Палбоциклиб (Palbociclib)

Механизм действия. Палбоциклиб представляет собой принимаемый перорально, высоко селективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток.

Фармакодинамические эффекты. Ингибируя CDK4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток, блокируя переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую эффективность препарата против люминальных типов рака молочной железы, в частности против ER-положительного (положительного по рецептору эстрогена) рака молочной железы. В исследуемых клеточных линиях потеря белка ретинобластомы (Rb) ассоциировалась с потерей активности палбоциклиба. Однако в дополнительном исследовании на свежих образцах опухоли никакой связи между экспрессией RB1 и ответом опухоли не наблюдалось. Аналогичным образом не наблюдалось никакой связи при изучении ответа на палбоциклиб в моделях in vivo с полученными у пациентов ксенотрансплантатами (модели PDX). Электрофизиология сердца. Влияние палбоциклиба на интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений (QTc), оценивали с помощью связанных по времени серий электрокардиограмм (ЭКГ) у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. Палбоциклиб в рекомендованной дозе 125 мг в сутки не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc (график 3/1).

Всасывание. Значение Cmax палбоциклиба в целом достигается через 6–12 часов (Tmax) после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46 %. В диапазоне доз от 25 мг до 225 мг значения AUC и Cmax в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приемов препарата 1 раз в сутки. При повторных приемах палбоциклиба 1 раз в сутки происходит накопление препарата, при этом медиана коэффициента накопления составляет 2,4 (диапазон: от 1,5 до 4,2). При приеме натощак приблизительно у 13 % популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими; прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в этой малой группе и существенно снижал вариабельность экспозиции. Палбоциклиб следует принимать вместе с пищей.

Распределение. Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85 %, вне зависимости от концентрации препарата. Среднее значение свободной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалось при нарушении функции печени; значимых изменений fu при нарушении функции почек не отмечалось. В условиях in vitro накопление палбоциклиба в клетках печени человека происходило в основном за счет пассивной диффузии. Палбоциклиб не является субстратом полипептидных переносчиков органических анионов (OATP)1B1 или OATP1B3.

Биотрансформация. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивной биотрансформации в печени. Основные пути первичного метаболизма включали окисление и сульфонирование, второстепенные — ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб был основным циркулирующим в плазме соединением. В метаболизме палбоциклиба в основном задействованы изоферменты CYP3A и SULT2A1. Основным соединением в кале был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой (25,8 % от принятой дозы).

Элиминация. У пациентов с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее значение перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови равнялся 28,8 часам. После однократного приема меченного [14C] палбоциклиба медиана общей выведенной радиоактивности составляла 92 % за 15 дней; основным путем элиминации было выведение через кишечник (74 % дозы), почками — 17 %. Выведение палбоциклиба в неизмененном виде через кишечник и почками составляло 2 % и 7 % от принятой дозы соответственно.

Особые группы. Половая принадлежность не оказывала влияния на экспозицию палбоциклиба; влияние возраста и массы тела не было клинически значимым. У пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени экспозиция свободного палбоциклиба увеличивалась на 34 % и 77 % соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени общая экспозиция (AUCinf) увеличивалась на 39 %, 42 % и 31 % соответственно. Коррекция дозы в связи с азиатским происхождением не требуется.

• Лечение у взрослых местнораспространенного или метастатического рака молочной железы положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) в комбинации с ингибитором ароматазы (Капсулы 75 мг, 100 мг, 125 мг)
• Лечение у взрослых местнораспространенного или метастатического рака молочной железы HR+/HER2- в комбинации с фулвестрантом у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии (Капсулы 75 мг, 100 мг, 125 мг)

• Гиперчувствительность к палбоциклибу;
• Применение препаратов, содержащих Зверобой продырявленный;

• У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени;
• У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек;
• При риске развития интерстициального заболевания легких/пневмонита;
• При риске развития венозной тромбоэмболии;
• При совместном применении сильных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A.

