Раствор для ингаляций дозированный (взрослые): Рекомендуемая терапевтическая доза составляет две ингаляции спрея из ингалятора РЕСПИМАТ (5 мкг/терапевтическая доза тиотропия бромида и 5 мкг/терапевтическая доза олодатерола) один раз в день, в одно и то же время суток. Не превышать рекомендуемую дозу. Способ применения — ингаляционно.

Пациенты пожилого возраста: препарат можно использовать в рекомендуемой дозе.
Пациенты с нарушением функции почек: можно применять в рекомендуемой дозе; при почечной недостаточности средней или тяжёлой степени — под тщательным наблюдением врача.
Пациенты с нарушением функции печени: при печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести можно применять в рекомендуемой дозе. Данных о применении олодатерола при печёночной недостаточности тяжёлой степени не имеется.
Дети: опыт применения у детей с ХОБЛ отсутствует; безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлены.

","

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по доступным данным).

НЛР	Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания
Назофарингит	Частота неизвестна
Синусит	Частота неизвестна
Кожные инфекции и язвы на коже	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность (включая реакции немедленного типа), ангионевротический отёк, крапивница, зуд, сыпь	Редко
Нарушения метаболизма и питания
Дегидратация	Частота неизвестна
Гипокалиемия	Частота неизвестна
Гипергликемия	Частота неизвестна
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль	Нечасто
Бессонница	Редко
Нарушения со стороны органа зрения
Нечёткое зрение	Редко
Повышение внутриглазного давления, глаукома	Частота неизвестна
Нарушения со стороны сердца
Тахикардия	Нечасто
Фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, наджелудочковая тахикардия	Редко
Нарушения со стороны сосудов
Повышение артериального давления (гипертензия)	Редко
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель, дисфония	Нечасто
Ларингит, фарингит, носовое кровотечение, бронхоспазм	Редко
Желудочно-кишечные нарушения
Сухость во рту	Нечасто
Запор, орофарингеальный кандидоз, гингивит, стоматит, тошнота	Редко
Кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисфагия, глоссит	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сухость кожи	Частота неизвестна
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Артралгия, боль в спине, припухлость в области суставов	Редко
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Дизурия, задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей	Редко

Для класса β₂-адреномиметиков также возможны: аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, гипотензия, тремор, нервозность, мышечные спазмы, усталость, недомогание, метаболический ацидоз.

","

Гиперчувствительность к олодатеролу, тиотропия бромиду, к атропину или его производным (например, ипратропию и окситропию).
Детский возраст до 18 лет.

","specialInstructions","

Бронхиальная астма. Препарат не должен использоваться при бронхиальной астме; эффективность и безопасность при бронхиальной астме не изучались.

Острый бронхоспазм. Препарат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть в качестве средства скорой помощи.

Парадоксальный бронхоспазм. Применение препарата, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае его развития применение препарата должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Реакции гиперчувствительности. После применения препарата возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Нарушения со стороны функции почек. Так как тиотропия бромид выводится преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Нарушения со стороны органа зрения. Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечёткое зрение, зрительные ореолы вокруг источников света и цветные пятна в сочетании с покраснением глаз могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы; при их развитии следует немедленно обратиться к специалисту.

Сердечно-сосудистые эффекты. Олодатерол, как и другие β₂-адреномиметики, может оказывать клинически существенное влияние на сердечно-сосудистую систему (учащение пульса, повышение АД); сообщалось об изменениях ЭКГ (уплощение зубца T, депрессия сегмента ST).

Гипокалиемия и гипергликемия. β₂-адреномиметики могут приводить к развитию гипокалиемии, особенно у пациентов с тяжёлой формой ХОБЛ; ингаляционное применение больших доз может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови.

ХОБЛ. Препарат предназначен для поддерживающего лечения. При назначении пациентам моложе 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

","interactions","

М-холиноблокирующие препараты. Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось, поэтому долгосрочное совместное применение препарата с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

Адренергические препараты. Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные реакции препарата. Препарат не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим β₂-адреномиметики длительного действия.

Ксантиновые производные, стероиды и диуретики (не калийсберегающие). Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков. Рекомендация: При совместном применении контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.

