Налоксон (Naloxone)

• 8.7 Детоксицирующие средства, включая антидоты
• 9.10.1 Опиоидные ненаркотические анальгетики и опиоидные антагонисты

Налоксон обладает сродством к κ- (каппа), μ- (мю-) и δ- (дельта) опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например, кишечнике). Налоксон является полным антагонистом, действующим на все типы опиоидных рецепторов, но полагают, что большим сродством налоксон обладает к μ- (мю-) рецепторам.

Налоксон обладает высоким сродством к опиоидным рецепторам и вытесняет опиоиды, таким образом, ликвидирует симптомы передозировки и устраняет действие как эндогенных опиоидных пептидов, так и экзогенных опиоидных анальгетиков.

Налоксон устраняет действие широкой группы опиоидных средств как агонистов, так и агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов: морфина, апоморфина, героина, кодеина, дигидрокодеина, промедола, фентанила, бупренорфина. В зависимости от дозы препарат предотвращает, ослабляет или устраняет центральные и периферические токсические симптомы: угнетение дыхания, сужение зрачков, замедление опорожнения желудка, дисфорию, кому и судороги, ослабляет гипотензивный эффект, а также анальгетический эффект опиоидных анальгетиков, кроме того, он устраняет токсическое действие больших доз алкоголя.

Налоксон эффективен при нарушении функции дыхания при смешанных отравлениях, вызванных опиоидными средствами в сочетании с барбитуратами, бензодиазепинами и алкоголем.

При введении в отсутствии сопутствующего использования опиоидов налоксон не обладает фармакологической активностью. Налоксон провоцирует синдром «отмены» у пациентов с опиоидной зависимостью.

Налоксон не обладает анальгезирующей активностью, не вызывает дисфории и психомиметических симптомов, физической или психической зависимости [1].

Всасывание. Налоксон применяется парентерально. При внутривенном введении действие развивается через 0,5–2 минуты, при внутримышечном или подкожном — через 2–5 минут.

Распределение. После парентерального введения налоксон быстро распределяется в жидкостях и тканях, особенно в мозге, так как обладает значительной липофильностью. У взрослых людей объём распределения в стационарном состоянии составляет около 2 л/кг. Связывание с белками плазмы находится в пределах от 32 до 45 %. Налоксон легко проникает через плаценту, однако неизвестно, выделяется ли налоксон с материнским молоком.

Биотрансформация. Налоксон быстро метаболизируется в печени, главным образом, путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Основным метаболитом является налоксон-3-глюкуронид. Налоксон подвергается N-деалкилированию с последующей конъюгацией.

Элиминация. Период полувыведения налоксона у взрослых составляет примерно 1–1,5 часа. Период полувыведения для новорождённых составляет около 3 часов. Установлено, что 25–40 % препарата в виде метаболитов выводится в течение 6 часов, 60–70 % препарата выводится в течение 72 часов.

Особые группы. У новорождённых период полувыведения удлинён (около 3 часов) [1].

• Гиперчувствительность к налоксону [1].

• Пациентам с опиоидной зависимостью (возможно появление симптомов синдрома «отмены»).
• Пациентам с кардиоваскулярными заболеваниями и пациентам, применяющим кардиотоксические препараты (возможны желудочковая тахикардия, фибрилляция, остановка сердца).
• При применении в послеоперационном периоде.
• Пациентам с нарушением функции почек (безопасность не установлена).
• Пациентам с нарушением функции печени (безопасность не установлена) [1].

Беременность. В экспериментах на мышах и крысах не выявлено тератогенного эффекта. Клинические исследования применения налоксона у беременных женщин отсутствуют. Применение во время беременности возможно только в случае крайней необходимости. Налоксон может вызвать синдром «отмены» у новорождённых.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому следует избегать грудного вскармливания в течение 24 часов после применения препарата [1].

В экспериментах на мышах и крысах определено угнетение фертильности [1].

Дозу устанавливает врач индивидуально для каждого пациента.

Способ применения: внутривенно струйно (инъекция), внутривенно капельно (инфузия), внутримышечно, подкожно. Внутримышечные и подкожные инъекции назначают в случае, когда внутривенное введение невозможно. В острых случаях следует отдавать предпочтение внутривенному применению препарата, так как оно обеспечивает самый быстрый терапевтический эффект.

Применение у взрослых:

Передозировка опиоидов: начальная доза 0,4–2 мг внутривенно. Если дыхание не восстанавливается, введение повторяют через 2–3 минуты. Допускается внутримышечное введение (начальная доза 0,4–2 мг), если внутривенное невозможно. Если при введении в дозе 10 мг состояние пациента не улучшилось, угнетение дыхания вызвано не опиоидами.

