Олипудаза альфа (Olipudase alfa)

Механизм действия. Олипудаза альфа — это рекомбинантная кислая сфингомиелиназа человека, которая снижает накопление сфингомиелина (СМ) в органах пациентов с дефицитом кислой сфингомиелиназы. При дефиците кислой сфингомиелиназы сфингомиелин патологически накапливается в лизосомах клеток различных органов (печень, селезёнка, лёгкие), что приводит к органной дисфункции. Олипудаза альфа восполняет недостаточную активность эндогенного фермента, катализируя гидролиз сфингомиелина до церамида и фосфохолина, тем самым снижая лизосомальное накопление субстрата.

Клиническая эффективность. Эффективность препарата оценивали в 3 клинических исследованиях (ASCEND у взрослых, ASCEND-Peds у детей, расширенное исследование), в которых приняли участие 61 пациент с дефицитом кислой сфингомиелиназы. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ASCEND (52 недели) у взрослых пациентов терапия препаратом привела к статистически значимому улучшению диффузионной способности лёгких (DLco) в сравнении с плацебо (p = 0,0004), значительному снижению объёма селезёнки (–39,4 %, p < 0,0001) и объёма печени (–28,1 %, p < 0,0001), а также увеличению числа тромбоцитов (+14,3 %, p = 0,0185). Фармакодинамический маркер — уровень лизосфингомиелина в плазме крови — снизился на 77,7 % по сравнению с исходным. Содержание сфингомиелина в печени (гистопатологически) снизилось на 92 % к 52-й неделе в группе лечения. Устойчивость эффектов подтверждена до 104-й недели. В среднем после 52 недель лечения уровень АЛТ снизился на 46,9 %, АСТ — на 40,2 % по сравнению с исходным у взрослых пациентов. Предполагается, что препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и не модулирует проявления заболевания, относящиеся к центральной нервной системе.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому абсорбция отсутствует. При дозе 3 мг/кг каждые 2 недели средняя максимальная концентрация (Cmax) при равновесном состоянии составляет 30,2 мкг/мл (CV 17 %), площадь под кривой (AUC0–τ) — 607 мкг × ч/мл (CV 20 %).

Распределение. Средний расчётный объём распределения олипудазы альфа составляет 13,1 л (CV 18 %).

Биотрансформация. Олипудаза альфа — рекомбинантный фермент человека, который, как ожидается, выводится из организма посредством протеолитической деградации на небольшие пептиды и аминокислоты. Метаболизм с участием изоферментов цитохрома P450 не ожидается, поскольку препарат является рекомбинантным белком человека.

Элиминация. Средний клиренс олипудазы альфа составляет 0,331 л/ч (CV 22 %). Средний конечный период полувыведения (T1/2) варьировался от 31,9 до 37,6 часа. У олипудазы альфа наблюдалась линейная фармакокинетика в диапазоне доз от 0,03 до 3 мг/кг. После повышения дозы с 0,1 до поддерживающей дозы 3 мг/кг, вводимой 1 раз в 2 недели, наблюдалось минимальное накопление олипудазы альфа в плазме крови.

Особые группы пациентов. Экспозиция олипудазы альфа у детей была ниже, чем у взрослых, однако эти различия не считались клинически значимыми. Среднее значение (CV) Cmax у подростков (12–<18 лет, n=4) составило 27,5 мкг/мл (8 %), у детей (6–<12 лет, n=9) — 24,0 мкг/мл (10 %), у детей младшего возраста/младенцев (<6 лет, n=7) — 22,8 мкг/мл (8 %). Клинически значимых различий в фармакокинетике в зависимости от пола и расовой принадлежности не наблюдалось. Почечная недостаточность лёгкой степени не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику; об влиянии почечной недостаточности средней и тяжёлой степени данных нет. Нарушение функции печени не ожидается влиять на фармакокинетику в связи с протеолитическим характером элиминации. Данные по лицам пожилого возраста ограничены (только 2 пациента в возрасте 65–75 лет).

• Жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактическая реакция) к олипудазе альфа.

• Анафилактические реакции и тяжёлые реакции гиперчувствительности в анамнезе.
• Иммуногенность с образованием антител к препарату (АТП), в том числе нейтрализующих антител (НАТ).
• Повышенный исходный уровень печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
• Пациенты детского возраста (повышенная частота инфузионных реакций, связанных с гиперчувствительностью).
• Кардиомиопатия в анамнезе.

Беременность. Данные о применении олипудазы альфа у беременных женщин ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали неблагоприятное токсическое воздействие на внутриутробное развитие: при ежедневном введении беременным мышам олипудазы альфа на уровне экспозиции, сопоставимом с рекомендуемой поддерживающей терапевтической дозой у человека, наблюдалась повышенная частота экзэнцефалии, незначительно превышавшая исторические контрольные данные; значимость этого наблюдения для человека неизвестна. Ежедневное внутривенное введение беременным кроликам не приводило к порокам развития плода при значительно превышающей экспозиции. Перед началом лечения рекомендуется провести тест на беременность. Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 14 дней после приёма последней дозы. Препарат не рекомендуется применять в период беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск, в том числе для плода.

