Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Механизм действия

Метилпреднизолон — синтетический глюкокортикостероид (ГКС), 6-метиловое производное преднизолона. Проникает через клеточные мембраны и образует комплексы со специфическими цитоплазматическими рецепторами. Образовавшиеся комплексы проникают в клеточное ядро, связываются с ДНК (хроматином) и стимулируют транскрипцию мРНК с последующим синтезом различных ферментов, чем и объясняется системный эффект метилпреднизолона. Метилпреднизолон оказывает выраженное воздействие на воспалительный процесс и иммунный ответ, а также влияет на углеводный, белковый и жировой обмен. Кроме того, оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему, скелетные мышцы и центральную нервную систему. [1][2] Противовоспалительное, иммунодепрессивное и противоаллергическое действие Большинство показаний к применению метилпреднизолона обусловлено его противовоспалительными, иммунодепрессивными и противоаллергическими свойствами. Терапевтические эффекты обусловлены:

• уменьшением количества иммуноактивных клеток вблизи очага воспаления;
• уменьшением вазодилатации;
• стабилизацией лизосомальных мембран;
• ингибированием фагоцитоза;
• уменьшением продукции простагландинов и родственных им соединений. [1][2]

Сравнительная активность Метилпреднизолон обладает сильным противовоспалительным действием, его активность превышает таковую преднизолона, а способность вызывать задержку воды и ионов натрия снижена по сравнению с преднизолоном. Доза в 4 мг метилпреднизолона оказывает такое же глюкокортикостероидное (противовоспалительное) действие, как и 20 мг гидрокортизона. Метилпреднизолон обладает лишь незначительной минералокортикостероидной активностью (200 мг метилпреднизолона эквивалентны 1 мг дезоксикортикостерона). При в/в введении соотношение активности метилпреднизолона натрия сукцината и гидрокортизона натрия сукцината, рассчитанное по уменьшению числа эозинофилов, составляет не менее 4:1. [1][2] Влияние на обмен веществ Метилпреднизолон обладает липолитической активностью, преимущественно распространяющейся на жировую клетчатку конечностей, а также проявляет липогенный эффект, который больше всего затрагивает область грудной клетки, шеи и головы. Всё это приводит к перераспределению жировых депо. Метилпреднизолон оказывает катаболическое действие в отношении белков. Высвобождающиеся аминокислоты превращаются в процессе глюконеогенеза в печени в глюкозу и гликоген. Потребление глюкозы в периферических тканях снижается, что может привести к гипергликемии и глюкозурии, особенно у пациентов с риском развития сахарного диабета. [1] Влияние на ЦНС и другие системы Максимальная фармакологическая активность метилпреднизолона проявляется не на пике концентрации в плазме крови, а уже после него; действие обусловлено в первую очередь его влиянием на активность ферментов. Продолжительность противовоспалительной активности примерно равна длительности подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы. Фармакотерапевтическое действие сохраняется даже тогда, когда концентрация метилпреднизолона в плазме уже не определяется. [1] Применение при острых травматических повреждениях спинного мозга Эффект высокой дозы метилпреднизолона (начальный болюс 30 мг/кг в/в в течение 15 минут, затем непрерывная инфузия 5,4 мг/кг/ч в течение 24 часов), введённой в течение 8 часов после травмы, был значительным для неврологического восстановления (NASCIS 2). Восстановление двигательных функций было лучше у тех пациентов, которые начали лечение в течение 3–8 часов после травмы и получали препарат по той же схеме в течение 48 часов (NASCIS 3). [1] Применение при рассеянном склерозе Контролируемые клинические исследования показали, что метилпреднизолон эффективно ускоряет процесс выздоровления при обострении рассеянного склероза. Для достижения значимого эффекта необходимо вводить достаточно высокие дозы. При этом не установлено, что метилпреднизолон влияет на исход или патогенез данного заболевания. [1][2]

Всасывание

Парентеральный путь (лиофилизат). При любом способе введения метилпреднизолона натрия сукцинат в значительной степени и быстро гидролизуется под действием холинэстераз с образованием активной формы — свободного метилпреднизолона. После в/в инфузии 30 мг/кг в течение 2 мин или 1 г в течение 30–60 мин примерно через 15 мин достигается пик концентрации метилпреднизолона в плазме крови (около 20 мкг/мл). Спустя примерно 25 мин после в/в болюсного введения 40 мг достигается пик концентрации 42–47 мкг/100 мл. При в/м введении 40 мг через 120 мин достигается концентрация 34 мкг/100 мл; средняя максимальная концентрация (Cmax) составляет 454 нг/мл через 1 ч. Через 12 ч концентрация снижается до 31,9 нг/мл, через 18 ч метилпреднизолон в крови не обнаруживается. Сравнение площадей под кривой «концентрация–время» указывает на одинаковую эффективность в/в и в/м введения эквивалентных доз. Клинический эффект обычно наблюдается через 4–6 часов после введения; при бронхиальной астме — через 1–2 ч. [1]

