Метформин + Ситаглиптин (Metforminum + Sitagliptinum)

Комбинированный препарат содержит метформин — представитель класса бигуанидов — и ситаглиптин — ингибитор фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Компоненты имеют взаимодополняющие механизмы действия, направленные на улучшение гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Метформин. Метформин является гипогликемическим средством, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. раздел 24) и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не меняется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение концентрации инсулина в плазме крови обычно могут снижаться. Ситаглиптин. Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, сильным, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая таким образом синтез глюкозы в печени (глюконеогенез). В терапевтических концентрациях ситаглиптин не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Комбинация метформина и ситаглиптина обеспечивает суммирование эффекта в отношении концентрации активного ГПП-1 после приема пищи; в клинических исследованиях комбинация улучшала гликемический контроль в большей степени, чем каждый компонент в отдельности.

Всасывание. Метформин после приема внутрь натощак имеет абсолютную биодоступность около 50–60 %. Прием пищи снижает скорость и степень всасывания метформина: средняя Cmax снижается примерно на 40 %, AUC — на 25 %, Tmax задерживается на 35 минут (для дозы 850 мг). Для таблеток метформина с модифицированным высвобождением прием пищи повышает системную экспозицию метформина (AUC) примерно на 38 % (низкожировая пища) и 73 % (высокожировая пища) по сравнению с приемом натощак; Tmax увеличивается примерно на 3 часа. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет около 87 %; прием жирной пищи не влияет на его фармакокинетику.

Распределение. Кажущийся объем распределения метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Средний объем распределения ситаглиптина в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения 100 мг составляет около 198 л; связывание с белками плазмы — около 38 %.

Биотрансформация. Метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени; метаболиты у человека не выявлены. Ситаглиптин примерно на 79 % выводится в неизмененном виде почками; метаболическая трансформация минимальна. Основным изоферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 при некотором участии CYP2C8.

Элиминация. Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина около в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как основной путь выведения. После приема внутрь около 90 % всосавшегося метформина выводится почками в течение первых 24 часов; t1/2 из плазмы составляет около 6,2 часа, из цельной крови — около 17,6 часа. Ситаглиптин выводится преимущественно почками (87 %), через кишечник — 13 %; кажущийся t1/2 при приеме 100 мг составляет около 12,4 часа, почечный клиренс — около 350 мл/мин.

Особые группы. У пациентов с нарушением функции почек выведение метформина и ситаглиптина замедляется, что требует коррекции дозы или отмены препарата (см. разделы 14, 15, 18). У пациентов с печеночной недостаточностью применение комбинации противопоказано.

• Сахарный диабет 2 типа у взрослых: стартовая терапия при неэффективности диеты и физических нагрузок (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с модифицированным высвобождением)
• Сахарный диабет 2 типа у взрослых: дополнение к диете и физическим нагрузкам при недостаточном контроле на монотерапии метформином или ситаглиптином либо при переходе с комбинации монопрепаратов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с модифицированным высвобождением)
• Сахарный диабет 2 типа у взрослых: тройная терапия с производным сульфонилмочевины при недостаточном контроле на двух из трех препаратов (метформин, ситаглиптин, сульфонилмочевина) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с модифицированным высвобождением)
• Сахарный диабет 2 типа у взрослых: тройная терапия с агонистом PPARγ (тиазолидиндионом) при недостаточном контроле на двух из трех препаратов (метформин, ситаглиптин, агонист PPARγ) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с модифицированным высвобождением)
• Сахарный диабет 2 типа у взрослых: комбинация с инсулином для улучшения гликемического контроля (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с модифицированным высвобождением)

• Повышенная чувствительность к метформину и/или ситаглиптину.
• Нарушение функции почек тяжелой степени: рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² для таблеток с модифицированным высвобождением; для фиксированных комбинаций с немодифицированным высвобождением — рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м² (из-за невозможности скорректировать дозу ситаглиптина).
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания; состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания); применение менее чем за 48 ч до и в течение 48 ч после рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ.
• Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома.
• Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии: острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность; острый инфаркт миокарда.
• Печеночная недостаточность, нарушение функции печени.
• Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).
• Обширные хирургические операции и травмы, когда показана инсулинотерапия (для форм с немодифицированным высвобождением).
• Лактоацидоз, в том числе в анамнезе (для форм с немодифицированным высвобождением).

