Пэгунигалзидаза альфа (Pegunigalsidase alfa)

• 11.2.16 Другие желудочно-кишечные средства
• 8.15 Ферменты и антиферменты

Механизм действия

Пэгунигалзидаза альфа — пегилированная рекомбинантная форма человеческой альфа-галактозидазы А. Аминокислотная последовательность рекомбинантной формы аналогична таковой естественного фермента человека. Пэгунигалзидазу альфа используют в дополнение или вместо альфа-галактозидазы А — фермента, который катализирует гидролиз концевых альфа-галактозильных фрагментов олигосахаридов и полисахаридов в лизосоме, уменьшая накопление глоботриаозилцерамида (Gb3) и глоботриаозилсфингозина (Lyso-Gb3). Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность пэгунигалзидазы альфа изучали в группе из 142 пациентов (94 мужчины и 48 женщин), из которых 112 получали пэгунигалзидазу альфа в дозе 1 мг/кг массы тела каждые две недели. Анализ образцов биопсии почки у пациентов, впервые получавших терапию пэгунигалзидазой альфа в исследовании I/II фазы, показал снижение содержания глоботриаозилцерамида (Gb3) в перитубулярных капиллярах почек (по системе оценки липидных включений Barisoni — BLISS) у 68 % общей популяции после 6 месяцев лечения. У 11 из 13 пациентов с доступными образцами биопсий наблюдалось значительное снижение (≥ 50 %) показателя BLISS через 6 месяцев. Уровень Lyso-Gb3 в плазме крови снизился на 49 % после 12 месяцев лечения (n=16) и на 83 % после 60 месяцев лечения (n=10). В исследовании III фазы (BALANCE) — рандомизированном двойном слепом исследовании с прямым сравнением с агалсидазой бета — уровни Lyso-Gb3 в плазме крови у пациентов, переведённых с агалсидазы бета на пэгунигалзидазу альфа, оставались стабильными в течение 24 месяцев (среднее значение +3,3 нМ; n=48). Изменения рСКФ на 24-м месяце составляли −2,514 мл/мин/1,73 м²/год (пэгунигалзидаза альфа) против −2,155 мл/мин/1,73 м²/год (агалсидаза бета); разница −0,359 (−2,444; 1,726). Активность данного лекарственного препарата не следует сравнивать с активностью какого-либо другого пегилированного или непегилированного белка из той же фармакотерапевтической группы.

Всасывание. Пэгунигалзидаза альфа вводится внутривенно в виде инфузии, что обусловливает 100 % биодоступность.

Распределение. Молекулярная масса пэгунигалзидазы альфа составляет около 116 кДа, что приблизительно в два раза превышает минимальный размер частиц, проходящих через клубочковый фильтр, поэтому фильтрации и/или протеолитической деградации данного препарата в почках не происходит.

Биотрансформация. Пэгунигалзидаза альфа представляет собой белок, который, как ожидается, будет подвергаться метаболической деградации посредством гидролиза пептидов. Учитывая особенности метаболизма, межлекарственные взаимодействия, опосредованные системой цитохрома Р450, маловероятны.

Элиминация. Фармакокинетические параметры в плазме крови изучали при дозах 0,2, 1 и 2 мг/кг массы тела, вводимых каждые две недели. Период полувыведения из плазмы крови (t₁/₂) составлял 53–134 часа в зависимости от группы дозы и дня визита; уровни фермента сохранялись в течение двухнедельных интервалов.

Среднее значение AUC₀₋∞ увеличивалось с увеличением дозы препарата. Средние значения AUC₀₋₂нед, нормализованные по дозе, были одинаковыми для всех уровней дозы, что указывает на линейную пропорциональность. У пациентов, получавших препарат в дозах 1,0 и 2,0 мг/кг, наблюдалось увеличение средних значений t₁/₂ и AUC₀₋∞ с увеличением продолжительности лечения и соответствующим снижением клиренса и объёма распределения, что свидетельствует о насыщении клиренса.

Особые группы. Почечная недостаточность: учитывая молекулярную массу ~116 кДа, почечная фильтрация и деградация препарата в почках не происходит; коррекция дозы не требуется. Печёночная недостаточность: поскольку метаболизм осуществляется посредством гидролиза пептидов, ухудшение функции печени, по всей видимости, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику; коррекция дозы не требуется. Пожилые пациенты (старше 65 лет): безопасность и эффективность не оценивались; применяется тот же режим дозирования, что и у других взрослых пациентов. Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены; рекомендации по дозированию отсутствуют.

• Длительная ферментозаместительная терапия (ФЗТ) у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет с подтверждённым диагнозом болезни Фабри (дефицит альфа-галактозидазы А) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 2 мг/мл [1])

• Гиперчувствительность к пэгунигалзидазе альфа или любому из вспомогательных веществ препарата.

