Норфлоксацин (Norfloxacin)

Механизм действия. Норфлоксацин — противомикробное средство из группы фторхинолонов, оказывает бактерицидное действие [1, 2, 3]. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию и, таким образом, стабильность ДНК бактерий; дестабилизация цепи ДНК приводит к гибели бактерий [2, 3]. На молекулярном уровне действие норфлоксацина реализуется за счет трех механизмов (в клетках E. coli): ингибирование АТФ-зависимой реакции ДНК-суперспирализации, катализируемой ДНК-гиразой; ингибирование релаксации суперскрученной ДНК; продвижение двухцепочечного разрыва ДНК [1]. Атом фтора в положении 6 обеспечивает повышенную активность в отношении грамотрицательных организмов, в то время как пиперазин-фрагмент в положении 7 увеличивает активность норфлоксацина в отношении синегнойной палочки [1].

Норфлоксацин в исследованиях in vitro проявляет выраженную активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий, обладает широким спектром антибактериального действия [1, 2, 3].

Спектр активности. Норфлоксацин активен в условиях in vitro и in vivo в отношении следующих микроорганизмов:

• грамположительные аэробы — Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae;
• грамотрицательные аэробы — Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Salmonella spp., Shigella spp. [2, 3].

Норфлоксацин активен в условиях in vitro в отношении следующих микроорганизмов: грамотрицательные аэробы — Citrobacter diversus, Edwardsiella tarda, Enterobacter agglomerans, Haemophilus ducreyi, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri; прочие — Ureaplasma urealyticum [2, 3].

Применительно к инфекционным заболеваниям органа зрения норфлоксацин проявляет активность как в исследованиях in vitro, так и при клиническом применении в отношении грамположительных микроорганизмов Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus warneri, Streptococcus pneumoniae и грамотрицательных микроорганизмов Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens [1]. В отношении микроорганизмов Bacillus cereus, Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Hafnia alvei, Haemophilus aegyptius (бацилла Коха — Уикса), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella rhinoscleromatis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Yersinia enterocolitica, Ureaplasma urealyticum активность получена в исследованиях in vitro, однако данные в отношении клинического значения полученных эффектов в терапии инфекционных заболеваний органа зрения отсутствуют [1]. Норфлоксацин не проявляет активности в отношении облигатных анаэробов [1, 2, 3].

Резистентность. Резистентность, обусловленная спонтанными мутациями, встречается редко. В редких случаях энтеробактерии проявляют резистентность к препарату. Резистентность чаще развивается со стороны Pseudomonas aeruginosa и метициллин-резистентных штаммов стафилококков. Резистентность не опосредована плазмидами; она является следствием хромосомных мутаций в бактериальной ДНК-гиразе. Между норфлоксацином и другими фторхинолонами возможно развитие перекрестной резистентности. Штаммы, резистентные к налидиксовой и пипемидовой кислоте, восприимчивы к норфлоксацину [2, 3]. Не отмечено перекрестной устойчивости между норфлоксацином и другими классами антибактериальных препаратов. В исследованиях in vitro получены данные об антагонизме между норфлоксацином и нитрофурантоином [1].

Всасывание. Норфлоксацин быстро, но не полностью (30–40 %) всасывается после приема внутрь. Прием пищи замедляет абсорбцию препарата. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1–2 часа и составляет от 0,8 до 1,5 мкг/мл в зависимости от дозы (200–400 мг) [2, 3].

Распределение. Низкая величина связывания норфлоксацина с белками плазмы крови (10–15 %) и высокая растворимость в липидах обусловливают большой объем распределения препарата и хорошее проникновение в органы и ткани (паренхима почек, яичники, жидкость семенных канальцев, предстательная железа, матка, органы брюшной полости и малого таза, желчь, грудное молоко). Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Через 2–3 часа после приема внутрь норфлоксацина в дозе 400 мг концентрация в моче превышает 200 мкг/мл, в течение 12 часов она поддерживается на уровне 30 мкг/мл. При pH мочи 7,5 растворимость норфлоксацина снижается [2, 3].

Биотрансформация. Метаболизируется в печени [2, 3].

Элиминация. Период полувыведения (T½) составляет 3–4 часа. Выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. В течение 24 часов с момента приема 32 % дозы выводится почками в неизмененном виде, 5–8 % — в виде метаболитов, с желчью выделяется около 30 % принятой дозы [2, 3].

