Метронидазол (Metronidazole)

Механизм действия. Метронидазол является противомикробным и противопротозойным средством, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведёт к гибели микроорганизмов [3, 4, 5].

Спектр активности. Метронидазол активен в отношении:

• Trichomonas vaginalis
• Entamoeba histolytica
• Грамотрицательных анаэробов: Bacteroides spp. (в т.ч. B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Fusobacterium spp.
• Некоторых грамположительных анаэробов: чувствительные штаммы Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) для этих штаммов составляет 0,125–6,25 мкг/мл. В сочетании с амоксициллином метронидазол проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу) [3, 4, 5]. К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов [3, 4]. Местное применение при розацеа. Метронидазол при наружном применении особенно эффективен в отношении папуло-пустулёзных воспалительных элементов розацеа. Механизм действия при этом, по-видимому, включает в себя также противовоспалительный эффект [1, 2].

Всасывание. Гель и крем для наружного применения. Максимальная концентрация метронидазола в плазме крови при наружном применении 1 г геля/крема на кожу лица составляет в среднем 32,9 нг/мл (диапазон 14,8–54,4 нг/мл) и достигается через 6–24 часа. Максимальная концентрация метронидазола в плазме при наружном применении не превышает 0,5% средней максимальной концентрации после перорального применения 250 мг метронидазола в виде таблеток [1, 2].

Таблетки. При приёме внутрь метронидазол быстро и почти полностью всасывается (примерно 80% за 1 час). Прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность — не менее 80%. После приёма 500 мг концентрация в плазме составляет 10 мкг/мл через 1 час, 13,5 мкг/мл через 3 часа [4].

Таблетки вагинальные. Примерно 20% дозы метронидазола (500 мг), введённой интравагинально, подвергается системному всасыванию, в результате чего концентрация метронидазола в плазме крови составляет примерно 12% от однократной дозы 500 мг, принятой внутрь [5].

Раствор для инфузий. При внутривенном введении 500 мг метронидазола в течение 20 минут Cmax в сыворотке крови через 1 час составляет 35,2 мкг/мл, через 4 часа — 33,9 мкг/мл, через 8 часов — 25,7 мкг/мл; Cmin при последующем введении — 18 мкг/мл [3].

Распределение. Препарат обладает высокой проникающей способностью, достигая бактерицидных концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, включая лёгкие, почки, печень, кожу, спинномозговую жидкость, мозг, желчь, слюну, амниотическую жидкость, полости абсцессов, вагинальный секрет, семенную жидкость, грудное молоко; проникает через гематоэнцефалический (ГЭБ) и плацентарный барьеры [3, 4].

Объём распределения: взрослые — примерно 0,55 л/кг, новорождённые — 0,54–0,81 л/кг [3]. Связь с белками плазмы крови — 10–20% [3, 4].

При наружном применении концентрация метронидазола в месте нанесения геля/крема значительно выше, чем в плазме. Наименьшая концентрация определяется в жировой ткани [1, 2].

При нормальном желчеобразовании концентрация метронидазола в желчи после внутривенного введения может значительно превышать концентрацию в плазме [3].

Биотрансформация. В организме метаболизируется около 30–60% метронидазола путём гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие [3, 4].

Элиминация. Таблетки. 40–70% метронидазола выводится почками (в неизменённом виде — около 35% от принятой дозы). Период полувыведения — 8–10 часов [4].

Раствор для инфузий. Период полувыведения при нормальной функции печени — 8 часов (от 6 до 12 часов); при алкогольном поражении печени — 18 часов (от 10 до 29 часов). Выводится почками 60–80% (20% в неизменённом виде), через кишечник — 6–15% [3].

Гель и крем. Выводятся почками в неизменённом виде и в виде метаболитов [1, 2].

Особые группы пациентов. Новорождённые. Период полувыведения при сроке беременности 28–30 недель — примерно 75 часов, 32–35 недель — 35 часов, 36–40 недель — 25 часов. Новорождённым с гестационным возрастом менее 40 недель необходимо проводить контроль концентрации метронидазола в плазме крови [3].

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК менее 10 мл/мин), не находящихся на гемодиализе, суточную дозу следует уменьшить в 2 раза [3]. Гемодиализ: метронидазол и его метаболиты хорошо выводятся при гемодиализе; T₁/₂ сокращается до 2,6–3 часов [3].

Нарушение функции печени. Метронидазол метаболизируется медленнее, поэтому он и его метаболиты могут накапливаться в плазме. Дозу и интервалы между введениями устанавливают в зависимости от степени тяжести поражения печени [3].