Беременность. Данные по применению палбоциклиба у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Данные, полученные на животных, выявили репродуктивную токсичность. Палбоциклиб не рекомендуется применять у беременных женщин и у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, принимающие палбоциклиб, или их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции (например, контрацепцию двумя барьерными методами) во время лечения и как минимум в течение 3 недель (для женщин) или 14 недель (для мужчин) после завершения терапии.

Лактация. Способность палбоциклиба проникать в женское грудное молоко не установлена. Исследования влияния палбоциклиба на выработку грудного молока, его присутствие в грудном молоке или воздействие на детей на грудном вскармливании не проводились. Пациентки, принимающие палбоциклиб, не должны кормить грудью.

Влияния на менструальный цикл (у самок крыс) или на спаривание и фертильность (у самцов и самок) в доклинических исследованиях не наблюдалось. Клинические данные о влиянии на репродуктивную функцию у людей отсутствуют. На основании результатов изучения мужской репродуктивной системы (дегенерация семенных канальцев в семенниках, эпидидимальная гипоспермия, снижение подвижности сперматозоидов и плотности спермы, уменьшение секрета предстательной железы) в доклинических исследованиях установлено, что терапия палбоциклибом может нарушать фертильность у мужчин. Мужчинам перед началом лечения следует рассмотреть возможность консервации спермы.

Общая схема дозирования (взрослые): рекомендуемая доза — 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом на 7 дней (схема 3/1, полный цикл 28 дней). Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения, или до развития непереносимой токсичности. Препарат принимают внутрь вместе с пищей, желательно во время полноценного приема пищи, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы проглатывают целиком (не разжевывая, не разламывая и не открывая). Не следует принимать палбоциклиб с грейпфрутом или грейпфрутовым соком. При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу в тот же день.

Комбинированная терапия: ингибитор ароматазы применяют согласно инструкции конкретного препарата; у женщин в пре- и перименопаузе и у мужчин комбинацию палбоциклиба с ингибитором ароматазы всегда сочетают с применением агониста ЛГРГ. Фулвестрант применяют в дозе 500 мг внутримышечно в 1, 15, 29 день и далее 1 раз в месяц; женщинам в пре- или перименопаузе назначают агонисты ЛГРГ.

Коррекция дозы: рекомендуемая доза — 125 мг/сутки; первое снижение — 100 мг/сутки; второе снижение — 75 мг/сутки. Если требуется снижение ниже 75 мг/сутки, препарат отменяют. Коррекция проводится с учетом гематологической и негематологической токсичности по графику снижения дозы. Мониторинг общего анализа крови проводят перед началом терапии, в начале каждого цикла, на 15-й день первых двух циклов и по клиническим показаниям. Назначение рекомендуется при абсолютном числе нейтрофилов ≥ 1000/мм³ и числе тромбоцитов ≥ 50000/мм³. У пациентов с тяжелым интерстициальным заболеванием легких или тяжелым пневмонитом препарат полностью отменяют.

Особые группы: пациентам 65 лет и старше коррекция дозы не требуется. При легком или умеренном нарушении функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью) коррекция не требуется; при тяжелом (класс С) — 75 мг один раз в сутки по схеме 3/1. Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 15 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей и подростков 18 лет и младше не установлены.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекции — Очень часто

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — Часто

Увеличенное слезотечение — Часто

Сухость глаз — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Венозная тромбоэмболия — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Пониженный аппетит — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Часто

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Стоматит — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Сухость кожных покровов — Очень часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Часто

Кожная красная волчанка — Нечасто

Мультиформная эритема — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Очень часто

Общая слабость — Очень часто

Гипертермия — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Увеличение АЛТ — Очень часто

Увеличение АСТ — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение креатинина в плазме крови — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Симптомы. В случае передозировки палбоциклиба могут возникнуть симптомы как желудочно-кишечной токсичности (например, тошнота, рвота), так и гематологической токсичности (например, нейтропения).