• Пациенты с анамнезом тяжёлых реакций гиперчувствительности на препарат или на другие препараты ферментозаместительной терапии болезни Фабри.
• Пациенты с антителами к пэгунигалзидазе альфа или к другим препаратам ФЗТ.
• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) — данные по эффективности и безопасности ограничены.

Беременность. Данные по применению пэгунигалзидазы альфа у беременных женщин ограничены или отсутствуют. В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности; системная концентрация препарата в тканях плода была низкой (0,005–0,025 % от системной экспозиции у самки). Исследования репродуктивной/эмбрио-фетальной токсичности не выявили признаков нарушения фертильности, эмбриональной токсичности или тератогенного действия. Пренатальные и постнатальные исследования токсичности не проводились, риски для плода на поздних сроках беременности не изучены. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата во время беременности, кроме случаев, когда это крайне необходимо.

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли пэгунигалзидаза альфа или её метаболиты в грудное молоко человека. Данные исследований на животных подтвердили экскрецию препарата в молоко (максимальная концентрация у детёнышей составляла до 0,014 % от системной экспозиции у самки). Невозможно исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии принимается с учётом оценки пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для матери.

Исследования по оценке потенциальных эффектов пэгунигалзидазы альфа на фертильность человека не проводились. В исследованиях на животных нарушения фертильности не наблюдались.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 2 мг/мл (взрослые): Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с болезнью Фабри.

Рекомендуемая доза составляет 1 мг/кг массы тела каждые две недели путём внутривенной инфузии.

Начальная инфузия:

Поддерживающая инфузия (целевая продолжительность может быть достигнута в зависимости от индивидуальной переносимости):

Скорость инфузии может быть скорректирована в случае развития инфузионной реакции.

Пациенты, переходящие с терапии агалсидазой альфа или бета: в течение первых трёх месяцев (6 инфузий) следует продолжить предшествующую схему премедикации с поэтапной её отменой в зависимости от индивидуальной переносимости.

Только для внутривенных инфузий. Разведённый раствор вводить через фильтр с низким уровнем связывания белка, с диаметром пор 0,2 мкм. Запрещается вводить препарат через одну инфузионную систему одновременно с другими лекарственными препаратами. Необходимо наблюдать за пациентом в течение 2 часов после завершения инфузии.

Почечная и печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты: применяется тот же режим, что и у других взрослых; безопасность у пациентов > 65 лет формально не оценивалась.

Дети (до 18 лет): данные по безопасности и эффективности отсутствуют; рекомендации по дозированию в настоящее время не установлены.

Домашнее введение: возможность инфузионного введения в домашних условиях может рассматриваться для пациентов, которые хорошо переносят инфузии и не имеют в анамнезе умеренных или тяжёлых инфузионных реакций в течение нескольких месяцев. Доза и скорость инфузии должны оставаться такими же, как в условиях лечебного учреждения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность* — Часто

Гиперчувствительность I типа* — Часто

Психические нарушения

Ажитация* — Часто

Бессонница — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Парестезия* — Часто

Головокружение* — Часто

Головная боль* — Часто

Тремор* — Часто

Синдром беспокойных ног — Нечасто

Периферическая нейропатия — Нечасто

Невралгия — Нечасто

Чувство жжения — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Наджелудочковые экстрасистолы — Нечасто

Брадикардия* — Нечасто

Гипертрофия левого желудочка — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Приливы крови — Часто

Гипотензия* — Часто

Гипертензия* — Часто

Лимфатический отёк — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм* — Нечасто

Одышка* — Нечасто

Раздражение горла* — Нечасто

Заложенность носа* — Нечасто

Чихание* — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота* — Часто

Боль в животе* — Часто

Диарея — Часто

Рвота* — Часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Нечасто

Гастрит — Нечасто

Диспепсия — Нечасто

Флатуленция — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь* — Часто

Эритема* — Часто

Зуд* — Часто

Гипогидроз — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Скелетно-мышечная боль* — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Мембранопролиферативный гломерулонефрит — Нечасто

Хроническая болезнь почек — Нечасто

Протеинурия — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Боль в сосках — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения* — Часто

Озноб* — Часто

Боль в грудной клетке* — Часто

Боль* — Часто

Экстравазация в месте инфузии — Нечасто

Отёк — Нечасто

Гриппоподобное заболевание — Нечасто

Боль в месте инфузии — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышенная температура тела* — Нечасто

Повышение уровня печёночных ферментов — Нечасто

Увеличение соотношения белка и креатинина в моче — Нечасто

Наличие лейкоцитов в моче — Нечасто

Повышение уровня мочевой кислоты в крови — Нечасто

Увеличение веса — Нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионная реакция* — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Симптомы. В ходе клинических исследований случаев передозировки препаратом не отмечалось. Максимальная изученная доза составляла 2 мг/кг массы тела каждые две недели; специфических признаков и симптомов после применения высоких доз выявлено не было. Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями при применении максимальных доз были инфузионные реакции и боль в конечности.