Пожилые пациенты. Фармакокинетика метронидазола может изменяться, поэтому может возникнуть необходимость контроля его концентрации в плазме крови [3].

• Лечение розацеа (Гель для наружного применения 1% [1]; Крем для наружного применения 1% [2])
• Протозойные инфекции: внекишечный амёбиаз (включая амёбный абсцесс печени), кишечный амёбиаз (амёбная дизентерия) (Таблетки 250 мг [4])
• Трихомониаз (Таблетки 250 мг [4])
• Инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции центральной нервной системы (менингит, абсцесс мозга), бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс лёгких, сепсис (Раствор для инфузий 5 мг/мл [3]; Таблетки 250 мг [4])
• Инфекции, вызываемые Clostridium spp., Peptococcus и Peptostreptococcus: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза (эндометрит, эндомиометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища) (Раствор для инфузий 5 мг/мл [3]; Таблетки 250 мг [4])
• Псевдомембранозный колит, связанный с применением антибиотиков (Раствор для инфузий 5 мг/мл [3]; Таблетки 250 мг [4])
• Гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии) (Раствор для инфузий 5 мг/мл [3]; Таблетки 250 мг [4])
• Профилактика послеоперационных осложнений (вмешательства на ободочной кишке, параректальной области, аппендэктомия, гинекологические операции) (Раствор для инфузий 5 мг/мл [3]; Таблетки 250 мг [4])
• Местное лечение трихомонадного и неспецифических вагинитов (Таблетки вагинальные 500 мг [5])
• Профилактика анаэробных инфекций при хирургических вмешательствах на органах брюшной полости и малого таза (Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Для всех форм (гель, крем):

• Повышенная чувствительность к метронидазолу [1, 2].

Для системных форм (раствор для инфузий, таблетки, таблетки вагинальные):

• Гиперчувствительность к метронидазолу, к другим нитроимидазолам, к имидазолам [3, 4, 5].
• Органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия) [3, 4, 5].
• Лейкопения (в т.ч. в анамнезе) [3, 4, 5].
• Печёночная недостаточность (в случае назначения больших доз) [3, 4, 5].
• Беременность [3, 4].
• Период грудного вскармливания [3, 4].
• Нарушения координации движений [5].

Дополнительно для таблеток 250 мг:

• Детский возраст до 6 лет [4].

Дополнительно для таблеток вагинальных 500 мг:

• Дети и подростки в возрасте до 18 лет [5].

• Печёночная энцефалопатия [3, 4, 5].
• Острые и хронические заболевания периферической и центральной нервной системы (риск утяжеления неврологической симптоматики) [3, 4, 5].
• Почечная недостаточность [3, 4, 5].
• Нарушения со стороны крови, в т.ч. в анамнезе [1, 2, 3, 4, 5].
• Синдром Коккейна — применять только при отсутствии альтернативного лечения после тщательной оценки отношения польза/риск [3, 4, 5].

Беременность. Системные формы (раствор для инфузий, таблетки 250 мг): применение во время беременности противопоказано, так как метронидазол проходит через плацентарный барьер и его действие на органогенез плода человека неизвестно [3, 4].

Таблетки вагинальные: применение во время беременности не рекомендуется, поскольку метронидазол проходит через плацентарный барьер и его действие на органогенез плода неизвестно [5].

Наружные формы (гель, крем): клинические данные о применении у беременных женщин отсутствуют. После перорального введения метронидазола крысам и мышам не наблюдалось признаков токсичности для плода. Препарат при беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, после консультации с врачом [1, 2].

Лактация. Метронидазол проникает в грудное молоко в концентрациях, близких к концентрациям в плазме крови матери [3, 4].

Системные формы (раствор для инфузий, таблетки 250 мг): применение в период грудного вскармливания противопоказано [3, 4]. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 12–24 часов после прекращения лечения [3].

Таблетки вагинальные: применения в период грудного вскармливания следует избегать [5].

Наружные формы (гель, крем): после наружного применения концентрация метронидазола в плазме значительно ниже, чем после приёма внутрь. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата должно быть принято с учётом оценки важности применения для матери и риска для ребёнка [1, 2].

Данные о влиянии метронидазола на фертильность у человека в источниках не представлены. При пероральном введении метронидазола грызунам были продемонстрированы его канцерогенные свойства, что необходимо принимать во внимание при длительном применении. Необходимо тщательно обосновывать длительное применение метронидазола из-за возможной мутагенности и канцерогенности [3, 4, 5].