Лечение. Медицинская помощь при передозировке должна включать общую поддерживающую терапию.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Совместный прием многократных доз 200 мг итраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к увеличению AUCinf и Cmax палбоциклиба на 87 % и 34 % соответственно. Следует избегать совместного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок). При применении слабых и умеренных ингибиторов CYP3A коррекция дозы не требуется.

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместный прием многократных доз 600 мг рифампицина с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению AUCinf и Cmax палбоциклиба на 85 % и 70 % соответственно. Следует избегать совместного приема с сильными индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, препараты на основе Зверобоя продырявленного). При применении умеренных индукторов (модафинил) коррекция дозы не требуется.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Совместный прием ингибитора протонной помпы рабепразола с палбоциклибом натощак снижал AUCinf и Cmax палбоциклиба на 62 % и 80 %; при приеме с пищей влияние было ограниченным. Палбоциклиб следует принимать во время еды. Клинически значимого влияния антагонистов H2-рецепторов и местных антацидов на экспозицию палбоциклиба при приеме с пищей не ожидается.

Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом

Палбоциклиб является слабым, зависимым от времени ингибитором CYP3A. Совместный прием мидазолама с палбоциклибом повышал AUCinf и Cmax мидазолама на 61 % и 37 %. Дозу субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует уменьшать при совместном применении с палбоциклибом.

Субстраты P-гликопротеина и BCRP

Палбоциклиб ингибирует кишечный P-гликопротеин (P-gp) и белок резистентности рака молочной железы (BCRP). Совместный прием с субстратами P-gp (дигоксин, дабигатран, колхицин) или BCRP (правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин) может усилить их терапевтический эффект и нежелательные реакции.

Субстраты переносчика органических катионов (OCT)1

Палбоциклиб может ингибировать захват переносчика OCT1 и увеличивать воздействие лекарственных средств, являющихся его субстратами (например, метформина).

Статины

Совместное применение палбоциклиба и статинов, являющихся субстратами CYP3A4 и/или BCRP, может приводить к повышению риска рабдомиолиза в связи с повышением концентрации статинов в плазме крови. Сообщалось о случаях рабдомиолиза, включая летальные, после совместного применения палбоциклиба с симвастатином или аторвастатином.

Женщины в пре- или перименопаузе. При назначении палбоциклиба в сочетании с ингибитором ароматазы обязательно проведение абляции/подавления функции яичников с помощью агониста ЛГРГ. Применение палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в пре- или перименопаузе изучалось только при одновременном назначении агониста ЛГРГ.

Висцеральный криз. Эффективность и безопасность палбоциклиба у пациентов с висцеральным кризом не изучалась.

Гематологические нарушения. При развитии нейтропении 3-й или 4-й степени рекомендуется временное прекращение приема препарата, снижение дозы или отсрочка начала цикла терапии с соответствующим мониторингом.

Интерстициальные заболевания легких/пневмонит. Тяжелые, угрожающие жизни или летальные случаи ИЗЛ и/или пневмонита могут возникать на фоне терапии палбоциклибом в комбинации с эндокринной терапией. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет легочных симптомов (гипоксия, кашель, одышка). При подозрении на ИЗЛ/пневмонит прием препарата следует приостановить; при тяжелом течении — полностью отменить.

Инфекции. Палбоциклиб обладает способностью подавлять функции костного мозга и может повышать предрасположенность к инфекциям. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков инфекции; о любых эпизодах лихорадки следует срочно сообщать врачу.

Венозная тромбоэмболия. У пациентов, получавших палбоциклиб, регистрировались случаи венозной тромбоэмболии. Необходимо наблюдение на предмет признаков тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.

Совместная терапия ингибиторами или индукторами CYP3A4. Следует избегать совместного применения сильных ингибиторов CYP3A; при необходимости дозу палбоциклиба снижают до 75 мг один раз в сутки. Следует избегать совместного применения сильных индукторов CYP3A.

Палбоциклиб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, препарат может вызывать повышенную утомляемость, в связи с чем пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.