Пероральный путь (таблетки). Метилпреднизолон быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 1,5–2,3 часа (в зависимости от дозы) после перорального приёма. Абсолютная биодоступность после перорального применения у здоровых добровольцев, как правило, высокая (82%–89%). [2]

Распределение

Метилпреднизолон активно распределяется в ткани организма, проходит через гематоэнцефалический барьер и выделяется в грудное молоко. Объём распределения составляет приблизительно 1,4 л/кг. Связь с белками плазмы крови (альбумином и кортикостероид-связывающим глобулином) — примерно 40–90% [1]; при пероральном приёме — примерно 77% [2]. [1][2]

Биотрансформация

Метаболизм осуществляется в печени преимущественно с помощью изофермента CYP3A4; качественно сходен с метаболизмом кортизола. Основными метаболитами являются 20α-гидроксиметилпреднизолон и 20β-гидрокси-6α-метилпреднизолон. Как и многие субстраты CYP3A4, метилпреднизолон может являться субстратом АТФ-связанных транспортных белков P-гликопротеина, влияющих на его распределение в тканях и взаимодействие с другими лекарственными средствами. [1][2]

Элиминация

Период полувыведения (T₁/₂) метилпреднизолона из плазмы крови составляет 2,3–4 ч при парентеральном введении [1] и 1,8–5,2 ч при пероральном приёме [2]; вероятно, не зависит от пути введения. Общий клиренс составляет 5–6 мл/мин/кг. Метилпреднизолон — ГКС с промежуточной продолжительностью действия; T₁/₂ из организма в целом составляет 12–36 ч. Метаболиты выводятся в основном почками как в несвязанной форме, так и в форме глюкуронидов и сульфатов. После в/в введения меченого C¹⁴ метилпреднизолона 75% общей радиоактивности выводится почками в течение 96 ч, 9% — через кишечник в течение 5 дней, 20% обнаруживается в жёлчи. Фармакокинетика линейна независимо от пути введения. [1][2]

Особые группы пациентов

У пациентов с гипотиреозом или циррозом печени отмечается усиление фармакологического действия метилпреднизолона. [1][2]

• Первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность (при необходимости в сочетании с минералокортикостероидами) (МКБ-10: E27.1, E27.2)
• Острая надпочечниковая недостаточность (МКБ-10: E27.2) (Лиофилизат [1])
• Шок вследствие надпочечниковой недостаточности или при неэффективности симптоматической терапии (МКБ-10: E27.2) (Лиофилизат [1])
• Предоперационный период при тяжёлой травме у пациентов с установленной или подозреваемой надпочечниковой недостаточностью (МКБ-10: E27.1, E27.2) (Лиофилизат [1])
• Врождённая гиперплазия надпочечников (МКБ-10: E25.0)
• Подострый тиреоидит (МКБ-10: E06.1) (Лиофилизат [1])
• Негнойный тиреоидит (МКБ-10: E06.1) (Таблетки [2])
• Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях (МКБ-10: E83.5)
• Ревматические заболевания (в качестве дополнительной терапии, кратковременно): посттравматический остеоартрит, синовит при остеоартрите, острый и подострый бурсит, эпикондилит, острый неспецифический тендосиновит, острый подагрический артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит (МКБ-10: M13.9, M75, M77, M65, M10, M07.3, M45)
• Ревматоидный артрит, включая ювенильный (при необходимости поддерживающей терапии низкими дозами) (МКБ-10: M05, M06, M08)
• Системные заболевания соединительной ткани (в период обострения или как поддерживающая терапия): системная красная волчанка (волчаночный нефрит), острый ревмокардит, дерматомиозит (полимиозит), нодозный периартериит, синдром Гудпасчера (МКБ-10: M32, M30, M33, M35.1)
• Кожные болезни: пузырчатка, синдром Стивенса–Джонсона, эксфолиативный дерматит, тяжёлый псориаз, герпетиформный буллёзный дерматит, тяжёлый себорейный дерматит, грибовидный микоз (МКБ-10: L10, L51.1, L26, L40, L12, L21, C84.0)
• Аллергические состояния (тяжёлые, при неэффективности обычной терапии): бронхиальная астма, контактный дерматит, атопический дерматит, сывороточная болезнь, сезонные и круглогодичные аллергические риниты, реакции повышенной чувствительности к лекарствам, посттрансфузионная крапивница, острый неинфекционный отёк гортани, ангионевротический отёк, крапивница (МКБ-10: J45, L23, L20, T80.6, J30, T78.1, J04.0)
• Глазные болезни (тяжёлые аллергические и воспалительные процессы): глазная форма Herpes zoster, ирит и иридоциклит, хориоретинит, диффузный задний увеит и хориоидит, неврит зрительного нерва, симпатическая офтальмия, воспаление переднего сегмента, аллергический конъюнктивит, аллергические краевые язвы роговицы, кератит (МКБ-10: H19.1, H20, H30, H01.1, H10.1)
• Заболевания ЖКТ (для выведения из критического состояния): язвенный колит, регионарный энтерит (МКБ-10: K51, K50)
• Болезни дыхательных путей: симптоматический саркоидоз, бериллиоз, молниеносный и диссеминированный туберкулёз лёгких (в сочетании с противотуберкулёзной химиотерапией), синдром Леффлера, аспирационный пневмонит (МКБ-10: D86, J67.2, A19, J82, J68.0)
• Эмфизема лёгких (с бронхоспазмом и отёком бронхов), диффузный интерстициальный лёгочной фиброз (синдром Хаммена–Рича) (Таблетки [2])
• Гематологические заболевания: приобретённая гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых (только в/в введение для ИТП), вторичная тромбоцитопения, эритробластопения, врождённая гипопластическая анемия (МКБ-10: D59.1, D69.3, D60, D61.0)
• Онкологические заболевания (паллиативная терапия): лейкозы и лимфомы у взрослых, острые лейкозы у детей, улучшение качества жизни при терминальной стадии онкологических заболеваний (МКБ-10: C91, C92, C85)
• Отёчный синдром (для стимуляции диуреза и ремиссии протеинурии при нефротическом синдроме без уремии) (МКБ-10: N04)
• Отёчный синдром в комбинации с диуретиками (при циррозе печени с асцитом, застойной сердечной недостаточности) (Таблетки [2])
• Нервная система: отёк головного мозга при опухолях; обострения рассеянного склероза; острые травматические повреждения спинного мозга (лечение начать в первые 8 часов) (МКБ-10: G35, G95.9) (Лиофилизат [1])
• Туберкулёзный менингит с субарахноидальным блоком (в сочетании с противотуберкулёзной химиотерапией) (МКБ-10: G00.0)
• Трихинеллёз с поражением нервной системы или миокарда (МКБ-10: B75) (Лиофилизат [1])
• Трансплантация органов (МКБ-10: T86) (Лиофилизат [1])
• Профилактика тошноты и рвоты при химиотерапии (МКБ-10: R11) (Лиофилизат [1])

• Гиперчувствительность к метилпреднизолону или к любому вспомогательному веществу.
• Системные микозы (грибковые инфекции).
• Интратекальное введение (лиофилизат).
• Эпидуральное введение (лиофилизат).
• Повреждение головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы (лиофилизат) [1]; применение системных ГКС не показано при травматическом повреждении головного мозга [2].
• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура при внутримышечном применении (в/м введение противопоказано при ИТП).
• Одновременное применение живых или ослабленных вакцин с иммуносупрессивными дозами препарата.
• Период грудного вскармливания (лиофилизат) [1].