Особые группы. При нарушении функции почек тяжелой степени концентрация норфлоксацина в моче может уменьшаться, так как выведение норфлоксацина осуществляется преимущественно почками. С возрастом функция почек снижается, в частности у пациентов пожилого возраста [2, 3].

Местное применение. В связи с низкой системной абсорбцией исследования фармакокинетики норфлоксацина в лекарственной форме капли глазные и ушные не проводились [1].

Капли глазные и ушные, 0,3 % [1]:

• Гиперчувствительность к норфлоксацину или другим препаратам из группы хинолонов.
• Детский возраст до 1 года.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг и 400 мг [2, 3]:

• Гиперчувствительность к норфлоксацину или другим препаратам группы хинолонов.
• Тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилия, связанные с приемом фторхинолонов, в том числе в анамнезе.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, так как нельзя исключить риск поражения хрящевых зон роста).
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Наличие имеющихся или возможных нарушений работы центральной нервной системы — тяжелые формы атеросклероза сосудов головного мозга, эпилепсия, нарушения мозгового кровообращения, органические заболевания центральной нервной системы и другие предрасполагающие к развитию судорог факторы [1, 2, 3].
• Одновременное применение препаратов, снижающих порог судорожной готовности головного мозга (теофиллин, фенбуфен и другие подобные нестероидные противовоспалительные препараты) [2, 3].
• Психозы или психические заболевания в анамнезе [2, 3].
• Скрытый или фактический дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [2, 3].
• Нарушение функции почек тяжелой степени [2, 3].
• Сахарный диабет и сопутствующая терапия пероральными гипогликемическими препаратами или инсулином [2, 3].
• Установленные факторы риска удлинения интервала QT — врожденный или приобретенный синдром удлинения интервала QT, одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия), заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия) [2, 3].
• Пожилой возраст и женский пол — в связи с повышенной чувствительностью к действию препаратов, вызывающих удлинение корригированного интервала QT [2, 3].
• Аневризма аорты или врожденный порок клапана сердца в семейном анамнезе, диагностированная аневризма и (или) расслоение аорты, заболевание клапанов сердца, а также заболевания соединительной ткани (синдром Марфана, синдром Элерса — Данлоса, синдром Тернера), болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит, сосудистые заболевания (артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, подтвержденный атеросклероз, синдром Шегрена), инфекционный эндокардит [2, 3];
• Миастения gravis [2, 3];
• Факторы риска развития тендинита и разрыва сухожилий — возраст старше 60 лет, применение глюкокортикостероидов, трансплантация почки, сердца или легкого, повышенная физическая активность, хроническая почечная недостаточность, поражение сухожилий в анамнезе [2, 3].

Беременность. Применение норфлоксацина в лекарственной форме капли глазные и ушные у беременных возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода [1]. Безопасность применения таблеток, покрытых пленочной оболочкой, при беременности не изучена; препарат противопоказан при беременности [2, 3].

Период грудного вскармливания. Отсутствуют данные об экскреции норфлоксацина в грудное молоко при применении в форме инстилляций. В связи с потенциальной возможностью развития серьезных нежелательных явлений у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении терапии препаратом или прекращении грудного вскармливания, принимая во внимание потребность в проведении терапии для матери [1]. Безопасность применения таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в период грудного вскармливания не изучена; препарат противопоказан в период грудного вскармливания, при необходимости назначения препарата грудное вскармливание следует прекратить [2, 3].

В источниках данные о влиянии норфлоксацина на фертильность не представлены [1, 2, 3].

Капли глазные и ушные, 0,3 % — способ применения [1]: Местно. В глаза (при поражении глаз) — в виде инстилляций в конъюнктивальную полость. В ухо (при поражении уха) — в слуховой проход.

Перед применением капель следует провести санацию наружного слухового прохода (промыть и осушить наружный слуховой проход), а также провести аспирацию гноя и промывание наружного слухового прохода антисептическим раствором. Капли должны быть теплыми (иметь температуру тела). Необходимо лечь набок или запрокинуть голову, чтобы облегчить закапывание. Закапать в наружный слуховой проход указанное количество капель, дать каплям стечь в слуховой проход, оттянув мочку уха вниз и назад. Держать голову в запрокинутом положении примерно 2 минуты. Можно поместить в наружный слуховой проход ватную турунду. Препарат не предназначен для внутриглазного введения.