Угнетение дыхательного центра, вызванное опиоидами: внутривенно 0,1–0,2 мг (приблизительно 0,0015–0,003 мг на 1 кг массы тела). При необходимости дополнительно вводят 0,1 мг с интервалом 2 минуты до полного восстановления дыхания и сознания. При длительно действующих опиоидах препарат применяют в виде внутривенной инфузии.

Диагностика опиоидной зависимости: начальная дозировка 0,4–2 мг внутривенно, ввести дважды с интервалом 3 минуты.

Послеоперационное применение: обычная доза 0,1–0,2 мг внутривенно (0,0015–0,003 мг на 1 кг массы тела). Дозу титруют, вводя медленно по 0,1 мг; следующие 0,1 мг — повторно через 2 минуты после первой инъекции.

Применение у детей:

Передозировка опиоидов: начальная доза 0,01 мг на 1 кг массы тела внутривенно. При недостаточном эффекте — повторно 0,1 мг на 1 кг массы тела. При невозможности внутривенного введения — внутримышечно или подкожно в начальной дозе 0,01 мг на 1 кг массы тела.

Угнетение дыхательного центра, вызванное опиоидами: начальная доза 0,01–0,02 мг на 1 кг массы тела внутривенно в течение 2–3 минут до полного восстановления дыхания и сознания. Дополнительно — с интервалом 1–2 часа в зависимости от реакции пациента.

Восстановление дыхания у новорождённого: обычная доза 0,01 мг на 1 кг массы тела внутривенно. При отсутствии эффекта — повторно через 2–3 минуты. При невозможности внутривенного введения — внутримышечно или подкожно в начальной дозе 0,01 мг на 1 кг массы тела.

Особые группы пациентов: у пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями налоксон применяют с осторожностью. У пациентов с почечной и печёночной недостаточностью безопасность не установлена — применять с осторожностью [1].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

При применении налоксона в послеоперационном периоде в дозах, превышающих минимально необходимые, возможно исчезновение анальгезии, возбуждение, артериальная гипотензия или гипертензия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, отек легких.

Синдром «отмены» у пациентов с опиоидной зависимостью: боли неясной локализации, диарея, гипертермия, ринорея, чихание, повышенная потливость, тошнота, рвота, нервозность, утомляемость, раздражительность, тремор, спазмы в эпигастральной области, тахикардия, слабость.

У новорожденных – судороги, диарея, гипертермия, безудержный плач, гиперрефлексия, выраженная раздражительность, рвота [1].

Симптомы. Случаев острой передозировки при применении налоксона не отмечено. Введение внутривенно разовой дозы 10 мг не вызывает каких-либо нежелательных реакций и/или изменений в лабораторных показателях. Применение препарата в послеоперационном периоде в высокой дозировке может привести к болевому синдрому в связи с прекращением действия опиоидных анальгетиков.

Лечение. Симптоматическое; при необходимости — поддержание адекватной анальгезии и контроль состояния пациента [1].

Опиоидные анальгетики

Налоксон устраняет анальгетическое действие опиоидных анальгетиков. У пациентов с опиоидной зависимостью введение налоксона может вызвать выраженные симптомы синдрома «отмены» (гипертонию, нарушение сердечного ритма, отёк лёгких, остановку сердца).

Бупренорфин

Налоксон уменьшает эффекты бупренорфина, но действие его кратковременное. Считается, что этот эффект является результатом кривой «доза — эффект» бупренорфина с уменьшением анальгезии при высоких дозах.

Трамадол

Налоксон уменьшает анальгетические эффекты трамадола, но действие его кратковременное.

Клонидин

При одновременном применении налоксон может уменьшать антигипертензивное действие клонидина.

Барбитураты и транквилизаторы

При применении стандартных доз препарат не угнетает эффекты барбитуратов и транквилизаторов [1].

Длительность медицинского наблюдения. Продолжительность действия некоторых опиоидных анальгетиков может превышать длительность действия налоксона, поэтому пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, в условиях, позволяющих проводить искусственную вентиляцию легких и другие реанимационные мероприятия.

Дифференциальная диагностика. Налоксон может применяться в качестве лекарственного средства для дифференциальной диагностики отравления опиоидными анальгетиками. При применении необходимо осуществлять постоянный медицинский мониторинг [1].

При применении налоксона запрещается управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами [1].