• Язвенный колит с угрозой перфорации, абсцедирования или другой гнойной инфекции; дивертикулит; свежие кишечные анастомозы.
• Активная или латентная пептическая язва, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
• Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы: ветряная оспа, корь, стронгилоидоз, активный или латентный туберкулёз, опоясывающий лишай.
• Почечная недостаточность.
• Вторичная недостаточность коры надпочечников.
• Артериальная гипертензия.
• Остеопороз.
• Миастения gravis.
• Гипотиреоз (усиливает эффект ГКС); гипертиреоз (риск тиреотоксического периодического паралича при гипокалиемии).
• Сахарный диабет; риск ухудшения гликемического контроля.
• Судорожный синдром.
• Аллергические реакции (бронхоспазм) в анамнезе на введение метилпреднизолона.
• Острый психоз; аффективные расстройства тяжёлой степени в анамнезе или у ближайших родственников.
• Глаукома.
• Поражение глаз вирусом простого герпеса (риск перфорации роговицы).
• Тромбоэмболические осложнения в настоящем или предрасположенность к ним.
• Хроническая сердечная недостаточность (только при крайней необходимости).
• Острый и подострый инфаркт миокарда (риск распространения некроза и разрыва сердечной мышцы) — не рекомендовано [1].
• Пациенты пожилого возраста (повышенный риск остеопороза, артериальной гипертензии).
• Дети (риск задержки роста и внутричерепной гипертензии при длительной терапии).
• Системная склеродермия (повышенный риск склеродермической нефропатии).
• Цирроз печени (усиление эффекта ГКС).
• Феохромоцитома (риск симпатоадреналового криза).
• Болезнь Иценко–Кушинга (препарат может усиливать проявления синдрома, применение не рекомендуется).
• Одновременное применение с ингибиторами CYP3A, включая кобицистат (повышение системных НР).
• Применение высоких доз требует стационарного наблюдения (риск аритмии, коллапса, остановки сердца).
• Содержит натрий (каждая доза 250 мг — 29,2 мг, 500 мг — 58,4 мг, 1000 мг — 116,8 мг натрия): учитывать пациентам на диете с ограничением натрия (лиофилизат) [1].
• Содержит лактозу и сахарозу: не применять при наследственной непереносимости галактозы, дефиците лактазы Лаппа, глюкозо-галактозной мальабсорбции, наследственной непереносимости фруктозы, сахаразно-изомальтазной недостаточности; возможна аллергия на белки коровьего молока (таблетки) [2].

Беременность. В ряде исследований на животных показано, что введение высоких доз метилпреднизолона самкам может приводить к возникновению пороков развития у плода (расщепление нёба, скелетные, сердечно-сосудистые нарушения, гидроцефалия). В ряде клинических исследований применение метилпреднизолона во время беременности, по-видимому, не вызывало врождённых аномалий [1]. Поскольку адекватные исследования у человека не проводились, препарат следует применять во время беременности только после тщательной оценки соотношения польза/риск для матери и плода, в максимально низких дозах и только при наличии строгих показаний [2]. Метилпреднизолон легко проникает через плацентарный барьер. В одном ретроспективном исследовании выявлено увеличение случаев рождения детей с низкой массой тела у матерей, получавших метилпреднизолон. Дети, рождённые от матерей, получавших высокие дозы во время беременности, должны тщательно обследоваться с целью выявления симптомов гипофункции надпочечников (надпочечниковая недостаточность у новорождённых редка). Отмечались случаи развития катаракты у новорождённых, матери которых принимали метилпреднизолон во время беременности. В случае отмены препарата во время беременности после длительной терапии необходимо постепенно снизить дозу. Влияние на течение и исход родов неизвестно. [1][2]

Лактация. Метилпреднизолон проникает в грудное молоко в количествах, которые могут вызвать задержку роста и взаимодействие с эндогенными ГКС у ребёнка. При необходимости назначения лиофилизата в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить [1]. При необходимости назначения таблеток кормящей матери следует тщательно оценить соотношение польза/риск для матери и младенца [2]. [1][2]

Фертильность. В исследованиях на животных показано нарушение фертильности под действием кортикостероидов. [1][2]

В исследованиях на животных установлено, что кортикостероиды вызывают нарушение фертильности. При введении самцам крыс наблюдалось уменьшение вспомогательных желёз, снижение количества имплантаций и выживших плодов. Кроме того, у пациентов возможны увеличение или уменьшение подвижности и количества сперматозоидов [1]. Влияние на репродуктивную функцию человека в достаточной мере не исследовано. [1][2]

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения 250/500/1000 мг (взрослые)

Дозы вариабельны; подбираются в зависимости от заболевания, тяжести и реакции пациента. Следует применять минимально возможную дозу в минимально необходимый период. Поддерживающую дозу определяют путём постепенного снижения начальной дозы до минимально эффективной. При необходимости отмены — постепенно.

При состояниях, угрожающих жизни: 30 мг/кг в/в в течение не менее 30 минут; дозу можно повторять каждые 4–6 часов в течение 48 часов.

Пульс-терапия (при ревматических заболеваниях, СКВ, гломерулонефрите, волчаночном нефрите, обострениях рассеянного склероза): 250 мг/сут и более в течение нескольких дней (обычно ≤5 дней). При рассеянном склерозе: 500 или 1000 мг/сут в течение 3 или 5 дней в/в в течение 30 минут.