Лактация. Данные о присутствии олипудазы альфа в грудном молоке у человека отсутствуют; данные у животных недостаточны. Нельзя исключить риск для новорождённых/грудных детей. Препарат не рекомендуется применять во время грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Клинические данные о влиянии олипудазы альфа на фертильность у мужчин или женщин отсутствуют. Данные, полученные в исследованиях на животных, не свидетельствуют о каком-либо влиянии на фертильность самцов или самок мышей.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем врача, имеющего опыт лечения болезни Ниманна-Пика типа А/В или В или других наследственных нарушений обмена веществ. Инфузию должен выполнять медицинский работник, имеющий доступ к медицинскому оборудованию и препаратам для лечения тяжёлых реакций гиперчувствительности. Лечение необходимо всегда начинать с фазы повышения дозы, за которой следует фаза поддерживающей дозы. Доза рассчитывается исходя из фактической массы тела при ИМТ ≤ 30 или из оптимальной массы тела (30 × рост в м²) при ИМТ > 30.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 20 мг (взрослые, ≥18 лет):

Фаза повышения дозы:

Фаза поддерживающей терапии: 3 мг/кг каждые 2 недели.

Скорость инфузии у взрослых: при дозе 0,1 мг/кг — 20 мл/ч в течение 20 мин, затем 60 мл/ч в течение 15 мин (итого ~35 мин); при дозе от 0,3 до 3 мг/кг — 4 последовательных этапа (3,33 → 10 → 20 → 33,33 мл/ч) по 20 мин каждый, итого ~220 мин.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 20 мг (дети, 0 до <18 лет):

Фаза повышения дозы:

Фаза поддерживающей терапии: 3 мг/кг каждые 2 недели.

Скорость инфузии у детей: 0,03 мг/кг — 0,1 мг/кг/ч в течение всего периода инфузии (~18 мин); 0,1 мг/кг — 0,1 мг/кг/ч × 20 мин, затем 0,3 мг/кг/ч до конца (~35 мин); 0,3 мг/кг — 0,1 → 0,3 → 0,6 мг/кг/ч (~60 мин); дозы 0,6–3 мг/кг — 4 этапа с постепенным увеличением скорости (от 0,1 до 1 мг/кг/ч), до 220 мин.

Пропуск дозы. Доза считается пропущенной, если её не ввели в течение 3 дней от запланированной даты. При пропуске 1 инфузии — вводят последнюю переносимую дозу (фаза повышения) или поддерживающую дозу (фаза поддержания) и корректируют график. При пропуске 2 инфузий — вводят на 1 дозу ниже последней переносимой (минимум 0,3 мг/кг). При пропуске 3 инфузий и более — возобновляют повышение с 0,1 мг/кг (взрослые) или с 0,03 мг/кг (дети); при длительном пропуске на поддерживающей терапии лечащий врач должен рассмотреть возможность возобновления терапии с начальных доз.

Мониторинг уровня печёночных трансаминаз. Определить уровень АЛТ и АСТ в течение 1 месяца до начала лечения; контролировать на всех этапах фазы повышения дозы за 72 часа до каждой следующей инфузии. При превышении исходного уровня и ВГН более чем в 2 раза — скорректировать дозу или временно прекратить лечение.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста (>65 лет), пациенты с нарушениями функции почек и пациенты с нарушениями функции печени: коррекция дозы не рекомендуется.

Способ приготовления. Лиофилизат восстанавливают стерильной водой для инъекций до концентрации 4 мг/мл, затем разводят 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида. Вводят путём внутривенной инфузии через фильтр с низкой степенью связывания с белками (диаметр пор 0,2 мкм). По окончании инфузии линию промывают 0,9 % раствором натрия хлорида.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Данные получены из объединённого анализа безопасности 4 клинических исследований (60 пациентов: 40 взрослых, 20 детей). Медиана продолжительности воздействия: 4,95 года у взрослых, 6,15 лет у детей.

Инфузионные реакции (ИР). Зарегистрированы у 57,5 % взрослых и 65 % детей. ИР включали реакции гиперчувствительности и реакции острой фазы. Большинство ИР были лёгкой или средней степени тяжести. Реакции гиперчувствительности наблюдались у 22,5 % взрослых и 45 % детей. Анафилаксия развилась у одного ребёнка в ходе клинического исследования. У 16-месячного пациента с болезнью Ниманна-Пика типа А, получавшего препарат вне программы клинических исследований, зафиксированы 2 анафилактические реакции; у обоих пациентов обнаружены антитела IgE к олипудазе альфа.

