Пентоксифиллин (Pentoxifylline)

• 11.5.2 Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции
• 2.1 Антиагреганты
• 7.2 Аденозинергические средства

Механизм действия. Пентоксифиллин является производным диметилксантина. Механизм его действия связан с ингибированием фосфодиэстеразы и накоплением циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках гладкой мускулатуры сосудов и форменных элементах крови. Ингибирование фосфодиэстеразы с последующим увеличением содержания внутриклеточного цАМФ и АТФ обусловливает улучшение способности эритроцитов к деформации и торможение их агрегации [3].

Сердечно-сосудистая система. Пентоксифиллин оказывает слабое миотропное сосудорасширяющее действие, несколько уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и незначительно расширяет коронарные сосуды. Обладает слабым положительным инотропным эффектом на сердце. Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровообращения. При нарушении мозгового кровообращения улучшает симптоматику. Улучшает снабжение тканей кислородом в зонах нарушенного кровообращения, в частности, в конечностях, центральной нервной системе, и в меньшей степени в почках [4]. Кровь и система гемостаза. Пентоксифиллин уменьшает вязкость крови и улучшает её реологические свойства (текучесть) за счёт следующих механизмов:

• улучшение нарушенной деформируемости эритроцитов (повышение эластичности мембран эритроцитов) [4];
• уменьшение агрегации тромбоцитов и эритроцитов, антитромботическое действие;
• снижение концентрации (патологически повышенного уровня) фибриногена в плазме крови;
• снижение активности лейкоцитов и уменьшение адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов [1][2][3][4];
• усиление фибринолиза [4].

Клинические эффекты при окклюзионных заболеваниях периферических артерий. Применение пентоксифиллина при окклюзионных заболеваниях приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог в икроножных мышцах и исчезновению болей в покое. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание.

Таблетки кишечнорастворимые и с пролонгированным высвобождением (пероральный путь). После приёма внутрь пентоксифиллин быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта [2][4]. Абсолютная биодоступность исходной субстанции составляет 19 ± 13 % ввиду выраженного пресистемного метаболизма [2]. Для пролонгированных форм биодоступность составляет 20–30 % [3].

Таблетки с пролонгированным высвобождением 400 мг. Пик концентрации пентоксифиллина в плазме крови достигается через 2–3 ч [3]. Пролонгированное высвобождение происходит в течение 10–12 ч, обеспечивая постоянный уровень препарата в крови [3].

Таблетки с пролонгированным высвобождением 600 мг. Максимальная концентрация пентоксифиллина и его активных метаболитов в плазме крови достигается через 3–4 ч и сохраняется на терапевтическом уровне около 12 ч [4]. Пролонгированное высвобождение позволяет поддерживать беспиковую концентрацию в плазме крови, что обеспечивает лучшую переносимость.

Распределение.

Пентоксифиллин и его метаболиты не связываются с белками плазмы крови [1][2][3]. После внутривенного введения объём распределения составляет 168 л (после 30-минутной инфузии 200 мг), клиренс — приблизительно 4500–5100 мл/мин [1]. Пентоксифиллин проникает в грудное молоко [1][3][4].

Биотрансформация.

Пентоксифиллин интенсивно метаболизируется в эритроцитах и печени [1]. Подвергается эффекту «первого прохождения» через печень [2][4]. Образует до семи метаболитов, из которых два обладают фармакологической активностью [4]:

• Метаболит I — 1-(5-гидроксигексил)-3,7-диметилксантин: его концентрация в плазме крови в 2 раза превышает концентрацию исходного пентоксифиллина [1][2][3]. Находится с пентоксифиллином в обратимом биохимическом редокс-равновесии, поэтому рассматривается вместе с ним как единая активная единица.
• Метаболит V — 1-(3-карбоксипропил)-3,7-диметилксантин: концентрация в плазме в 8 раз превышает концентрацию пентоксифиллина [4].

Элиминация.

Период полувыведения (T½) пентоксифиллина:

• После внутривенного введения — 1,6 ч [1];
• После приёма внутрь — 1,6 ч (исходное вещество) [2]; начальный T½ 0,4–0,8 ч, для метаболитов — 1–1,6 ч [3].