При других состояниях: начальная доза варьирует от 10 до 500 мг в/в, в зависимости от клинического состояния.

Скорость введения: начальные дозы до 250 мг — в/в в течение не менее 5 минут; дозы выше 250 мг — в течение не менее 30 минут. Введение более 500 мг менее чем за 10 минут может вызвать аритмию, коллапс и остановку сердца.

Последующие дозы: можно вводить в/в или в/м с интервалами, определяемыми реакцией пациента.

Приготовление раствора: ввести растворитель во флакон с лиофилизатом асептически. Использовать только специальный растворитель, прилагаемый к препарату. Для инфузий можно разводить в 5% растворе декстрозы, 0,9% растворе натрия хлорида, 5% растворе декстрозы в 0,45% или 0,9% растворе натрия хлорида.

Лиофилизат (дети)

Детям следует вводить более низкие дозы (не менее 0,5 мг/кг/сут). При выборе дозы в первую очередь учитывают тяжесть состояния и реакцию пациента на терапию. Применение возможно только по абсолютным показаниям при особо тщательном наблюдении лечащего врача. При длительной ежедневной терапии у детей возможна задержка роста; введение через сутки может снизить или устранить этот риск. [1]

Таблетки 4 мг / 16 мг / 32 мг (взрослые)

Для приёма внутрь. Начальная доза варьирует от 4 до 48 мг/сут в зависимости от тяжести заболевания. Поддерживающую дозу подбирают путём постепенного снижения начальной дозы до минимально эффективной. Отмену после длительной терапии проводить постепенно.

Ориентировочные дозы по нозологиям:

Ревматические заболевания:

• Ревматоидный артрит тяжёлой степени: начало 12–16 мг/сут, поддерживающая 6–12 мг/сут.
• Ревматоидный артрит средней тяжести: начало 8–10 мг/сут, поддерживающая 4–8 мг/сут.
• Ревматоидный артрит лёгкой степени: начало 6–8 мг/сут, поддерживающая 2–6 мг/сут.
• Ювенильный артрит: начало 6–10 мг/сут, поддерживающая 2–8 мг/сут.
• Диссеминированная красная волчанка: начало 20–40 мг/сут, поддерживающая 8–20 мг/сут.
• Острая ревматическая лихорадка: 0,5 мг на каждые 450 г массы тела до нормализации уровня мукопротеинов и СОЭ.

Аллергические заболевания:

• Тяжёлая сезонная астма, тяжёлая сенная лихорадка, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит: 16–40 мг/сут.
• Врождённая бронхиальная астма, неподдающийся лечению аллергический ринит, генерализованный атопический дерматит: 12–40 мг/сут (начало), 4–16 мг/сут (поддержание).
• Генерализованная детская экзема: 8–12 мг/сут.

Воспалительные заболевания глаз:

• Острые: 12–40 мг/сут; хронические: 12–40 мг/сут (начало), 2–12 мг/сут (поддержание).

Другие заболевания:

• Адреногенитальный синдром: 4–12 мг/сут.
• Язвенный колит: 16–60 мг/сут.
• Лейкемия: 12–16 мг/сут.
• Нефроз: 12–40 мг/сут (10–14 дней или до восстановления диуреза), 20–60 мг 3 дня в неделю в течение 6–12 месяцев (поддерживающий режим).

Таблетки (дети)

Тщательное наблюдение за ростом и развитием. Длительная ежедневная терапия — только по абсолютным показаниям. Высокие дозы могут вызвать панкреатит у детей. [2]

Таблетки (пожилые пациенты)

Применять с осторожностью при длительной терапии в связи с риском остеопороза и задержки жидкости с развитием артериальной гипертензии. [2]

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Инфекции и инвазии

Инфекционные заболевания, возникновение инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями, перитонит — Частота неизвестна [1][2]

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Саркома Капоши (при отмене препарата может наступить клиническая ремиссия) — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкоцитоз — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности (анафилактическая реакция, включая анафилаксию с или без сосудистого коллапса, остановки сердца, бронхоспазма; анафилактоидная реакция), подавление реакций при проведении кожных проб — Частота неизвестна [1][2]

Гиперчувствительность к препарату — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Эндокринные нарушения

Нарушения менструального цикла, синдром Иценко–Кушинга, подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, развитие синдрома «отмены» ГКС, снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах, задержка роста и процесса окостенения у детей, липоматоз — Частота неизвестна [1][2]