Бета-адреноблокаторы. β-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение β₁-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью. При необходимости отдавать предпочтение β₁-адреноблокаторам.

Препараты, удлиняющие интервал QT (ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и др.). Ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие препарата на сердечно-сосудистую систему. Рекомендация: Избегать совместного применения с препаратами, удлиняющими интервал QTc; при необходимости — контроль ЭКГ.

Кетоконазол (ингибитор CYP). Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1,7 раза. Однако это не влияло на безопасность. Изменения дозы не требуется.

","overdose","

Симптомы. Передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для β₂-адреномиметиков: ишемии миокарда, повышению или снижению артериального давления, тахикардии, аритмии, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу. При применении высоких доз тиотропия бромида возможны проявления м-холиноблокирующего действия; после 14-дневного ингаляционного применения в дозах до 40 мкг у здоровых лиц значимых неблагоприятных явлений не наблюдалось, кроме сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки и снижения саливации.

Лечение. Приём препарата должен быть прекращён. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжёлых случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение β₁-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, так как использование этих препаратов может вызвать бронхоспазм.

","actionMechanism","pharmacodynamic","

Механизм действия. Олодатерол – β₂-адреномиметик длительного действия и тиотропия бромид – м-холиноблокатор обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в лёгких.

Олодатерол. Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта. β₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в том числе в эпителиальных и эндотелиальных клетках лёгких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных β₂-адренергических агонистов.

Тиотропия бромид. Тиотропия бромид – антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холиноблокирующим средством. Препарат обладает одинаковым сродством к M1 – M5 подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования M3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 часов. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от M3-рецепторов; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих нежелательных реакций. Диссоциация от M2-рецепторов происходит быстрее, чем от M3-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении M3 подтипа рецепторов над M2-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ). Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

Клиническая эффективность. В ходе клинических исследований установлено, что комбинированный препарат, применявшийся один раз в день, утром приводил к быстрому (в течение 5 минут после первой дозы) улучшению функции лёгких. Эффект комбинации превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (ОФВ1 увеличивался при приёме комбинации на 0,137 л; при приёме тиотропия бромида на 0,058 л; при приёме олодатерола – на 0,125 л). Достигался более значительный бронходилатирующий эффект, увеличивалась пиковая объёмная скорость выдоха в утренние и вечерние часы, снижался риск обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо, значительно улучшалась ёмкость вдоха и время переносимости физической нагрузки.

","pharmacokinetic","

Фармакокинетика комбинированного препарата эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотропия бромиду. Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении один раз в день, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1,8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении один раз в день достигалось через 7 дней.

Всасывание.

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции максимальная концентрация в плазме обычно достигается в течение 10 – 20 минут. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность олодатерола после ингаляции составляла около 30 %, тогда как после приёма внутрь в виде раствора – ниже 1 %. Системное воздействие олодатерола после ингаляции в основном реализуется путём всасывания в лёгких.

Тиотропия бромид. После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33 % от величины ингаляционной дозы; абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 2 – 3 %. Максимальная концентрация тиотропия бромида в плазме наблюдается через 5 – 7 минут после ингаляции.

Распределение.

Олодатерол.Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60 %, объём распределения – 1110 л.

Тиотропия бромид. Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72 %; объём распределения – 32 л/кг. Тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация.

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путём непосредственной глюкуронизации и O-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения в рекомендуемой дозе. В O-деметилировании олодатерола участвует цитохром P450 (изоферменты CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов участвуют изоформы уридиндифосфатгликозил трансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1A7 и 1A9.

Тиотропия бромид. Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна: после внутривенного введения 74 % тиотропия бромида выводится почками в неизменённом виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами. Часть препарата (< 20 % от дозы после в/в введения) метаболизируется путём окисления цитохромом P450 (CYP2D6 и 3A4) с последующей конъюгацией с глутатионом.

Элиминация.

Олодатерол. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, почечный клиренс – 173 мл/мин. Конечный период полувыведения после внутривенного применения составляет 22 ч, после ингаляционного применения – примерно 45 ч.

Тиотропия бромид после внутривенного введения в основном выводится почками в неизменённом виде (74 %); общий клиренс составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18,6 %, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный период полувыведения тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч. Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика в терапевтическом диапазоне.

Особые группы.