Гель для наружного применения 1% (наружно) — взрослые: Наносят тонким слоем на предварительно очищенные поражённые участки кожи 2 раза в день, утром и вечером, избегая попадания в глаза, на губы и слизистые оболочки носа. Перед нанесением поражённый участок кожи промывают тёплой водой или мягким моющим средством. После нанесения возможно использование косметических средств без комедогенных и вяжущих свойств. Средняя продолжительность лечения — 3–4 месяца; при явной эффективности возможно продолжение ещё 3–4 месяца [1].

Крем для наружного применения 1% (наружно) — взрослые: Наносят тонким слоем на предварительно очищенные поражённые участки кожи 2 раза в день, утром и вечером, избегая попадания в глаза, на губы и слизистые оболочки носа. Средняя продолжительность лечения — 3–4 месяца; при явной эффективности возможно продолжение ещё 3–4 месяца [2].

Раствор для инфузий 5 мг/мл (внутривенно, капельно) — взрослые: Лечение инфекций, вызванных анаэробными микроорганизмами:

• Схема 1: начальная доза 500–1000 мг, затем 500 мг каждые 8 часов;
• Схема 2: начальная доза 15 мг/кг массы тела, поддерживающая доза 7,5 мг/кг каждые 6 часов в течение 3 дней, затем в той же дозе каждые 12 часов;
• Схема 3: 500 мг каждые 8 часов.

Курс лечения 7 дней; при необходимости — более длительно. Максимальная суточная доза — 4 г. Профилактика послеоперационных анаэробных осложнений: 15 мг/кг массы тела разовой дозой, инфузия завершается за 1 час до операции; при необходимости — 7,5 мг/кг через 6–8 и 12–16 часов после операции. Через 1–2 дня переходят на поддерживающую терапию внутрь. Псевдомембранозный колит: 500 мг 3–4 раза в сутки. Эрадикация H. pylori: 500 мг 3 раза в сутки в составе комбинированной терапии. Скорость введения 5 мл/мин [3].

Раствор для инфузий (внутривенно) — дети: Дети старше 12 лет: режим дозирования не отличается от режима для взрослых. Дети до 12 лет, лечение инфекций: 7,5 мг/кг каждые 8 часов в течение 3 дней, затем в той же дозе каждые 12 часов; курс лечения 7 дней. Дети до 12 лет, профилактика: схема та же, разовая доза — 7,5 мг/кг [3].

Таблетки 250 мг (внутрь, до или после еды) — взрослые:

• Кишечный амёбиаз: суточная доза 1500 мг в 3 приёма, 7 дней.
• Острая амёбная дизентерия: суточная доза 2250 мг в 3 приёма.
• Абсцесс печени и другие внекишечные формы амёбиаза: максимальная суточная доза 2500 мг в 3 приёма, 3–5 дней, в комбинации с тетрациклиновыми антибиотиками.
• Анаэробные инфекции (после в/в введения): 500 мг 3 раза в сутки, до 7 дней.
• Псевдомембранозный колит: 500 мг 3–4 раза в сутки; длительность определяет врач.
• Эрадикация H. pylori: 500 мг 3 раза в сутки в составе комбинированной терапии (с амоксициллином).
• Профилактика послеоперационных осложнений: 750–1500 мг/сут в 3 приёма за 3–4 дня до операции; через 1–2 дня после операции — 750 мг/сут в течение 7 дней.
• Трихомониаз (уретрит, вагинит): однократно 2 г или 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней [4].

Таблетки 250 мг (внутрь) — дети: Детям от 6 до 15 лет при острой амёбной дизентерии, абсцессе печени и других внекишечных формах амёбиаза: суточная доза 500 мг в 2 приёма [4].

Таблетки вагинальные 500 мг (интравагинально) — взрослые:

• Трихомонадный вагинит: 1 вагинальная таблетка в сутки в течение 10 дней в сочетании с пероральным приёмом метронидазола.
• Неспецифический вагинит: 1 вагинальная таблетка 2 раза в сутки в течение 7 дней, при необходимости в сочетании с пероральным приёмом.

Обязательно одновременное лечение полового партнёра метронидазолом внутрь. Лечение не должно продолжаться более 10 дней и повторяться чаще, чем 2–3 раза в год. Перед введением таблетку смачивают прокипячённой охлаждённой водой и вводят глубоко во влагалище [5].