Замедление роста у детей, влияние на гипофизарно-адреналовую систему при стрессе — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения метаболизма и питания

Метаболический ацидоз, повышение аппетита (что может привести к повышению массы тела), повышенное потоотделение, проявление латентного сахарного диабета, гипокалиемия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, задержка натрия, задержка жидкости, повышение потребности в инсулине, липоматоз — Частота неизвестна [1][2]

Психические нарушения

Расстройства мышления, аффективные расстройства (лабильность настроения, депрессивное настроение, состояние эйфории, лекарственная зависимость, суицидальное мышление), психотические нарушения (мания, делюзии, галлюцинации, шизофрения или её обострение), спутанность сознания, тревога, изменение личности, быстрая смена настроения, неадекватное поведение, бессонница, раздражительность — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны нервной системы

Эпидуральный липоматоз, повышение внутричерепного давления с отёком диска зрительного нерва (доброкачественная внутричерепная гипертензия), судороги, парестезии, амнезия, когнитивные нарушения, головокружение, головная боль, вертиго — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны органа зрения

Хориоретинопатия, задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, глаукома, экзофтальм, вторичная грибковая или вирусная глазная инфекция, перфорация роговицы (при глазных проявлениях простого герпеса), нечёткость зрения — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны сердца

Повышение или снижение артериального давления; нарушения ритма сердца (аритмия, брадикардия, тахикардия); хроническая сердечная недостаточность (у предрасположенных); гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных детей; нарушения ритма сердца и/или циркуляторный коллапс и/или остановка сердца (при быстром в/в введении высоких доз >0,5 г менее чем за 10 мин) — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения электролитного обмена с развитием артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности у восприимчивых пациентов — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны сосудов

Обморок, тромбоз, тромбоэмболия (в том числе тромбоэмболия лёгочной артерии), васкулит, тромбофлебит; у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда — распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани — Частота неизвестна (Лиофилизат [1])

Тромбоз, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы, эмболия лёгочной артерии, икота — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Икота — Частота неизвестна (Лиофилизат [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Пептическая язва с возможным прободением и кровотечением, желудочное кровотечение, панкреатит, эзофагит (в том числе язвенный), перфорация стенки кишечника, боль в животе, напряжение брюшной стенки, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, упорная икота — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит (сообщения о случаях при в/в введении, в том числе при пульс-терапии с дозой ≥1 г/сут), повышение активности АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы (обычно незначительные, обратимые) — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения функции гепатобилиарной системы (обычно обратимые) — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отёк, атрофия кожи, стрии, петехии и экхимозы, снижение пигментации кожи, гиперпигментация, гирсутизм, сыпь, эритема, кожный зуд, крапивница, акне, медленное заживление ран, реакции в месте введения, истончение волос на голове, аллергический дерматит — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Остеонекроз, миопатия, мышечная слабость, остеопороз, патологические переломы, мышечная атрофия, нейропатическая артропатия, артралгия, миалгия, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз эпифизов трубчатых костей, разрывы сухожилий (в особенности ахиллова сухожилия), задержка роста — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны водно-электролитного обмена

Задержка натрия, задержка жидкости, повышенное выведение калия, гипокалиемический алкалоз — Частота неизвестна (Лиофилизат [1])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Нарушения менструального цикла — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки, повышенная утомляемость, слабость, жжение и покалывание (особенно в области промежности после в/в введения), «стерильный абсцесс» — Частота неизвестна (Лиофилизат [1])

Нарушение процессов заживления, периферические отёки, повышенная утомляемость, общее недомогание — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации мочевины в плазме крови, дислипидемия, повышение концентрации кальция в моче, гипокальциемия — Частота неизвестна (Лиофилизат [1])

Повышение внутриглазного давления, снижение толерантности к глюкозе, снижение уровня калия в крови, увеличение выведения солей кальция с мочой, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня мочевины в крови, подавление реакций на кожные пробы — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Компрессионный перелом позвоночника, разрыв сухожилия (в частности, ахиллова сухожилия) — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Увеличение или уменьшение подвижности и количества сперматозоидов — Частота неизвестна (Лиофилизат [1])

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Клинический синдром острой передозировки метилпреднизолоном не описан. Сообщения о случаях острой токсичности и/или смертельного исхода при передозировке крайне редки. При хронической передозировке могут наблюдаться симптомы синдрома Иценко–Кушинга. В случае острой передозировки возможно развитие сердечных аритмий и/или сердечно-сосудистого коллапса. [1][2]