Капли глазные и ушные, 0,3 % — для глаз (взрослые и дети от 1 года) [1]: По 1–2 капли 4 раза в день в пораженный глаз (глаза) в течение 7 дней. В зависимости от тяжести заболевания в первый день терапии режим дозирования может быть изменен на инстилляции препарата по 1–2 капли каждые 2 часа в период бодрствования.

Капли глазные и ушные, 0,3 % — для ушей (взрослые и дети от 1 года) [1]: По 1–2 капли 4 раза в день в пораженное ухо. В зависимости от степени инфицирования доза в первый день может быть увеличена до 1–2 капель через каждые 2 часа. После исчезновения симптомов заболевания применение препарата следует продолжить в течение последующих 48 часов или следовать рекомендациям врача.

Капли глазные и ушные, 0,3 % — дети [1]: Режим дозирования для детей старше 1 года не отличается от режима дозирования для взрослых. Эффективность и безопасность применения у детей в возрасте младше 1 года на данный момент не установлены.

Капли глазные и ушные, 0,3 % — пациенты пожилого возраста [1]: Не отмечено различий в профиле эффективности и безопасности у пациентов молодого возраста и пациентов пожилого возраста.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — способ применения [2, 3]: Внутрь, натощак (не менее чем за 1 час до начала приема пищи и не ранее чем через 2 часа после его окончания), запивая достаточным количеством жидкости.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — осложненные инфекции мочевыводящих путей (взрослые от 18 лет) [2, 3]: По 400 мг два раза в сутки в течение 10–21 дня.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — хронический бактериальный простатит (взрослые от 18 лет) [2, 3]: По 400 мг два раза в сутки в течение 4 недель или более.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — неосложненные инфекции мочевыводящих путей у мужчин (взрослые от 18 лет) [2, 3]: По 400 мг два раза в сутки в течение 7–14 дней.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — острый неосложненный цистит у женщин (взрослые от 18 лет) [2, 3]: По 400 мг два раза в сутки в течение 3–7 дней.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — пациенты с почечной недостаточностью [2, 3]: При клиренсе креатинина более 30 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин (или сывороточной концентрации креатинина выше 5 мг/100 мл) и пациентам, находящимся на гемодиализе, назначают половину терапевтической дозы два раза в сутки или полную дозу один раз в сутки. Для пациентов, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе с сохраненным диурезом, коррекции дозы не требуется.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — дети [2, 3]: Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены; препарат не следует назначать данной возрастной группе.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно) [2, 3].

Примечание. В источнике [1] нежелательные реакции приведены без распределения по категориям частоты — для этих позиций в таблице указано «частота неизвестна».

Нежелательные реакции, отмеченные в источнике [1] для пероральных (таблетированных) форм норфлоксацина, отнесены к лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой» со ссылкой [1]. В очень редких случаях при применении хинолонов и фторхинолонов, иногда независимо от исходно имеющихся факторов риска, были зарегистрированы длительно сохраняющиеся (до нескольких месяцев или лет), инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции, затрагивающие несколько, а иногда и множество классов систем органов и органов чувств (включая тендинит, разрыв сухожилия, артралгию, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатии, связанные с парестезиями, депрессию, повышенную утомляемость, нарушение памяти, нарушение сна, а также нарушения слуха, зрения, вкуса и обоняния) [2, 3]. У пациентов, получавших фторхинолоны, были отмечены случаи аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненные разрывом (в том числе с летальным исходом), а также регургитации/недостаточности любого клапана сердца [2, 3].

Симптомы. При применении капель глазных и ушных в рекомендованных дозах случаев передозировки не отмечалось. При случайном приеме внутрь капель специфические симптомы отсутствуют; возможны тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, чувство тревоги [1]. При передозировке таблеток, покрытых пленочной оболочкой, возможно возникновение следующих симптомов: тошнота, рвота, диарея; в тяжелых случаях — головокружение, сонливость, «холодный» пот, спутанность сознания, судороги, одутловатое лицо без изменения основных гемодинамических показателей [2, 3].

