Олодатерол + Тиотропия бромид (Olodaterol + Tiotropium bromide)

Механизм действия. Олодатерол – β₂-адреномиметик длительного действия и тиотропия бромид – м-холиноблокатор обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в лёгких.

Олодатерол. Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта. β₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в том числе в эпителиальных и эндотелиальных клетках лёгких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных β₂-адренергических агонистов.

Тиотропия бромид. Тиотропия бромид – антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холиноблокирующим средством. Препарат обладает одинаковым сродством к M1 – M5 подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования M3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 часов. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от M3-рецепторов; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих нежелательных реакций. Диссоциация от M2-рецепторов происходит быстрее, чем от M3-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении M3 подтипа рецепторов над M2-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ). Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

Клиническая эффективность. В ходе клинических исследований установлено, что комбинированный препарат, применявшийся один раз в день, утром приводил к быстрому (в течение 5 минут после первой дозы) улучшению функции лёгких. Эффект комбинации превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (ОФВ1 увеличивался при приёме комбинации на 0,137 л; при приёме тиотропия бромида на 0,058 л; при приёме олодатерола – на 0,125 л). Достигался более значительный бронходилатирующий эффект, увеличивалась пиковая объёмная скорость выдоха в утренние и вечерние часы, снижался риск обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо, значительно улучшалась ёмкость вдоха и время переносимости физической нагрузки.

Фармакокинетика комбинированного препарата эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотропия бромиду. Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении один раз в день, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1,8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении один раз в день достигалось через 7 дней.

Всасывание.

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции максимальная концентрация в плазме обычно достигается в течение 10 – 20 минут. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность олодатерола после ингаляции составляла около 30 %, тогда как после приёма внутрь в виде раствора – ниже 1 %. Системное воздействие олодатерола после ингаляции в основном реализуется путём всасывания в лёгких.

Тиотропия бромид. После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33 % от величины ингаляционной дозы; абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 2 – 3 %. Максимальная концентрация тиотропия бромида в плазме наблюдается через 5 – 7 минут после ингаляции.

Распределение.

Олодатерол.Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60 %, объём распределения – 1110 л.

Тиотропия бромид. Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72 %; объём распределения – 32 л/кг. Тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация.

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путём непосредственной глюкуронизации и O-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения в рекомендуемой дозе. В O-деметилировании олодатерола участвует цитохром P450 (изоферменты CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов участвуют изоформы уридиндифосфатгликозил трансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1A7 и 1A9.

Тиотропия бромид. Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна: после внутривенного введения 74 % тиотропия бромида выводится почками в неизменённом виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами. Часть препарата (< 20 % от дозы после в/в введения) метаболизируется путём окисления цитохромом P450 (CYP2D6 и 3A4) с последующей конъюгацией с глутатионом.

Элиминация.

Олодатерол. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, почечный клиренс – 173 мл/мин. Конечный период полувыведения после внутривенного применения составляет 22 ч, после ингаляционного применения – примерно 45 ч.

Тиотропия бромид после внутривенного введения в основном выводится почками в неизменённом виде (74 %); общий клиренс составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18,6 %, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный период полувыведения тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч. Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика в терапевтическом диапазоне.

Особые группы.

• Раса: отмечена тенденция к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов азиатской расы; опасений в отношении безопасности не выявлено.
• Почечная недостаточность: у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. У пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени (КК < 50 мл/мин) общее воздействие тиотропия бромида увеличивалось примерно в 2 раза.
• Печёночная недостаточность: у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени системное воздействие олодатерола не изменялось; печёночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида.
• Лица пожилого возраста: коррекции дозы не требуется; отмечается снижение почечного клиренса тиотропия с возрастом без увеличения значения AUC.

• Гиперчувствительность к олодатеролу, тиотропия бромиду, к атропину или его производным (например, ипратропию и окситропию).
• Детский возраст до 18 лет.

• У пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря.
• У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, удлинением интервала QT, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, судорогами.
• У пациентов, в анамнезе которых отмечались инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС > 100.
• У пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.
• У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) — под тщательным наблюдением врача.