Лечение. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Метилпреднизолон выводится при диализе. [1][2]

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (в том числе кобицистат) Подавляют метаболизм метилпреднизолона, снижают его клиренс и повышают концентрацию в плазме крови. В том числе: изониазид (дополнительно существует вероятность увеличения метилпреднизолоном степени ацетилирования и клиренса изониазида), апрепитант, фосапрепитант, итраконазол, кетоконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир), дилтиазем, этинилэстрадиол/норэтиндрон, кларитромицин, эритромицин, тролеандомицин (только [2]), циклоспорин. Рекомендация: в присутствии ингибитора CYP3A4 может потребоваться титрование дозы метилпреднизолона во избежание явлений передозировки; следует избегать одновременного применения с ингибиторами CYP3A, кроме случаев, когда польза превышает риск. [1][2]

Индукторы изофермента CYP3A4 Могут увеличивать клиренс метилпреднизолона и снижать его концентрацию в плазме крови. В том числе: рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин. Рекомендация: может потребоваться повышение дозы метилпреднизолона для достижения желаемого эффекта. [1][2]

Субстраты изофермента CYP3A4 (циклоспорин, циклофосфамид, такролимус) Присутствие другого субстрата CYP3A4 может изменять клиренс метилпреднизолона; нежелательные реакции, характерные для монотерапии этими препаратами, могут возникать чаще при их совместном применении. При одновременном применении с циклоспорином: взаимное торможение метаболизма с повышением концентрации одного или обоих препаратов; зарегистрированы случаи возникновения судорог. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы метилпреднизолона; при применении с циклоспорином — мониторинг судорог и уровня обоих препаратов. [1][2]

Пероральные антикоагулянты Метилпреднизолон оказывает разнообразное влияние на действие непрямых антикоагулянтов — сообщается как об усилении, так и об уменьшении антикоагулянтного эффекта. Рекомендация: необходим постоянный контроль коагулограммы для поддержания необходимого антикоагулянтного эффекта. [1][2]

Гипогликемические средства Метилпреднизолон может повышать концентрацию глюкозы в плазме крови. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов (инсулина, пероральных гипогликемических средств). [1][2]

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты Повышается риск развития желудочно-кишечных кровотечений и образования язв. Метилпреднизолон может увеличивать клиренс ацетилсалициловой кислоты при её применении в высоких дозах, что может снизить концентрацию салицилатов в плазме; при отмене метилпреднизолона возможно повышение концентрации салицилатов и увеличение риска их токсичности. Рекомендация: применять с осторожностью, тщательно контролировать пациентов; при совместном применении с антикоагулянтом — избегать регулярного использования НПВП. [1][2]

Антихолинергические средства (блокаторы нейромышечной передачи: панкуроний, векуроний и другие недеполяризующие миорелаксанты) Сообщалось о случаях острой миопатии при одновременном применении высоких доз ГКС и антихолинергических средств (блокаторов нейромышечной передачи). Отмечался антагонизм эффекта блокады нейромышечной передачи панкурония и векурония при одновременном применении с метилпреднизолоном (данный эффект ожидается для всех конкурентных блокаторов). Рекомендация: учитывать при проведении анестезии; мониторинг нейромышечной функции. [1][2]

Ингибиторы холинэстеразы (антихолинэстеразные средства) Метилпреднизолон может снижать эффективность ингибиторов холинэстеразы у пациентов с миастенией gravis. Рекомендация: мониторинг клинического эффекта у пациентов с миастенией gravis. [1][2]

Препараты, снижающие концентрацию калия (диуретики, амфотерицин В, ксантины, β₂-агонисты) При одновременном применении — повышенный риск гипокалиемии. Рекомендация: тщательное наблюдение за уровнем калия в плазме крови; при совместном применении с сердечными гликозидами (дигоксин) учитывать риск аритмий вследствие гипокалиемии. [1][2]

Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид) Индуцированная аминоглутетимидом супрессия функции надпочечников может усугубить эндокринные изменения при длительной терапии метилпреднизолоном. Рекомендация: мониторинг функции надпочечников. [1][2]