Лечение. При случайном приеме внутрь капель — обычные меры неотложной помощи, достаточное поступление жидкости в организм, создание кислой реакции мочи для предотвращения кристаллурии [1]. При передозировке таблеток — промывание желудка, адекватная гидратационная терапия с форсированным диурезом и симптоматическая терапия. Требуется обследование и наблюдение в стационаре в течение нескольких дней. Следует контролировать ЭКГ из-за возможного удлинения интервала QT. Специфического антидота нет [2, 3].

Специальных исследований взаимодействия норфлоксацина в лекарственной форме капли глазные и ушные с другими лекарственными препаратами не проводилось. Раствор норфлоксацина несовместим с лекарственными препаратами, имеющими рН 3–4, которые физически или химически нестабильны [1].

Нитрофурантоин. Как и при применении других органических кислот, обладающих антибактериальным действием, между норфлоксацином и нитрофурантоином в условиях in vitro был продемонстрирован антагонизм. Поэтому норфлоксацин и нитрофурантоин не следует применять одновременно [2, 3].

Диданозин. Препараты, содержащие диданозин, не следует применять одновременно или в течение 2 часов после применения норфлоксацина в связи с возможным влиянием данных препаратов на всасывание норфлоксацина и последующим снижением его концентрации в сыворотке крови и моче [2, 3]. Рекомендация: не применять диданозин одновременно или в течение 2 часов после применения норфлоксацина.

Кофеин. Некоторые хинолоны, включая норфлоксацин, ингибируют метаболизм кофеина. Это может привести к уменьшению клиренса кофеина и увеличению его периода полувыведения, что в случае одновременного применения норфлоксацина и препаратов, содержащих кофеин, может привести к увеличению концентрации кофеина в плазме крови [2, 3]. При системном применении хинолонов отмечалось изменение метаболизма кофеина [1]. Рекомендация: учитывать возможность кумуляции кофеина; при появлении симптомов избыточного действия кофеина ограничить его поступление.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и хинолонов, включая норфлоксацин, может увеличить риск стимуляции центральной нервной системы и последующего развития судорожных припадков. Поэтому у лиц, одновременно получающих терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, норфлоксацин следует применять с осторожностью [2, 3].

Фенбуфен. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали, что одновременное применение хинолонов и фенбуфена может вызывать судороги. Поэтому хинолоны и фенбуфен не следует применять одновременно [2, 3].

Гормональные контрацептивы. Некоторые антибактериальные средства, такие как хинолоны, ослабляют действие гормональных контрацептивов [2, 3]. Рекомендация: в период терапии норфлоксацином рекомендовать дополнительные (барьерные) методы контрацепции.

Циклоспорин. Сообщалось об увеличении концентрации циклоспорина в сыворотке крови при одновременном применении норфлоксацина. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в сыворотке крови и в случае одновременного применения этих препаратов надлежащим образом корректировать дозу циклоспорина [1, 2, 3].

Варфарин и антикоагулянты для приема внутрь. Хинолоны, включая норфлоксацин, могут усиливать действие антикоагулянтов для приема внутрь, в том числе варфарина, его производных или аналогичных препаратов. Если не удается избежать одновременного применения этих препаратов, следует контролировать протромбиновое время или другие соответствующие параметры свертывания крови [2, 3]. При системном применении хинолонов отмечалось усиление эффектов варфарина и его производных [1].

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2. Хинолоны, в том числе норфлоксацин, в условиях in vitro ингибируют изофермент CYP1A2. Одновременное применение с лекарственными препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP1A2 (например, кофеин, клозапин, ропинирол, такрин, теофиллин, тизанидин), при обычном дозировании может привести к повышению концентрации его субстратов в плазме крови. В связи с чем необходимо наблюдение за пациентами, принимающими эти препараты одновременно с норфлоксацином [2, 3].

Теофиллин. При одновременном применении норфлоксацина и теофиллина следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови и корректировать его дозу, так как норфлоксацин снижает клиренс теофиллина на 25 % и может наблюдаться развитие соответствующих нежелательных побочных эффектов [2, 3]. При системном применении хинолонов отмечалось повышение плазменной концентрации теофиллина [1]. Рекомендация: контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови и корректировать его дозу.