Повышение уровня печёночных трансаминаз. Транзиторное повышение АЛТ или АСТ в течение 24–48 часов после инфузии зарегистрировано у 4 взрослых и 7 детей во время фазы повышения дозы. К моменту следующей плановой инфузии уровни трансаминаз, как правило, возвращались к значениям до инфузии. У взрослых при длительном лечении отмечалось снижение АЛТ на 46,9 % и АСТ на 40,2 % от исходного уровня к 52-й неделе.

Иммуногенность. АТП, вызванные лечением, образовались у 47,5 % взрослых и 75 % детей. Нейтрализующие антитела (НАТ) обнаружены у 8 из 19 взрослых с АТП и у 9 из 15 детей с АТП; НАТ, ингибирующих клеточное поглощение олипудазы альфа, не выявлено. Влияния АТП на фармакокинетику и эффективность не наблюдалось.

Симптомы. В фазе повышения дозы зафиксировано ограниченное количество случаев передозировки у детей. У части пациентов наблюдались серьёзные нежелательные реакции, в том числе с летальным исходом, в течение 24 часов после начала лечения. Основные клинические проявления включали дыхательную недостаточность, гипотензию, выраженное повышение уровней печёночных ферментов и желудочно-кишечное кровотечение.

Лечение. Специфический антидот при передозировке неизвестен. При передозировке инфузию необходимо незамедлительно прекратить; пациент должен находиться под наблюдением в стационаре по поводу развития ИР, в том числе реакций острой фазы. Лечение нежелательных реакций — в соответствии с принципами ведения ИР.

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились. В связи с тем, что олипудаза альфа является рекомбинантным белком человека, лекарственных взаимодействий, опосредованных цитохромом P450, не ожидается.

Антигистаминные препараты, жаропонижающие средства, глюкокортикоиды. Данные препараты могут применяться для премедикации перед инфузией с целью профилактики или снижения выраженности аллергических/инфузионных реакций. Специальных исследований взаимодействия не проводилось.

Отслеживание биологических препаратов. Для улучшения отслеживания биологических лекарственных препаратов необходимо регистрировать торговое наименование и номер серии вводимого препарата.

Инфузионные реакции. ИР наблюдались приблизительно у 60 % пациентов в клинических исследованиях, включая реакции гиперчувствительности и реакции острой фазы. Наиболее частыми ИР были головная боль, крапивница, пирексия, тошнота и рвота. ИР обычно развивались в период между началом инфузии и в течение 24 часов после её завершения. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и в течение соответствующего периода после неё. Необходимо информировать пациентов о симптомах реакций гиперчувствительности и анафилаксии, а также о необходимости незамедлительно обращаться за медицинской помощью. При развитии ИР лёгкой или средней степени тяжести можно снизить скорость инфузии, временно приостановить её, увеличить продолжительность каждого этапа и/или снизить дозу. При тяжёлых реакциях гиперчувствительности или анафилаксии инфузию необходимо незамедлительно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение.

Анафилаксия. Пациенту, у которого в ходе клинического исследования развилась анафилаксия, была назначена специфическая десенсибилизация, что позволило возобновить лечение в рекомендуемой поддерживающей дозе. При повторном введении препарата после анафилаксии или тяжёлой гиперчувствительности следует соблюдать особую осторожность и обеспечить возможность проведения реанимационных мероприятий. Необходимо учитывать соотношение риска и пользы.

Иммуногенность. В ходе клинических исследований у взрослых и детей наблюдалось появление АТП, вызванных лечением. ИР и реакции гиперчувствительности могут возникать независимо от наличия АТП. Для пациентов с тяжёлыми реакциями гиперчувствительности можно рассмотреть проведение анализа на АТП IgE; при утрате ответа на терапию — анализа на АТП IgG.

Временное повышение уровня печёночных трансаминаз. Следует определить уровень АЛТ и АСТ в течение 1 месяца до начала лечения. Во время фазы повышения дозы или при возобновлении лечения после пропуска доз уровни трансаминаз необходимо определять за 72 часа до следующей запланированной инфузии. При исходном уровне или уровне до инфузии, превышающем ВГН более чем в 2 раза, — дополнительный контроль в течение 72 часов после инфузии. При превышении исходного уровня и ВГН более чем в 2 раза — скорректировать дозу или временно прекратить лечение.

Проникновение через гематоэнцефалический барьер. Предполагается, что препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и не модулирует проявления заболевания, относящиеся к ЦНС. Препарат предназначен только для лечения проявлений, не относящихся к ЦНС.

Информационная карта пациента. Врач, назначающий препарат, должен проинформировать пациента о предостережениях, приведённых в информационной карте, и выдать её пациенту.

Дополнительный мониторинг. Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Специалистам системы здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Специальные исследования с целью оценки влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. В связи с тем, что в клинических исследованиях сообщалось о гипотензии, считается, что применение препарата может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.