Пентоксифиллин полностью метаболизируется и более чем 90–94 % выводится через почки в форме неконъюгированных водорастворимых метаболитов [1][2][3][4]. Около 4 % выводится с калом [3][4]. Пентоксифиллин в неизменённом виде выводится в следовых количествах [3]. За первые 4 ч выводится до 90 % дозы [4].

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек выведение метаболитов замедляется, что требует коррекции дозы при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин [1][2][3][4].

Печёночная недостаточность. При нарушении функции печени T½ пентоксифиллина удлиняется, абсолютная биодоступность увеличивается, что требует уменьшения дозы [1][2][3][4].

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов пентоксифиллин выводится медленнее, чем у молодых лиц [3][4]. Может потребоваться уменьшение дозы из-за повышения биодоступности и снижения скорости выведения.

• Окклюзионная болезнь периферических артерий атеросклеротического или диабетического генеза («перемежающаяся» хромота, диабетическая ангиопатия) [1][2][3][4]
• Трофические нарушения (трофические язвы голени, гангрена) (Раствор для инъекций [1], таблетки 100 мг [2], таблетки 600 мг [4])
• Нарушения мозгового кровообращения (последствия церебрального атеросклероза: снижение концентрации внимания, головокружение, ухудшение памяти), ишемические и постинсультные состояния [1][2][3][4]
• Нарушения кровообращения в сетчатой и сосудистой оболочке глаза (острая и хроническая недостаточность кровообращения) (Раствор для инъекций [1], таблетки 100 мг [2], таблетки 600 мг [4])
• Нарушения функции внутреннего уха сосудистого генеза (ухудшение слуха, внезапная потеря слуха), отосклероз, дегенеративные изменения на фоне патологии сосудов внутреннего уха [1][2][3][4]
• Трофические нарушения тканей вследствие нарушения венозной микроциркуляции (посттромбофлебитический синдром, обморожения) (Таблетки 600 мг [4])
• Дополнительное симптоматическое лечение патологической когнитивной недостаточности у пациентов пожилого возраста вследствие нарушения мозгового кровообращения (за исключением болезни Альцгеймера и других видов деменций) (Таблетки 400 мг [3])

• Гиперчувствительность к пентоксифиллину, другим производным метилксантина (кофеин, теофиллин, теобромин) или к любому из вспомогательных веществ.
• Массивные кровотечения (риск усиления кровотечения).
• Обширные кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза / кровоизлияние в сетчатку глаза (риск усиления кровотечения).
• Кровоизлияния в головной мозг / острый геморрагический инсульт [1][4].
• Острый инфаркт миокарда [1][2][4]; перенесённый острый инфаркт миокарда [3].
• Возраст от 0 до 18 лет [1] (безопасность и эффективность не установлены [2][3][4]).
• Беременность [1][4] (противопоказана; [2][3] — не рекомендуется / достаточных данных нет).
• Лактация [1][4] (противопоказана; [2][3] — следует прекратить грудное вскармливание).

Только источники [3] и [4]:

• Язвенная болезнь желудка и/или кишечника [3][4].
• Геморрагический диатез [3].
• Тяжёлые сердечные аритмии [3].

Примечание: источники [1] и [4] прямо указывают беременность и лактацию как противопоказания (раздел 4.3); источники [2] и [3] включают их в раздел 4.6 с формулировками «не рекомендуется» или «при необходимости прекратить грудное вскармливание». Источники [3] и [4] указывают язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки как противопоказание (у [1] и [2] это раздел «С осторожностью»).