Беременность. Клинических данных о влиянии олодатерола/тиотропия бромида на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические, установлены влияния, типичные для β₂-адреномиметиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Препарат не должен применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Клинических данных о применении олодатерола/тиотропия бромида у женщин, кормящих грудью, нет. Препарат не должен применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребёнка. На период применения препарата необходимо прекратить кормление грудью ребёнка.

Клинические данные о влиянии тиотропия или олодатерола, или их комбинации на фертильность отсутствуют. В ходе доклинических исследований отдельных компонентов препарата (тиотропия и олодатерола) отрицательного влияния на фертильность не установлено.

Раствор для ингаляций дозированный (взрослые): Рекомендуемая терапевтическая доза составляет две ингаляции спрея из ингалятора РЕСПИМАТ (5 мкг/терапевтическая доза тиотропия бромида и 5 мкг/терапевтическая доза олодатерола) один раз в день, в одно и то же время суток. Не превышать рекомендуемую дозу. Способ применения — ингаляционно.

• Пациенты пожилого возраста: препарат можно использовать в рекомендуемой дозе.
• Пациенты с нарушением функции почек: можно применять в рекомендуемой дозе; при почечной недостаточности средней или тяжёлой степени — под тщательным наблюдением врача.
• Пациенты с нарушением функции печени: при печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести можно применять в рекомендуемой дозе. Данных о применении олодатерола при печёночной недостаточности тяжёлой степени не имеется.
• Дети: опыт применения у детей с ХОБЛ отсутствует; безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по доступным данным).

Для класса β₂-адреномиметиков также возможны: аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, гипотензия, тремор, нервозность, мышечные спазмы, усталость, недомогание, метаболический ацидоз.

Симптомы. Передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для β₂-адреномиметиков: ишемии миокарда, повышению или снижению артериального давления, тахикардии, аритмии, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу. При применении высоких доз тиотропия бромида возможны проявления м-холиноблокирующего действия; после 14-дневного ингаляционного применения в дозах до 40 мкг у здоровых лиц значимых неблагоприятных явлений не наблюдалось, кроме сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки и снижения саливации.

Лечение. Приём препарата должен быть прекращён. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжёлых случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение β₁-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, так как использование этих препаратов может вызвать бронхоспазм.

М-холиноблокирующие препараты. Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось, поэтому долгосрочное совместное применение препарата с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

Адренергические препараты. Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные реакции препарата. Препарат не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим β₂-адреномиметики длительного действия.

Ксантиновые производные, стероиды и диуретики (не калийсберегающие). Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков. Рекомендация: При совместном применении контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.

Бета-адреноблокаторы. β-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение β₁-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью. При необходимости отдавать предпочтение β₁-адреноблокаторам.

Препараты, удлиняющие интервал QT (ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и др.). Ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие препарата на сердечно-сосудистую систему. Рекомендация: Избегать совместного применения с препаратами, удлиняющими интервал QTc; при необходимости — контроль ЭКГ.

Кетоконазол (ингибитор CYP). Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1,7 раза. Однако это не влияло на безопасность. Изменения дозы не требуется.

Бронхиальная астма. Препарат не должен использоваться при бронхиальной астме; эффективность и безопасность при бронхиальной астме не изучались.

Острый бронхоспазм. Препарат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть в качестве средства скорой помощи.

Парадоксальный бронхоспазм. Применение препарата, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае его развития применение препарата должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Реакции гиперчувствительности. После применения препарата возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Нарушения со стороны функции почек. Так как тиотропия бромид выводится преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Нарушения со стороны органа зрения. Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечёткое зрение, зрительные ореолы вокруг источников света и цветные пятна в сочетании с покраснением глаз могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы; при их развитии следует немедленно обратиться к специалисту.

Сердечно-сосудистые эффекты. Олодатерол, как и другие β₂-адреномиметики, может оказывать клинически существенное влияние на сердечно-сосудистую систему (учащение пульса, повышение АД); сообщалось об изменениях ЭКГ (уплощение зубца T, депрессия сегмента ST).

Гипокалиемия и гипергликемия. β₂-адреномиметики могут приводить к развитию гипокалиемии, особенно у пациентов с тяжёлой формой ХОБЛ; ингаляционное применение больших доз может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови.

ХОБЛ. Препарат предназначен для поддерживающего лечения. При назначении пациентам моложе 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения или нечёткости зрения.