Антацидные средства, препараты железа, цинка, кальция и сукральфат. Препараты кальция, препараты, содержащие железо или цинк, антациды, содержащие гидроксид алюминия или магния, сукральфат не следует применять одновременно с норфлоксацином, так как это может уменьшить всасывание норфлоксацина и, соответственно, снизить концентрацию в сыворотке крови и в моче. Норфлоксацин следует принимать за 2 часа до или не менее чем через 4 часа после приема этих препаратов внутрь. Это ограничение не распространяется на антагонисты гистаминовых H2-рецепторов [2, 3].

Лекарственные средства, снижающие судорожный порог. Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими судорожный порог, может привести к развитию эпилептиформных припадков [2, 3]. Рекомендация: применять с осторожностью; при возникновении судорог применение норфлоксацина прекратить.

Глюкокортикостероиды. Одновременное применение с глюкокортикостероидами может способствовать увеличению риска развития тендинита или разрыва сухожилий [2, 3]. Риск развития аневризмы и расслоения аорты, а также их разрыва может быть повышен у пациентов, одновременно получающих системные глюкокортикостероиды [2, 3]. Рекомендация: избегать чрезмерных физических нагрузок; при первых признаках тендинита или разрыва сухожилия прекратить прием норфлоксацина и обратиться к врачу.

Гипогликемические средства. Норфлоксацин может усиливать терапевтическое действие гипогликемических препаратов (производные сульфонилмочевины), поэтому необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови. При одновременном приеме с глибенкламидом возможно развитие тяжелой гипогликемии [2, 3].

Препараты, понижающие артериальное давление, барбитураты и средства для общей анестезии. Одновременный прием норфлоксацина с препаратами, обладающими потенциальной способностью понижать артериальное давление, может вызывать резкое его снижение. В связи с этим в таких случаях, а также при одновременном введении с барбитуратами и другими лекарственными средствами для общей анестезии следует контролировать частоту сердечных сокращений, артериальное давление и показатели электрокардиограммы [2, 3].

Препараты, удлиняющие интервал QT. Норфлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT (например, цизаприд, антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные препараты, в том числе астемизол, терфенадин, эбастин) [2, 3].

Пробенецид. Пробенецид может снижать экскрецию норфлоксацина [2, 3].

Реакции гиперчувствительности и аллергические реакции. В некоторых случаях уже после первого применения препарата могут развиваться реакции гиперчувствительности и аллергические реакции, о чем следует немедленно информировать врача. Очень редко даже после первого применения препарата анафилактические реакции могут прогрессировать до угрожающего жизни анафилактического шока. В этом случае лечение норфлоксацином следует отменить и провести необходимые лечебные мероприятия, в том числе противошоковые [2, 3]. У пациентов, получавших системную терапию хинолонами, были зарегистрированы серьезные и иногда со смертельным исходом реакции гиперчувствительности (анафилактоидные или анафилактические), в том числе после приема первой дозы; некоторые реакции сопровождались развитием сердечно-сосудистой недостаточности, потерей сознания, отеком гортани и лица, одышкой, крапивницей и зудом. Серьезные анафилактические или анафилактоидные реакции требуют немедленного оказания неотложной помощи с применением инъекций адреналина, кислородотерапии, внутривенного введения стероидов и обеспечения проходимости дыхательных путей, в том числе интубации [1]. При применении норфлоксацина в виде капель глазных и ушных возможно развитие реакций гиперчувствительности; в случае появления кожной сыпи и других аллергических реакций необходимо прекратить применение препарата [1].

Гемолитические реакции. В редких случаях у пациентов со скрытым или фактическим дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, принимавших хинолоновые антибактериальные средства, включая норфлоксацин, были зарегистрированы гемолитические реакции [2, 3].