Особые группы пациентов: Нарушение функции почек: при КК менее 10 мл/мин и отсутствии гемодиализа суточную дозу уменьшают вдвое [3]. Нарушение функции печени: дозу и интервалы устанавливают в зависимости от степени тяжести поражения [3]. Пожилые пациенты (гель, крем): коррекция дозы не требуется [1, 2]. Дети (гель, крем): безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлены [1, 2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Агранулоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отёк, анафилактический шок — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Психические нарушения

Психотические расстройства, включая спутанность сознания, галлюцинации — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Депрессия, бессонница, раздражительность, повышенная возбудимость — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Головная боль, судороги, головокружение — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Энцефалопатия (спутанность сознания, вертиго) и подострый мозжечковый синдром (нарушение координации, атаксия, дизартрия, нарушения походки, нистагм, тремор) — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Асептический менингит — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Вертиго — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Гипестезия, парестезия, дисгевзия («металлический» привкус во рту) — Нечасто (Гель 1% [1]; Крем 1% [2])

Нарушения со стороны органа зрения

Преходящие нарушения зрения (диплопия, миопия, нечёткость зрения, снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия), нейропатия/неврит зрительного нерва — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нарушения слуха/потеря слуха (включая нейросенсорную глухоту), шум в ушах — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Желудочно-кишечные нарушения

Боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Тошнота — Нечасто (Гель 1% [1]; Крем 1% [2])

Глоссит, стоматит, нарушения вкусовых ощущений («металлический» привкус во рту), снижение аппетита, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Панкреатит (обратимые случаи) — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Изменение цвета языка/«обложенный» язык (вследствие чрезмерного роста грибковой микрофлоры) — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов (АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы), развитие холестатического или смешанного гепатита, гепатоцеллюлярного поражения печени, иногда с желтухой — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Печёночная недостаточность, потребовавшая проведения трансплантации печени — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сухость кожи, эритема, зуд, кожный дискомфорт (жжение, болезненность, покалывание), раздражение кожи, усиление проявлений розацеа — Часто (Гель 1% [1]; Крем 1% [2])

Контактный дерматит, шелушение кожи, припухлость лица — Частота неизвестна (Гель 1% [1]; Крем 1% [2])

Сыпь, зуд, приливы крови к кожным покровам, гиперемия кожи, крапивница — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Пустулёзная кожная сыпь, острый генерализованный экзантематозный пустулёз — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Фиксированная лекарственная сыпь — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Окрашивание мочи в коричнево-красноватый цвет (вследствие наличия водорастворимого метаболита), дизурия, полиурия, цистит, недержание мочи, кандидоз — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Инфекционные и паразитарные заболевания

Кандидоз влагалища (после отмены препарата) — Частота неизвестна (Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Обострение кандидоза — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка, заложенность носа, артралгии, слабость — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3]; Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Тромбофлебит (боль, гиперемия или отёчность в месте введения) — Частота неизвестна (Раствор для инфузий [3])

Ощущение жжения или раздражение полового члена у полового партнёра, ощущение жжения или учащённое мочеиспускание, вульвит — Частота неизвестна (Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Лабораторные и инструментальные данные

Уплощение зубца Т на ЭКГ — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг [4]; Таблетки вагинальные 500 мг [5])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Тошнота, рвота, атаксия, небольшая дезориентация. Сообщалось о приёме внутрь разовых доз до 12 г при суицидальных попытках и случайных передозировках [4, 5].

Лечение. Специфического антидота не существует. Проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Метронидазол и его метаболиты хорошо выводятся путём гемодиализа [3, 4, 5].

При применении раствора для инфузий передозировка маловероятна при соблюдении инструкции по применению [3]. При наружном применении передозировка маловероятна [1, 2].

Дисульфирам

Сообщалось о развитии психотических реакций у пациентов, получавших одновременно метронидазол и дисульфирам. Интервал между применением этих двух лекарственных препаратов должен быть не менее 2 недель [3, 4, 5].

Непрямые антикоагулянты (варфарин)

Усиление антикоагулянтного эффекта и повышение риска развития кровотечения, связанного со снижением печёночного метаболизма непрямых антикоагулянтов, что может приводить к удлинению протромбинового времени. В случае одновременного применения требуется более частый контроль протромбинового времени и при необходимости коррекция доз антикоагулянтов [2, 3, 4, 5].

Препараты лития

При одновременном применении с препаратами лития может повышаться концентрация лития в плазме крови. Следует контролировать концентрации лития, креатинина и электролитов в плазме крови [3, 4, 5].

Циклоспорин

При одновременном применении может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови. Следует контролировать концентрации циклоспорина и креатинина в плазме крови [3, 4, 5].

Циметидин

Циметидин подавляет (ингибирует) метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в плазме крови и увеличению риска развития нежелательных явлений [3, 4, 5].

Индукторы микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин)

Одновременное применение с лекарственными препаратами, индуцирующими изоферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять выведение метронидазола, в результате чего снижается его концентрация в плазме крови [3, 4, 5].