Раса: отмечена тенденция к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов азиатской расы; опасений в отношении безопасности не выявлено.
Почечная недостаточность: у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. У пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени (КК < 50 мл/мин) общее воздействие тиотропия бромида увеличивалось примерно в 2 раза.
Печёночная недостаточность: у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени системное воздействие олодатерола не изменялось; печёночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида.
Лица пожилого возраста: коррекции дозы не требуется; отмечается снижение почечного клиренса тиотропия с возрастом без увеличения значения AUC.

","pregnancy","

Беременность. Клинических данных о влиянии олодатерола/тиотропия бромида на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические, установлены влияния, типичные для β₂-адреномиметиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Препарат не должен применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Клинических данных о применении олодатерола/тиотропия бромида у женщин, кормящих грудью, нет. Препарат не должен применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребёнка. На период применения препарата необходимо прекратить кормление грудью ребёнка.

","fertility","

Клинические данные о влиянии тиотропия или олодатерола, или их комбинации на фертильность отсутствуют. В ходе доклинических исследований отдельных компонентов препарата (тиотропия и олодатерола) отрицательного влияния на фертильность не установлено.

","precautions","

У пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря.
У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, удлинением интервала QT, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, судорогами.
У пациентов, в анамнезе которых отмечались инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС > 100.
У пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.
У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) — под тщательным наблюдением врача.

","indications","

Показание

Лекарственная форма

Длительная поддерживающая терапия у взрослых пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), хроническим бронхитом, эмфиземой лёгких для уменьшения обструкции дыхательных путей и сопутствующей одышки; уменьшения частоты обострений; улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни.

Раствор для ингаляций дозированный

","drivingInstructions","

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения или нечёткости зрения.

","icd10",[201,213,219,226,232],{"_202":203,"_164":204,"_162":205,"_206":203,"_159":207,"_5":208,"_209":210,"_211":212},"drugGeotarID","J42","Unspecified chronic bronchitis","Хронический бронхит неуточненный","drugICD10CodeShort","SjQy","DrugICD10","code","X(J00-J99).J40-J47.J42","level","3",{"_202":214,"_164":215,"_162":216,"_206":214,"_159":217,"_5":208,"_209":218,"_211":212},"J43","Emphysema","Эмфизема","SjQz","X(J00-J99).J40-J47.J43",{"_202":220,"_164":221,"_162":222,"_206":220,"_159":223,"_5":208,"_209":224,"_211":225},"J43.9","Emphysema, unspecified","Эмфизема неуточненная","SjQzLjk","X(J00-J99).J40-J47.J43.9","4",{"_202":227,"_164":228,"_162":229,"_206":227,"_159":230,"_5":208,"_209":231,"_211":212},"J44","Other chronic obstructive pulmonary disease","Другая хроническая обструктивная легочная болезнь","SjQ0","X(J00-J99).J40-J47.J44",{"_202":233,"_164":234,"_162":235,"_206":233,"_159":236,"_5":208,"_209":237,"_211":225},"J44.9","Chronic obstructive pulmonary disease, unspecified","Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная","SjQ0Ljk","X(J00-J99).J40-J47.J44.9","atc",[240],{"_202":241,"_164":242,"_162":243,"_159":244,"_5":245,"_209":244,"_211":246},"R.03.A.L.06","Olodaterol and tiotropium bromide","Олодотерол и тиотропия бромид","R03AL06","DrugATC","5","contraindicationsList","precautionsList","adverseEffectList",[],"pharmGroupList","","substanceType","Группировочное","structure","[?] ","image",{"_40":259,"_260":10},"/images/substance-placeholder.jpg","isPlaceholder","esklp",{"_263":264,"_265":-5},"esklpList",[],"isInnVital","aggregatedEsklpGroups",[],"entityId","https://www.lsgeotar.ru/substances/olodaterol-tiotropium-bromide-ABe1/interactions","substanceInteractions",{"_42":272,"_277":126,"_278":279,"_280":281},{"_273":252,"_274":72,"_275":126,"_276":-5},"query","pageSize","page","filters","total","countedSignificances",[],"interactionList",[],"pages/PagesLayout","actionData","errors"]

Олодатерол + Тиотропия бромид (Olodaterol + Tiotropium bromide)