• Тяжёлые нарушения ритма сердца (риск ухудшения аритмии) [1][2][4].
• Артериальная гипотензия / низкое артериальное давление (риск дальнейшего снижения АД).
• Тяжёлая ишемическая болезнь сердца или гемодинамически значимые стенозы сосудов головного мозга (высокий риск снижения АД).
• Хроническая сердечная недостаточность.
• Нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) — риск кумуляции и повышенный риск НЛР.
• Тяжёлые нарушения функции печени — риск кумуляции и повышенный риск НЛР.
• Недавно перенесённые оперативные вмешательства.
• Повышенный риск развития кровотечений (нарушения в системе свёртывания крови).
• Одновременное применение с антикоагулянтами (в том числе непрямыми — антагонистами витамина К).
• Одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов ЦОГ-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол).
• Одновременное применение с гипогликемическими средствами (инсулин и пероральные гипогликемические препараты).
• Одновременное применение с ципрофлоксацином.
• Одновременное применение с теофиллином.
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки [1][2][4] (у [3] — противопоказание).
• Пролиферативная диабетическая ретинопатия [4].
• Системная красная волчанка (СКВ) и другие заболевания соединительной ткани [3].
• Сахарный диабет — повышенный риск гипогликемии [3].
• Перенесённый острый инфаркт миокарда [3] (у [3] указан в разделе «С осторожностью», у остальных — в противопоказаниях).
• Атеросклероз церебральных и/или коронарных сосудов у пациентов с выраженным снижением АД [4].

Беременность.

Источники расходятся в степени ограничений:

• Источники [1] и [4]: применение пентоксифиллина во время беременности противопоказано (раздел 4.3).
• Источник [2]: пентоксифиллин не рекомендуется к применению при беременности (недостаточность данных).
• Источник [3]: из-за отсутствия достаточного количества данных о применении у беременных не рекомендуется применять в период беременности. В качестве предупредительной меры предпочтительно не применять.

Данные доклинических исследований: пентоксифиллин не оказывал тератогенных или эмбриотоксических эффектов, а также нарушений фертильности или перинатального развития. У крыс смерть плода наблюдалась лишь при очень высоких дозах [3].

Лактация.

Пентоксифиллин проникает в грудное молоко в незначительных количествах [1][2][3][4]. При необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание. Источники [1] и [4] относят лактацию к противопоказаниям.

Фертильность.

В настоящее время результаты клинических исследований по изучению влияния пентоксифиллина на фертильность отсутствуют [4]. Доклинические исследования нарушений фертильности не выявили [3].

Раствор для инъекций 20 мг/мл [1]:

Внутривенное введение: обычная доза — 100–600 мг, разведённая в 250 мл или 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или раствора Рингера, 1 или 2 раза в сутки. Скорость: 100 мг вводится не менее 60 минут. Дополнительно к инфузии можно назначать пентоксифиллин внутрь — суммарная суточная доза (в/в + внутрь) не должна превышать 1200 мг.

В тяжёлых случаях (боли в покое, гангрена, трофические язвы, стадии III–IV по Фонтейну): длительная в/в инфузия 1200 мг в течение 24 ч (два введения по 600 мг, каждое не менее 6 ч). Индивидуальный расчёт: 0,6 мг/кг/ч (для пациента 70 кг — около 1000 мг/сут, для 80 кг — около 1150 мг/сут).

Внутриартериальное введение: начальная доза — 100 мг в 20–50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида; в последующие дни — 200–300 мг в 30–50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, скорость 10 мг/мин.

При поддерживающей терапии переходят на пероральный приём.

Таблетки кишечнорастворимые 100 мг [2]:

Обычная доза — 100 мг 3 раза в сутки с последующим медленным повышением до 200 мг 2–3 раза в сутки. Максимальная разовая доза — 400 мг. Максимальная суточная доза — 1200 мг. Принимать после еды, не разжёвывая, запивая водой.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 400 мг [3]:

Рекомендуемая доза — 1 таблетка (400 мг) 2 или 3 раза в сутки (800–1200 мг/сут). Помимо перорального применения возможно дополнительное парентеральное введение. Максимальная разовая доза — 400 мг. Максимальная суточная доза (внутрь + парентерально) — 1200 мг. Принимать во время или сразу после еды, проглатывая целиком с большим количеством воды.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 600 мг [4]:

Обычная доза — 1 таблетка (600 мг) 1 раз в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 600 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 1200 мг. Принимать внутрь, не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости, желательно после еды.