Фторурацил

Метронидазол уменьшает клиренс фторурацила, приводя к увеличению его токсичности [3, 4, 5].

Бусульфан

Метронидазол повышает концентрацию бусульфана в плазме крови, что может приводить к развитию тяжёлого токсического действия бусульфана [3, 4, 5].

Недеполяризующие миорелаксанты (векурония бромид)

Не рекомендуется применять с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид) [3, 4, 5].

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола [3, 4, 5].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Сообщалось об удлинении интервала QT, особенно при применении метронидазола одновременно с препаратами, способными удлинять интервал QT [4, 5].

Этанол / препараты, содержащие этанол

При одновременном применении метронидазола с алкоголем (этанолом) возможно возникновение дисульфирамоподобных реакций (гиперемия кожных покровов, приливы крови к кожным покровам, рвота, тахикардия). Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения и в течение хотя бы одного дня после окончания применения препарата не следует употреблять алкогольные напитки или лекарственные препараты, содержащие этанол [3, 4, 5].

Другие растворы, содержащие соли натрия

Одновременное введение раствора для инфузий с другими растворами, содержащими соли натрия, может привести к задержке натрия в организме [3].

Длительное применение. Следует тщательно взвешивать показания для длительного применения препарата (более 10 дней) и при отсутствии строгих показаний избегать его длительного применения. При длительном применении лечение следует проводить под контролем гематологических показателей (особенно лейкоцитов) и нежелательных реакций, таких как периферическая или центральная нейропатия (парестезии, атаксия, головокружение, судороги). При появлении признаков нейропатии лечение должно быть прекращено. При лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса [3, 4, 5].

Синдром Коккейна. Сообщалось о развитии тяжёлой гепатотоксичности/острой печёночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с синдромом Коккейна при лечении метронидазолом для системного применения. Следует применять только при отсутствии альтернативного лечения и после тщательной оценки отношения польза/риск. Исследования функции печени следует проводить до начала лечения, во время терапии и после её окончания. Пациентам с синдромом Коккейна рекомендуется незамедлительно сообщать врачу о любых симптомах потенциального поражения печени [3, 4, 5].

Неврологические нарушения. Применять с осторожностью у пациентов с острыми или хроническими заболеваниями центральной или периферической нервной системы из-за возможного риска неврологического ухудшения [3, 4, 5].

Тяжёлые кожные реакции. Сообщалось о случаях синдрома Стивенса–Джонсона, токсического эпидермального некролиза, острого генерализованного экзантематозного пустулёза. При развитии симптомов лечение метронидазолом должно быть немедленно прекращено [3, 4, 5].

Психические нарушения. Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей с депрессией или без неё во время лечения. Пациентам рекомендуется прекратить лечение и незамедлительно обратиться к врачу при возникновении психических нарушений [4, 5].

Трихомониаз. При лечении трихомонадного вагинита у женщин и уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половых контактов. Обязательно одновременное лечение половых партнёров. Не следует прекращать лечение во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации [4].

Латекс-содержащие контрацептивы. Одновременное использование вагинальных таблеток и презерватива или диафрагмы может повысить риск разрыва латекса [5].

Канцерогенность и мутагенность. Необходимо тщательно обосновывать длительное применение из-за возможной мутагенности и канцерогенности [3, 4, 5].

Тест Нельсона. Метронидазол может иммобилизовать трепонемы, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона [3, 4].

Наружное применение и УФ-излучение. Во время лечения гелем или кремом следует избегать воздействия ультрафиолетового излучения (прямых солнечных лучей, солярия, ламп солнечного света). Под воздействием УФ-излучения метронидазол переходит в неактивный метаболит, поэтому его активность значительно снижается [1, 2].

Кожное раздражение при наружном применении. При появлении признаков раздражения кожи следует уменьшить частоту нанесения, временно приостановить или прекратить применение препарата. Следует избегать попадания в глаза и на слизистые; при случайном попадании — тщательно промыть тёплой водой [1, 2].

Гемодиализ. Метронидазол и его метаболиты хорошо выводятся при гемодиализе; в некоторых случаях может возникнуть необходимость дополнительного введения препарата [3].

Наружные формы (гель, крем): препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1, 2].

Системные формы (раствор для инфузий, таблетки 250 мг, таблетки вагинальные 500 мг): учитывая риск развития таких нежелательных реакций, как спутанность сознания, головокружение, галлюцинации, нарушения зрения, судороги, рекомендуется во время лечения воздерживаться от управления автомобилем и других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [3, 4, 5].