Мирабегрон (Mirabegron)

Механизм действия. Мирабегрон — мощный селективный агонист бета3-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бета3-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта. Фармакодинамические эффекты. Уродинамика. В ходе 12-недельного исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг один раз в сутки, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели. Влияние на интервал QT. В дозах 50 и 100 мг мирабегрон не оказывал влияния на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI), что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов. Влияние повторного перорального приема мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг один раз в сутки) и сверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг один раз в сутки) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании (исследование TQT) (n = 164 здоровых добровольца мужчин и n = 153 здоровых добровольца женщин). Как у мужчин, так и у женщин, получавших мирабегрон в дозах 50 и 100 мг, верхний предел одностороннего 95 % доверительного интервала для наибольшей согласованной во времени разницы с плацебо по величине QTcI в любой момент времени не превышал 10 мс. Влияние на частоту пульса и артериальное давление у пациентов с ГМП. В ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет), получавших 50 мг мирабегрона один раз в сутки, отмечено увеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1 уд/мин) и систолического артериального давления / диастолического артериального давления (САД/ДАД) (примерно на 1 мм рт. ст. или менее). Изменения частоты пульса и величины артериального давления на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены препарата. Влияние на внутриглазное давление (ВГД). Через 56 дней после начала приема мирабегрона в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых добровольцев не зафиксировано повышения ВГД. В исследовании I фазы (n = 310) проведена оценка влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон в дозе 100 мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56 день.

Всасывание. После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29 % до 35 % после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение Cmax и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. Равновесные концентрации достигаются через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения один раз в сутки концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в два раза превышают таковые после однократного приема препарата. В ходе исследований 3 фазы продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приеме мирабегрона во время и вне приема пищи; рекомендованную дозу можно принимать как во время, так и вне приема пищи.

Распределение. Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Объем распределения в стабильных условиях (Vss) составляет примерно 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71 %) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов: концентрации 14C-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Биотрансформация. Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в том числе деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После однократного введения 14C-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено два основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют соответственно 16 % и 11 % от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью. Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Элиминация. Общий клиренс препарата из плазмы — примерно 57 л/ч. Конечный период полувыведения (T1/2) — примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25 % величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6,0 % после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12,2 % после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг 14C-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55 % радиометки обнаружено в моче и 34 % — в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45 % от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

Особые группы пациентов.

Возраст. У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения Cmax и AUC для мирабегрона и его метаболитов были сходными у пожилых (≥ 65 лет) и более молодых добровольцев (18–45 лет).

Пол. Значения Cmax и AUC примерно на 40–50 % выше у женщин по сравнению с мужчинами. Половые различия в Cmax и AUC связывают с различиями в массе тела и биодоступности.

Расовая принадлежность. Коррекции дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику препарата.

Почечная недостаточность. У добровольцев с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (рСКФ, рассчитанная по формуле исследования MDRD, 60–89 мл/мин/1,73 м²) средние значения Cmax и AUC после однократного приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 % и 31 % соответственно. У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) средние значения Cmax и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 % и 66 % соответственно. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) средние значения Cmax и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 % и 118 % соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м² или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.

Печеночная недостаточность. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Cmax и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 % и 19 % соответственно. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Cmax и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 175 % и 65 % соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.

• Симптоматическое лечение (у взрослых пациентов) недержания мочи, учащенного мочеиспускания и/или ургентных позывов, которые могут присутствовать у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) (Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг)

• Гиперчувствительность к мирабегрону;
• возраст менее 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности);
• беременность и период грудного вскармливания;
• терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м² или пациенты, которым показано проведение гемодиализа);
• тяжелая стадия почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A;
• тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью);
• умеренная стадия печеночной недостаточности (класс B по шкале Чайлд-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A;
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое давление ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическое давление ≥ 110 мм рт. ст.

• Артериальная гипертензия (в том числе гипертензия 2 стадии — систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.; данные о применении ограничены);
• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, прием препаратов, которые могут провоцировать удлинение интервала QT;
• клинически значимая инфравезикальная обструкция;
• одновременный прием м-холиноблокаторов для лечения гиперактивного мочевого пузыря;
• одновременное применение с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6 (например, тиоридазин, антиаритмические препараты типа 1C, трициклические антидепрессанты), а также с препаратами, метаболизируемыми изоферментом CYP2D6, дозу которых подбирают индивидуально.

Беременность. Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность мирабегрона. Мирабегрон противопоказан для применения во время беременности. Не рекомендуется применять мирабегрон женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом и не использующим средства контрацепции.

Лактация. У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон противопоказан для применения в период грудного вскармливания.

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено влияние мирабегрона на фертильность человека.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 50 мг (взрослые ≥ 18 лет, в том числе пациенты пожилого возраста): рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки. Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, не разжевывая, не разделяя и не измельчая. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Пациенты с нарушением функции почек и печени: рекомендованные ежедневные дозы при наличии или отсутствии сильных ингибиторов изофермента CYP3A:

• почечная недостаточность легкой степени (рСКФ 60–89 мл/мин/1,73 м²): без ингибиторов — 50 мг; с сильным ингибитором CYP3A — 25 мг;
• почечная недостаточность средней степени (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²): без ингибиторов — 50 мг; с сильным ингибитором CYP3A — 25 мг;
• почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²): без ингибиторов — 25 мг; с сильным ингибитором CYP3A — не рекомендуется;
• печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью): без ингибиторов — 50 мг; с сильным ингибитором CYP3A — 25 мг;
• печеночная недостаточность средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью): без ингибиторов — 25 мг; с сильным ингибитором CYP3A — не рекомендуется.