Иммуносупрессия и инфекции. Применение метилпреднизолона повышает восприимчивость к инфекциям, некоторые инфекции могут протекать в скрытой форме, могут развиваться новые инфекции; снижается способность к локализации инфекционного процесса. Ветряная оспа и корь могут иметь более тяжёлое течение вплоть до летального исхода у неиммунизированных лиц. Пациентам не рекомендуется проведение вакцинации против ветряной оспы. При иммуносупрессивных дозах противопоказано введение живых вакцин; введение убитых вакцин возможно, но иммунный ответ может быть снижен. При стронгилоидозе следует особо учитывать риск гиперинфекции и диссеминации с развитием тяжёлого энтероколита и грамотрицательного сепсиса. [1][2]

Подавление функции ГГН системы и синдром «отмены». При длительной терапии развивается вторичная надпочечниковая недостаточность, которая может сохраняться до нескольких месяцев после окончания лечения. Отмену препарата следует проводить постепенно. При резкой отмене возможен синдром «отмены» (анорексия, тошнота, рвота, вялость, миалгия, снижение АД) независимо от надпочечниковой недостаточности. [1][2]

Психические расстройства. Возможно развитие психических расстройств: от эйфории, бессонницы, неустойчивости настроения, изменений личности до острых психотических проявлений. Симптомы обычно появляются в первые дни–недели лечения. Особая осторожность у пациентов с аффективными расстройствами в анамнезе. Пациентов и их родственников предупреждать о необходимости обратиться за помощью при развитии психических нарушений. [1][2]

Сердечно-сосудистая система. Дислипидемия и артериальная гипертензия при длительном применении в высоких дозах. Применение высоких доз — только в стационаре с наличием ЭКГ и дефибриллятора. Применять с осторожностью при сердечной недостаточности, тромбоэмболическом анамнезе; у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщалось о тромбозах, в т.ч. венозной тромбоэмболии. [1][2]

ЖКТ. Терапия может маскировать симптомы пептической язвы (перфорация, кровотечение без болевого синдрома), симптомы перитонита, обструкции и панкреатита. При совместном применении с НПВП — повышенный риск язв ЖКТ. [1][2]

Костно-мышечная система. Остеопороз — частая, но редко диагностируемая НР при длительном применении высоких доз. Особая осторожность у пожилых. Сообщалось о случаях острой миопатии. [1][2]

Метаболизм. Кортикостероиды могут повышать уровень глюкозы в крови, ухудшать течение сахарного диабета. Регулярный контроль гликемии при длительной терапии. Назначение ГКС в средних и высоких дозах может повышать АД, вызывать задержку солей и воды, увеличение экскреции калия; при применении синтетических ГКС — менее выражено. [1][2]

Глаза. Длительное применение может привести к задней субкапсулярной и ядерной катаракте, экзофтальму, глаукоме. При нечёткости зрения — офтальмологическое обследование (исключить катаракту, глаукому, центральную серозную хориоретинопатию). [1][2]

Почки. Особая осторожность у пациентов с системной склеродермией (риск склеродермической нефропатии). Регулярный мониторинг АД и уровня креатинина. [1][2]

Печень. Сообщалось о гепатотоксичности при пульс-терапии в/в в дозе ≥1 г/сут. Требуется соответствующий контроль. [1][2]

Детская практика. У детей в период роста — только по абсолютным показаниям, при тщательном наблюдении. Задержка роста при длительной ежедневной терапии; альтернирующий режим может снизить риск. Высокие дозы могут вызвать панкреатит. Дети на длительной терапии — в группе риска внутричерепной гипертензии. [1][2]

Длительный мониторинг. При длительном лечении — регулярное обследование: рентгенография грудной клетки, уровень глюкозы через 2 ч после еды, общий анализ мочи, АД, контроль массы тела, эндоскопическое обследование (при наличии язвенных заболеваний ЖКТ в анамнезе). [1]

Феохромоцитома. Сообщалось о случаях феохромоцитомного криза с летальным исходом. Применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. [1][2]

Синдром лизиса опухоли. У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и солидными опухолями — риск СЛО. Пациенты с высоким риском СЛО — под тщательным наблюдением. [1][2]

Грейпфрутовый сок. Избегать при лечении таблетированными формами (ингибитор CYP3A4). [2]

Взаимодействие с пробами. Применение ГКС может привести к ослаблению или отсутствию реакции при проведении аллергических кожных проб. [2]

В связи с возможностью развития головокружения, нарушения зрения, вертиго, слабости и усталости при применении метилпреднизолона следует соблюдать осторожность лицам, управляющим транспортными средствами и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрой двигательной реакции. При развитии указанных нежелательных явлений пациенты не должны садиться за руль или приступать к работе с механизмами. [1][2]