Судорожный синдром. Норфлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и другими заболеваниями центральной нервной системы (предрасположенность к судорожным реакциям, атеросклероз сосудов головного мозга, нарушения мозгового кровообращения, органические заболевания центральной нервной системы) норфлоксацин следует применять только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит возможный риск развития побочного действия препарата. Норфлоксацин должен применяться с осторожностью у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие порог судорожной готовности головного мозга (теофиллин, фенбуфен и другие подобные нестероидные противовоспалительные препараты). При возникновении судорог применение норфлоксацина следует прекратить. Фторхинолоны могут также стимулировать центральную нервную систему, вызывая тремор, токсические психозы, беспокойство, спутанность сознания и галлюцинации, повышение внутричерепного давления. У пациентов с установленными или подозреваемыми психическими расстройствами, галлюцинациями и (или) спутанностью сознания применение норфлоксацина может привести к их обострению и усилению [2, 3]. Не проводилось исследований влияния норфлоксацина на функциональную активность и электрофизиологические процессы головного мозга, в связи с чем требуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с имеющимися или возможными нарушениями работы центральной нервной системы, такими как тяжелые формы атеросклероза сосудов головного мозга, эпилепсия, и другими предрасполагающими к развитию судорог факторами. У пациентов, проходивших курс лечения пероральными формами норфлоксацина, отмечалось развитие конвульсий, повышение внутричерепного давления и токсических психозов; норфлоксацин может оказывать стимулирующее влияние на состояние центральной нервной системы, вызывая судороги, тревожность, ажитацию, галлюцинации. В случае развития указанных нежелательных явлений применение препарата должно быть прекращено и назначено адекватное лечение развившихся состояний [1].

Психотические реакции. Психотические побочные реакции, включая суицидальные мысли и попытки, могут отмечаться у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая норфлоксацин, иногда после приема разовой дозы. В случае развития любых побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, включая нарушения психики, лечение норфлоксацином следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию; рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания [2, 3].

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные нежелательные реакции. Сообщалось об очень редких случаях развития длительных (продолжительностью несколько месяцев или лет) инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных нежелательных реакций со стороны различных органов и систем. Иногда поражались одновременно несколько органов и (или) систем (скелетно-мышечная система, нервная система, также отмечались нарушения психики и нарушения со стороны органов чувств) у пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста и наличия факторов риска. Применение норфлоксацина следует немедленно прекратить при появлении первых симптомов любой серьезной нежелательной реакции, и пациентам рекомендовано обратиться за медицинской помощью [2, 3].

Периферическая нейропатия. У пациентов, принимающих фторхинолоны, в том числе норфлоксацин, зарегистрированы случаи сенсорной и сенсомоторной аксональной полинейропатии, поражающей мелкие и (или) крупные аксоны и приводящей к парестезии, гипестезии, дизестезии и слабости. Симптомы могут появиться вскоре после начала применения и быть необратимыми. Если у пациента развиваются симптомы периферической нейропатии, включая боль, жжение, покалывание, онемение и (или) слабость или другие нарушения чувствительности (тактильная, болевая, температурная, вибрационная чувствительность и чувство положения тела в пространстве), норфлоксацин необходимо отменить [2, 3].

Миастения gravis. У пациентов, получавших норфлоксацин, отмечали развитие миастении gravis или ее обострение. Поскольку это может привести к потенциально опасной для жизни дыхательной недостаточности, пациентам с миастенией gravis следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при обострении симптомов [2, 3].

Реакция фоточувствительности. При приеме норфлоксацина может возникнуть реакция фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и искусственным ультрафиолетовым излучением. В случае возникновения симптомов фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги) терапию норфлоксацином следует прекратить и обратиться за медицинской помощью [2, 3].

Кристаллурия. В случае продолжительного лечения следует контролировать анализ мочи на предмет кристаллурии. При соблюдении режима дозирования 400 мг два раза в сутки возникновение кристаллурии не ожидается, поэтому в качестве меры предосторожности не следует превышать рекомендуемую суточную дозу, а также необходимо принимать достаточное количество жидкости для обеспечения надлежащего восполнения потери жидкости и адекватного диуреза (под контролем диуреза) [2, 3].

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени следует тщательно оценивать соотношение «польза — риск» при применении норфлоксацина в таблетках в каждом отдельном случае. С возрастом функция почек снижается, в частности у пациентов пожилого возраста. При нарушении функции почек тяжелой степени концентрация норфлоксацина в моче может уменьшаться, так как выведение норфлоксацина осуществляется преимущественно почками [2, 3].

Протромбиновый индекс. В период терапии возможно увеличение протромбинового индекса; при проведении хирургического вмешательства следует контролировать состояние системы свертывания крови [2, 3].

Тендинит и разрыв сухожилий. Норфлоксацин, как и другие фторхинолоны, может вызывать тендинит и разрыв сухожилий, особенно при наличии следующих факторов риска: возраст старше 60 лет, применение глюкокортикостероидов, трансплантация почки, сердца или легкого, повышенная физическая активность, хроническая почечная недостаточность, поражение сухожилий в анамнезе. Данные явления могут возникать и через несколько месяцев после завершения приема препарата. При первых признаках тендинита или разрыва сухожилия следует прекратить прием норфлоксацина и обратиться к врачу. Во время терапии норфлоксацином рекомендуется избегать чрезмерных физических нагрузок [2, 3].