Особые группы пациентов (все формы):

Пожилые пациенты: у пожилых может потребоваться уменьшение дозы ввиду повышения биодоступности и снижения скорости выведения. Источник [3] не устанавливает особых требований по дозированию, однако рекомендует индивидуальный подход.

Почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин):

• Раствор [1]: снизить дозу на 30–50 % в зависимости от переносимости;
• Таблетки 100 мг [2]: возможно снижение до 1–2 таблеток в сутки;
• Таблетки 400 мг [3]: уменьшить до 50–70 % стандартной дозы (не более 800 мг/сут — 2 таблетки/сут);
• Таблетки 600 мг [4]: коррекции дозы не требуется; рекомендованная суточная доза — 600 мг.

Примечание: подход к коррекции дозы при почечной недостаточности различается между источниками: источник [4] (Вазонит 600 мг) не требует коррекции, остальные — рекомендуют снижение дозы.

Печёночная недостаточность (тяжёлая): необходимо уменьшение дозы в зависимости от индивидуальной переносимости (все источники).

Пациенты с низким/нестабильным АД: начало терапии с малых доз с постепенным увеличением.

Дети (0–18 лет): источник [1] — противопоказан; источники [2][3][4] — безопасность и эффективность не установлены, применение не рекомендуется.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Кровотечения (носовые, желудочно-кишечные, мочевыводящих путей и другие) — Редко (Раствор для инъекций [1])

Тромбоцитопения — Очень редко (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3])

Тромбоцитопеническая пурпура — Очень редко (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3]; таблетки 600 мг [4])

Апластическая анемия (панцитопения) — Очень редко (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3])

Лейкопения/нейтропения — Частота неизвестна [1][2][3][4]

Гипофибриногенемия — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1]; таблетки 100 мг [2]; таблетки 600 мг [4])

Панцитопения — Частота неизвестна (Таблетки 100 мг [2]; таблетки 600 мг [4])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (кожные) — Нечасто (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3])

Тяжёлые анафилактические/анафилактоидные реакции (в т.ч. в течение нескольких минут после введения/приёма) — Очень редко [1][2][3][4]

Отёк Квинке / ангионевротический отёк — Очень редко [1][2][3][4]

Бронхоспазм — Очень редко [1][2][3][4]

Анафилактический шок — Очень редко [1][2][3][4]

Анафилактические/анафилактоидные реакции; ангионевротический отёк; анафилактический шок; бронхоспазм; токсический эпидермальный некролиз; синдром Стивенса–Джонсона — Частота неизвестна (Таблетки 600 мг [4])

Психические нарушения

Повышенная возбудимость/ажитация; нарушение сна — Нечасто (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3]; таблетки 600 мг [4])

Тревога — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1])

Ажитация; нарушение сна; тревога — Частота неизвестна (Таблетки 100 мг [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение; тремор; головная боль — Нечасто (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3]; таблетки 600 мг [4])

Парестезия; судороги; внутричерепное кровоизлияние — Очень редко (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3])

Асептический менингит — Очень редко (Таблетки 400 мг [3])

Асептический менингит — Частота неизвестна (Таблетки 600 мг [4])

Головная боль; головокружение; асептический менингит; судороги — Частота неизвестна (Таблетки 100 мг [2])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения; конъюнктивит — Нечасто (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3]; таблетки 600 мг [4])

Кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; отслоение сетчатки — Очень редко (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3]; таблетки 600 мг [4])

Скотома — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1]; таблетки 600 мг [4])

Нарушение зрения; скотома — Частота неизвестна (Таблетки 100 мг [2])

Нарушения со стороны сердца

Нарушение ритма сердца; тахикардия — Нечасто (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3]; таблетки 600 мг [4])

Стенокардия; одышка — Редко (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3])

Снижение АД — Редко (Таблетки 600 мг [4])

Повышение АД — Очень редко (Таблетки 600 мг [4])

Тахикардия; аритмия; стенокардия; снижение АД — Частота неизвестна (Таблетки 100 мг [2])

Нарушения со стороны сосудов

Гиперемия кожи лица / «приливы» крови к кожным покровам — Часто (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3]; таблетки 600 мг [4])

Кровотечения (кожи, слизистых, желудочно-кишечные, мочеполовые, носовые) — Редко (Таблетки 400 мг [3])