Дети: безопасность и эффективность мирабегрона у детей и подростков до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Часто

Вагинальная инфекция — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница* — Частота неизвестна

Спутанность сознания* — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение* — Часто

Головная боль* — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Отёк век — Редко

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Ощущение сердцебиения — Нечасто

Фибрилляция предсердий — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Нечасто

Гипертонический криз* — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота* — Часто

Запор* — Часто

Диарея* — Часто

Диспепсия — Нечасто

Гастрит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Нечасто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Нечасто

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — Нечасто

Сыпь — Нечасто

Макулярная сыпь — Нечасто

Папулезная сыпь — Нечасто

Зуд — Нечасто

Лейкоцитокластический васкулит — Редко

Пурпура — Редко

Ангионевротический отек* — Редко

Отек губ — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Припухлость суставов — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Цистит — Нечасто

Задержка мочи* — Редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Вульвовагинальный зуд — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Знак «*» — реакция, обнаруженная во время пострегистрационного применения. Данные таблицы получены в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы продолжительностью 12 недель. Наиболее частые НЛР при применении мирабегрона в дозе 50 мг — тахикардия (до 1,2 %) и инфекции мочевых путей (до 2,9 %); серьезные НЛР включали фибрилляцию предсердий (0,2 %).

Симптомы. При однократном назначении мирабегрона здоровым добровольцам использовали дозы вплоть до 400 мг. При использовании такого уровня доз зафиксированы нежелательные явления в виде учащенного сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100 уд/мин (у 3 из 6 добровольцев). При многократном (в течение 10 дней) применении препарата в суточных дозах до 300 мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение систолического артериального давления.

Лечение. При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, артериального давления и электрокардиограммы (ЭКГ).

Препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2D6

Мирабегрон является умеренным и зависящим от времени ингибитором изофермента CYP2D6; активность изофермента восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax метопролола (однократная доза) на 90 % и AUC на 229 %, Cmax дезипрамина (однократная доза) на 79 % и AUC на 241 % (в исследовании взаимодействия с метопрололом использовали мирабегрон с немедленным высвобождением в дозе 160 мг). Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазином, препаратами для лечения аритмии типа 1C (например, флекаинидом, пропафеноном) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамином, дезипрамином). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Дигоксин

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению Cmax и AUC дигоксина на 29 % и 27 % соответственно при приеме здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе; необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов.

Препараты, транспортируемые белком P-gp (например, дабигатран)

Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A (итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин)

Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1,8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или средней почечной недостаточностью (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м²) или легкой печеночной недостаточностью (класс A по шкале Чайлд-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи. Одновременное применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A противопоказано при тяжелой почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) и при печеночной недостаточности средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью).

Индукторы изофермента CYP3A (например, рифампицин)

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировки дозы не требуется при приеме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-gp.

Ингибиторы и индукторы белка P-gp

В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет P-гликопротеина (P-gp) (данные in vitro). Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами или индукторами P-gp.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в исследованиях с применением мирабегрона, поэтому влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

М-холиноблокаторы (применяемые для лечения гиперактивного мочевого пузыря)

Во время пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимающих м-холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи; мирабегрон должен применяться с осторожностью пациентами, уже принимающими м-холиноблокаторы для лечения ГМП. Клинически значимых взаимодействий при совместном приеме мирабегрона с солифенацином выявлено не было.

Препараты, с которыми клинически значимых взаимодействий не выявлено (солифенацин, тамсулозин, варфарин, метформин, комбинированные оральные контрацептивы)

Клинически значимых взаимодействий при совместном приеме мирабегрона с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел, выявлено не было. Корректировки дозы не требуется. В исследовании взаимодействия с метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением в дозе 160 мг.

Другие лекарственные средства

Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически его не ожидается; у пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет. Клинически значимые взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6. Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другими препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Артериальная гипертензия. Мирабегрон может повышать артериальное давление. Рекомендуется измерять артериальное давление до начала лечения и периодически во время лечения мирабегроном, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертензией. Поскольку исследований у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 110 мм рт. ст.) не проводилось, препарат не рекомендован к применению у этой категории пациентов. Имеются только ограниченные данные относительно применения препарата у пациентов, страдающих гипертензией 2 стадии (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.).

Нарушение функции почек. Применение мирабегрона не изучалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м² или необходимость в гемодиализе), в связи с чем препарат не рекомендован к применению у данной популяции пациентов. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены (СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²); на основании результатов фармакокинетического исследования в данной популяции рекомендовано снижение дозы до 25 мг. Мирабегрон не рекомендован к применению у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²), одновременно применяющих мощные ингибиторы CYP3A.

Нарушение функции печени. Применение мирабегрона не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), в связи с чем он не рекомендован к применению у данной популяции пациентов. Мирабегрон не рекомендован к применению у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью), одновременно применяющих мощные ингибиторы CYP3A.

Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT. Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях, влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Инфравезикальная обструкция и прием м-холиноблокаторов. Во время пострегистрационного наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИВО) и у пациентов, принимающих м-холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИВО не обнаружило увеличения случаев задержки мочи у пациентов, получавших мирабегрон, тем не менее, применение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИВО. Мирабегрон также должен применяться с осторожностью пациентами, уже принимающими м-холиноблокаторы для лечения ГМП.

Мирабегрон не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.