отмечено. Исследование фертильности у самок крыс показало неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию; исследования у самцов крыс показали неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию и развитие. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Для приема внутрь. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Диапазон доз составляет от 150 до 600 мг в сутки в два или три приема.

Нейропатическая боль: лечение можно начинать с дозы 150 мг в сутки в два или три приема. На основании индивидуального ответа и переносимости дозу можно повысить до 300 мг в день после промежутка 3–7 дней, при необходимости — до максимальной дозы 600 мг в день после дополнительного промежутка 7 дней.

Эпилепсия: начинать с дозы 150 мг в сутки в два или три приема. Дозу можно повысить до 300 мг в день через 1 неделю; через одну дополнительную неделю можно достигнуть максимальной дозы 600 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство: начинать с дозы 150 мг в сутки. Дозу можно повысить до 300 мг в день через 1 неделю, до 450 мг через еще одну неделю и до максимальной дозы 600 мг в сутки через еще одну дополнительную неделю. Следует регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Фибромиалгия: начинать с дозы 75 мг два раза в сутки (150 мг/сут). Через 7 дней дозу можно увеличить до 150 мг два раза в сутки (300 мг/сут), при отсутствии эффекта — до 225 мг два раза в сутки (450 мг/сут), при необходимости еще через 7 дней — до максимальной дозы 600 мг/сут. Доза 600 мг/сут не дает дополнительных преимуществ, но хуже переносится; лечение дозами выше 450 мг/сут не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек: снижение дозы индивидуально в соответствии с клиренсом креатинина. При CLcr ≥ 60 мл/мин — 150–600 мг/сут (2–3 приема); при CLcr ≥ 30 – < 60 — 75–300 мг/сут (2–3 приема); при CLcr ≥ 15 – < 30 — 25–150 мг/сут (1–2 приема); при CLcr < 15 — 25–75 мг/сут (1 раз в сутки). Для пациентов на гемодиализе суточную дозу корректируют по функции почек; дополнительно вводят однократную дозу (25–100 мг) сразу после каждого 4-часового сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени: коррекции дозы не требуется.

Лица пожилого возраста: может потребоваться снижение дозы из-за снижения функции почек.

Прекращение приема: рекомендуется делать это постепенно, в течение как минимум 1 недели, независимо от показаний.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Ангионевротический отек, аллергическая реакция — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Повышение аппетита — Часто

Анорексия, гипогликемия — Нечасто

Снижение уровня калия в крови — Частота неизвестна

Психические нарушения

Состояние эйфории, спутанность сознания, раздражительность, дезориентация, бессонница, снижение либидо — Часто

Галлюцинации, панические атаки, беспокойство, ажитация, депрессия, подавленное настроение, повышенное настроение, агрессивность, перепады настроения, деперсонализация, трудности с подбором слов, аномальные сновидения, повышение либидо, аноргазмия, апатия — Нечасто

Расторможенность, суицидальное поведение, суицидальные мысли — Редко

Лекарственная зависимость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, сонливость, головная боль — Очень часто

Атаксия, нарушение координации, тремор, дизартрия, амнезия, ухудшение памяти, нарушение внимания, парестезия, гипестезия, седативный эффект, нарушение равновесия, заторможенность — Часто

Обморочные состояния, ступор, миоклония, потеря сознания, психомоторная гиперактивность, дискинезия, постуральное головокружение, интенционный тремор, нистагм, когнитивные расстройства, психические нарушения, нарушения речи, гипорефлексия, гиперестезия, чувство жжения, агевзия, недомогание — Нечасто

Судороги, паросмия, гипокинезия, дисграфия — Редко

Паркинсонизм — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения, диплопия — Часто

Утрата периферического зрения, нарушение зрения, отек глаз, дефект полей зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, фотопсия, сухость глаз, повышенное слезотечение, раздражение слизистой оболочки глаз — Нечасто

Потеря зрения, кератит, осциллопсия, изменение глубины зрительного восприятия, мидриаз, косоглазие, усиление яркости зрительного восприятия — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто

Гиперакузия — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, атриовентрикулярная блокада I степени, синусовая брадикардия, хроническая сердечная недостаточность — Нечасто

Удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, синусовая аритмия — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия, гипертония, «приливы», гиперемия, холодные конечности — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, ринит, храп, сухость в носу — Нечасто

Отек легких, чувство стеснения в горле — Редко

Угнетение дыхания — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота, тошнота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота, сухость во рту — Часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперсекреция слюны, гипестезия полости рта — Нечасто

Асцит, панкреатит, отек языка, дисфагия — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) — Нечасто

Желтуха — Редко

Печеночная недостаточность, гепатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Папулезная сыпь, крапивница, гипергидроз, зуд — Нечасто

Холодный пот — Редко

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Мышечные спазмы, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, спазм мышц шеи — Часто

Отек суставов, миалгия, мышечная судорога, боль в шее, ригидность мышц — Нечасто

Рабдомиолиз — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Недержание мочи, дизурия — Нечасто

Почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи — Редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Часто

Сексуальная дисфункция, отсроченная эякуляция, дисменорея, боль в молочных железах — Нечасто

Аменорея, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез, гинекомастия — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферический отек, отек, нарушение походки, падение, чувство опьянения, плохое самочувствие, утомляемость — Часто

Генерализованный отек, отек лица, чувство стеснения в груди, боль, лихорадка, жажда, озноб, астения — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Часто

Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня глюкозы в крови, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня креатинина в крови, снижение массы тела — Нечасто

Снижение количества лейкоцитов в крови — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися при передозировке прегабалина, были сонливость, спутанность сознания, возбуждение и беспокойство. Сообщалось также о приступах эпилепсии. В редких случаях сообщалось о коме.

Лечение. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие меры и при необходимости может включать гемодиализ.

Прегабалин в основном выводится почками в неизмененном виде, подвергается минимальному метаболизму, не ингибирует метаболизм лекарственных веществ in vitro и не связывается с белками плазмы, поэтому маловероятно, что он подвергается фармакокинетическим взаимодействиям или вызывает их.

Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему

Прегабалин может усиливать действие этанола и лоразепама. В рамках пострегистрационного опыта применения поступали сообщения о развитии дыхательной недостаточности, комы и летальных исходах у пациентов, принимавших прегабалин и опиоиды и/или другие лекарственные средства, угнетающие ЦНС.

Опиоидные анальгетики

Прегабалин может усугублять нарушение когнитивной и больших моторных функций, вызванное оксикодоном. В исследовании «случай-контроль» при одновременном применении прегабалина с опиоидами наблюдался повышенный риск смертности, связанной с опиоидами, по сравнению с монотерапией опиоидами. При совместном применении возможно снижение функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта (запоры, кишечная непроходимость).

Противоэпилептические лекарственные средства

В исследованиях in vivo не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином. Фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные гипогликемические средства, диуретики, инсулин

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральные гипогликемические средства, диуретики и инсулин не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина. У некоторых пациентов с сахарным диабетом, набирающих массу тела на фоне лечения, может потребоваться коррекция доз гипогликемических средств.

Пероральные контрацептивы (норэтистерон, этинилэстрадиол)

Совместное применение прегабалина с пероральными контрацептивами норэтистероном и/или этинилэстрадиолом не влияет на фармакокинетику ни одного из веществ в равновесном состоянии.

Реакции гиперчувствительности. Поступали сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая случаи ангионевротического отека. Терапию следует немедленно прекратить при появлении симптомов ангионевротического отека (отек лица, периоральный отек, отечность верхних дыхательных путей).

Тяжелые кожные нежелательные реакции (SCAR). SCAR, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни, редко наблюдались на фоне терапии. При появлении признаков кожных реакций терапию следует немедленно отменить.

Головокружение и сонливость. Лечение сопровождалось головокружением и сонливостью, повышающими риск случайных травм (падений) у пожилых людей. Отмечались также случаи потери сознания, спутанности сознания и нарушения психической деятельности.

Влияние на зрение. Сообщалось о снижении остроты зрения, потере зрения, нечеткости зрения и других изменениях остроты зрения, многие из которых были преходящими. Прекращение приема может привести к исчезновению или улучшению этих симптомов.

Угнетение дыхания. Поступали сообщения о тяжелом угнетении дыхания. Пациенты с нарушенной функцией дыхания, респираторными или неврологическими заболеваниями, почечной недостаточностью, одновременно принимающие препараты, угнетающие ЦНС, и пожилые люди подвергаются более высокому риску.

Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Следует отслеживать пациентов на признаки суицидальных мыслей и рассматривать возможность соответствующего лечения.

Неправильное применение, злоупотребление, зависимость. Прегабалин может вызывать лекарственную зависимость, в том числе при применении в терапевтических дозах. Перед назначением следует тщательно оценить риск неправильного применения, злоупотребления или зависимости. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет симптомов злоупотребления (развитие толерантности, необоснованное повышение дозы, компульсивное влечение).

Синдром «отмены». После прекращения лечения наблюдались симптомы отмены (бессонница, головная боль, тошнота, беспокойство, диарея, гриппоподобный синдром, нервозность, депрессия, боль, судороги, гипергидроз, головокружение). Прекращать прием следует постепенно, в течение как минимум 1 недели.

Энцефалопатия. Сообщалось о случаях энцефалопатии, в основном у пациентов с сопутствующими заболеваниями, способными ее спровоцировать.

Хроническая сердечная недостаточность. Сообщалось о случаях ХСН, преимущественно у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при лечении по показанию нейропатическая боль.

Препарат оказывает минимальное или умеренное воздействие на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Прегабалин может вызывать головокружение и сонливость и, следовательно, может влиять на эту способность. Пациенты не должны управлять автомобилем, управлять сложными механизмами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не станет известно, влияет ли препарат на их способность выполнять эти действия.