Аневризма и расслоение аорты, регургитация/недостаточность клапана сердца. По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы и расслоения аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, а также регургитации аортального и митрального клапанов после применения фторхинолонов. У пациентов, получающих фторхинолоны, были отмечены случаи развития аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненные разрывом (в том числе с летальным исходом), а также регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца. В связи с этим фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения «польза — риск» и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты или врожденным пороком клапана сердца в семейном анамнезе, или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и (или) расслоением аорты, или заболеванием клапанов сердца, или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к их развитию (заболевания соединительной ткани, такие как синдром Марфана или синдром Элерса — Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит; сосудистые заболевания, такие как артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, подтвержденный атеросклероз, синдром Шегрена; инфекционный эндокардит). В случае появления внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления острой одышки, впервые возникшего ощущения учащенного сердцебиения или развития отека живота или нижних конечностей [2, 3].

Удлинение интервала QT. Следует соблюдать осторожность при применении фторхинолонов, включая норфлоксацин, у пациентов с установленными факторами риска удлинения интервала QT: врожденный синдром удлинения интервала QT или приобретенное удлинение интервала QT; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия); заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия). У пациентов пожилого возраста и женщин отмечается гиперчувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение корригированного интервала QT, поэтому следует соблюдать осторожность при применении фторхинолонов у этих групп пациентов [2, 3].

Гипогликемия и гипергликемия (дисгликемия). Как и при применении других хинолонов, при применении норфлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии. На фоне терапии норфлоксацином дисгликемия может чаще возникать у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами или инсулином; у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, «волчий» аппетит, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение норфлоксацином и начать соответствующую терапию; рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения норфлоксацином у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови [2, 3].

Нарушения со стороны органа зрения. При появлении нарушения зрения или любом другом изменении со стороны органа зрения следует немедленно обратиться к окулисту [2, 3].

Псевдомембранозный колит. Применение норфлоксацина может приводить к развитию псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile. В этом случае необходимо отменить препарат и назначить соответствующее лечение (применение ванкомицина внутрь или метронидазола). Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника [2, 3].

Нарушение функции печени. При применении норфлоксацина сообщалось о случаях развития холестатического гепатита. Пациента следует проинформировать о том, что в случае появления симптомов нарушения функции печени (анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, боль в животе) необходимо обратиться к врачу прежде, чем продолжить лечение норфлоксацином [2, 3].

Меры предосторожности при местном применении. Следует предохранять раствор и капельницу от загрязнения. Необходимо избегать соприкосновения кончика флакона-капельницы с глазом или периокулярными тканями во избежание контаминации микроорганизмами, потенциально способными стать причиной инфекционных заболеваний органа зрения, исходом которых может стать потеря зрения. В случае сохранения или усиления таких симптомов, как гиперемия и отек конъюнктивы, раздражение глаз, боль в глазу, необходимо обратиться к врачу. При бактериальном конъюнктивите не рекомендуется использовать контактные линзы [1].

Суперинфекция. При длительном применении возможно развитие суперинфекции, связанное с избыточным ростом нечувствительной к норфлоксацину бактериальной флоры, в том числе грибковой. В случае подозрения на развитие суперинфекции необходимо проведение клинического осмотра — биомикроскопии с применением щелевой лампы и диагностических проб с флюоресцеином [1].

Применение при отите. При применении препарата для лечения отита рекомендуется осуществлять медицинское обследование пациентов для своевременного установления возможной необходимости применения других терапевтических мероприятий (системного применения антибиотиков, хирургического вмешательства) [1].

Применение антибактериальных препаратов. При применении норфлоксацина следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов, а также чувствительность патогенных микроорганизмов в конкретной стране [2, 3].

В течение 30 минут после инстилляции капель глазных и ушных необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания, в связи с профилем побочных реакций препарата [1].

При применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Следует принимать во внимание потенциальную возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, сонливость и расстройства зрения. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздерживаться от указанных видов деятельности [2, 3].