Периферические отёки — Редко (Таблетки 600 мг [4])

Кровотечения (кожи, слизистых оболочек, половых органов, носовые) — Частота неизвестна (Таблетки 600 мг [4])

«Приливы» крови к кожным покровам; кровотечения (сосудов кожи, слизистых, желудка, кишечника) — Частота неизвестна (Таблетки 100 мг [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота; рвота; вздутие живота; ощущение тяжести в желудке; диарея — Часто (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3]; таблетки 600 мг [4])

Желудочно-кишечные кровотечения — Редко (Таблетки 400 мг [3]; таблетки 600 мг [4])

Ксеростомия (сухость полости рта); анорексия; запор; гиперсаливация — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1]; таблетки 100 мг [2]; таблетки 600 мг [4])

Атония кишечника — Частота неизвестна (Таблетки 100 мг [2]; таблетки 600 мг [4])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Внутрипечёночный холестаз; повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) — Очень редко (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3])

Повышение активности щелочной фосфатазы — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1])

Внутрипечёночный холестаз; повышение «печёночных» трансаминаз; повышение щелочной фосфатазы — Частота неизвестна (Таблетки 100 мг [2]; таблетки 600 мг [4])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд; эритема; крапивница — Нечасто (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3]; таблетки 600 мг [4])

Токсический эпидермальный некролиз; синдром Стивенса–Джонсона; повышенное потоотделение — Очень редко (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3])

Кожная сыпь; повышенная ломкость ногтей — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1]; таблетки 100 мг [2]; таблетки 600 мг [4])

Кровоизлияния в кожу и подкожные ткани — Редко (Таблетки 400 мг [3])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Мочеполовые кровотечения — Редко (Таблетки 400 мг [3])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышение температуры тела / лихорадочное состояние — Нечасто (Раствор для инъекций [1]; таблетки 400 мг [3]; таблетки 600 мг [4])

Периферические отёки — Редко (Раствор для инъекций [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение артериального давления — Редко (Раствор для инъекций [1])

Снижение протромбинового времени — Редко (Таблетки 400 мг [3])

Повышение артериального давления — Очень редко (Раствор для инъекций [1])

Классификация частот НЛР: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы.

Слабость, потливость, тошнота, цианоз, головокружение, выраженное снижение артериального давления, тахикардия, обморочное состояние, сонливость или возбуждение, потеря сознания, аритмия, гипертермия, арефлексия, тонико-клонические судороги, признаки желудочно-кишечного кровотечения (рвота типа «кофейной гущи»), покраснение кожных покровов [1][2][3][4].

Лечение.

Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое, направленное на поддержание функции дыхания и артериального давления.

При первых признаках передозировки (потливость, тошнота, цианоз) немедленно прекращают введение/приём препарата. Обеспечивают более низкое положение головы и верхней части туловища. При пероральном приёме (если после передозировки прошло немного времени) — промывание желудка и применение активированного угля [3][4].

Судорожные припадки купируют введением диазепама.

При тяжёлых реакциях гиперчувствительности (шоке): уложить пациента на спину с поднятыми ногами, обеспечить проходимость дыхательных путей, подачу кислорода. Показано внутривенное восполнение объёма крови, эпинефрин (адреналин) внутривенно, глюкокортикоиды (например, 250–1000 мг метилпреднизолона внутривенно), антагонисты гистаминовых рецепторов [3]. При необходимости — искусственная вентиляция лёгких и реанимационные мероприятия.

Таблица 4. Взаимодействие пентоксифиллина с лекарственными средствами

Примечание: кеторолак упомянут только в источнике [1] (раствор для инъекций).

При нарушениях функции почек или тяжелых нарушениях функции печени требуется коррекция режима дозирования пентоксифиллина.

В период лечения следует контролировать уровень артериального давления.

При одновременном применении с антигипертензивными средствами, инсулином, пероральными гипогликемическими препаратами может потребоваться уменьшение дозы пентоксифиллина.

При одновременном применении с антикоагулянтами следует тщательно контролировать показатели свертывания крови.