Лечение. При подозрении на передозировку необходимо незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое.

Антигистаминные препараты и кортикостероиды

Премедикация антигистаминными препаратами и/или кортикостероидами может быть рекомендована пациентам, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности на пэгунигалзидазу альфа или другие препараты ФЗТ. У некоторых пациентов инфузионные реакции возникали даже после проведённой премедикации.

Другие лекарственные препараты

Исследования лекарственного взаимодействия и исследования метаболизма in vitro не проводились. Учитывая особенности метаболизма пэгунигалзидазы альфа (гидролиз пептидов), межлекарственные взаимодействия, опосредованные системой цитохрома Р450, маловероятны. Запрещается вводить препарат через одну инфузионную систему одновременно с другими лекарственными препаратами. В связи с отсутствием исследований совместимости препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Отслеживаемость. Для более эффективного отслеживания биологических лекарственных препаратов следует чётко регистрировать название и номер серии вводимого препарата в медицинской документации пациента.

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции (ИР) определяются как любые сопутствующие нежелательные явления, возникающие после начала инфузии или в течение 2 часов после её окончания. Наиболее часто наблюдаемые симптомы — гиперчувствительность, зуд, тошнота, головокружение, озноб и боль в мышцах. Лечение ИР определяется тяжестью реакции и включает снижение скорости инфузии и применение антигистаминных, жаропонижающих и/или кортикостероидных препаратов при реакциях лёгкой и средней степени тяжести. ИР, главным образом, возникали в течение первого года лечения; серьёзных ИР во втором году и далее не наблюдалось.

Реакции гиперчувствительности. Как и при применении любого белкового продукта для внутривенного введения, у пациентов могут возникать реакции гиперчувствительности аллергического типа, в том числе локальный ангионевротический отёк (включая отёк лица, рта и горла), бронхоспазм, гипотензия, генерализованная крапивница, дисфагия, сыпь, одышка, приливы крови, чувство дискомфорта в груди, зуд и заложенность носа. При возникновении тяжёлых аллергических или анафилактических реакций — немедленно прекратить введение препарата и начать мероприятия в соответствии с действующими медицинскими стандартами по оказанию экстренной медицинской помощи. Пациентам, у которых во время инфузии наблюдались тяжёлые реакции гиперчувствительности, повторное введение следует проводить с особой осторожностью, всегда при наличии соответствующих мер медицинской помощи.

Иммуногенность. В клинических исследованиях у 17 из 111 пациентов (16 %), получавших препарат в дозе 1 мг/кг каждые две недели, наблюдалось образование антител к пэгунигалзидазе альфа. Антитела к препарату могут быть связаны с повышенным риском развития ИР, тяжёлые ИР чаще развиваются у пациентов с антителами. Пациенты, у которых развиваются инфузионные или иммунные реакции, должны находиться под наблюдением. Пациенты, переходящие с другой ФЗТ и имеющие положительную реакцию на антитела к другим препаратам ФЗТ, а также те, у кого наблюдались реакции гиперчувствительности, должны находиться под наблюдением.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит. На фоне применения ФЗТ может наблюдаться отложение иммунных комплексов. В ходе клинической разработки зарегистрирован единичный случай развития мембранопролиферативного гломерулонефрита вследствие наличия в почке иммунных отложений у 1 пациента из 136 (после более чем 2 лет лечения). Это привело к временному снижению рСКФ и повышению протеинурии; после отмены препарата показатели рСКФ стабилизировались.

Доступность медицинской помощи. Соответствующие меры медицинской помощи должны быть легко доступны при назначении препарата пациентам, ранее не получавшим лечения, или у которых наблюдались тяжёлые реакции гиперчувствительности.

Домашнее введение. Решение о переводе пациента на инфузии в домашних условиях принимается после оценки рисков на основании рекомендации лечащего врача. Медицинский работник должен быть доступен на протяжении всего времени проведения домашней инфузии и в течение некоторого времени после неё. В случае развития нежелательных явлений в ходе домашней инфузии — немедленно прекратить введение и обратиться за медицинской помощью. Последующие инфузии следует проводить в условиях лечебного учреждения.

У некоторых пациентов на фоне применения препарата развивалось головокружение или вертиго. Таким пациентам следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами до прекращения симптомов.