У пожилых пациентов; при наличии панкреатита в анамнезе; при одновременном применении с дигоксином; у пациентов с рСКФ 45–59 мл/мин/1,73 м² (для форм с модифицированным высвобождением — с учетом ограничений по дозе метформина и ситаглиптина).

Беременность. Клинических данных о применении комбинации метформина и ситаглиптина в период беременности нет. Исследования на животных при применении ситаглиптина в высоких дозах показали эмбрио- и фетотоксическое действие. Применение препарата в период беременности противопоказано. В случае планирования или наступления беременности прием препарата следует прекратить, пациентка должна быть переведена на инсулинотерапию.

Период грудного вскармливания. Данные о проникновении комбинации метформина и ситаглиптина в молоко лактирующих животных отсутствуют. В исследованиях на животных метформин и ситаглиптин проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко человека; метформин проникает в небольших количествах. В связи с невозможностью исключить риск нежелательных реакций у ребенка применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные о влиянии комбинации метформина и ситаглиптина на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятного влияния на мужскую или женскую фертильность при применении монопрепаратов; исследование комбинации на животных не проводилось.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (немодифицированное высвобождение). Принимают внутрь во время еды 2 раза в сутки. Режим дозирования подбирается индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но без превышения максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг и ситаглиптина 100 мг. Стартовая доза — 500 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки; при необходимости дозу постепенно увеличивают до 1000 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки. Форма 850 мг + 50 мг применяется по 1 таблетке 2 раза в сутки у пациентов, которым требуется 1700 мг метформина в сутки. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой. Принимают внутрь 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером. Режим дозирования подбирается индивидуально, без превышения максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг и ситаглиптина 100 мг. Форма 1000 мг + 100 мг — по 1 таблетке 1 раз в сутки; формы 1000 мг + 50 мг и 500 мг + 50 мг — по 2 таблетки одновременно 1 раз в сутки (что соответствует 2000 мг + 100 мг и 1000 мг + 100 мг соответственно). При рСКФ 30–44 мл/мин/1,73 м² — 1 таблетка 1000 мг + 50 мг 1 раз в сутки (50 мг ситаглиптина). Таблетки с модифицированным высвобождением нельзя делить, разламывать, раздавливать или разжевывать.

Особые группы. У пациентов с рСКФ 45–59 мл/мин/1,73 м² максимальная суточная доза метформина составляет 2000 мг, ситаглиптина — 100 мг; начальная доза — не более половины максимальной. При рСКФ 30–44 мл/мин/1,73 м² максимальная суточная доза метформина — 1000 мг, ситаглиптина — 50 мг; для фиксированных комбинаций с немодифицированным высвобождением применение противопоказано. При рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² метформин противопоказан.

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Нечасто

Тошнота — Часто (1,6 % при стартовой терапии; 1,1 % при добавлении к метформину)

Диспепсия — Часто (1,3 %)

Метеоризм — Часто (1,3 %)

Рвота — Часто (1,1 %)

Боль в верхней части живота — Нечасто

Запор — Нечасто

Острый панкреатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (1,3 % при стартовой терапии; 2,4 % при терапии с агонистом PPARγ)

Сонливость — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — Часто (1,1 % при стартовой терапии; 13,8 % с сульфонилмочевиной; 10,9 % с инсулином; 1,2 % с агонистом PPARγ)

Снижение концентрации цианокобаламина (витамина B12) — Очень редко (клинически значимый дефицит; снижение концентрации — около 7 %)

Лактоацидоз — Очень редко

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто (1,8 % при длительной терапии с агонистом PPARγ)

Назофарингит — Часто (не менее 5 %)

Грибковые инфекции кожи — Часто (1,2 % при длительной терапии с агонистом PPARγ)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто (1,2 % при длительной терапии с агонистом PPARγ)

Интерстициальное заболевание легких — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна

Буллезный пемфигоид — Частота неизвестна

Кожный васкулит — Частота неизвестна

Кожный зуд — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Частота неизвестна

Миалгия — Частота неизвестна

Боль в конечностях — Частота неизвестна

Боль в спине — Частота неизвестна

Артропатия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отеки — Часто (при комбинации с пиоглитазоном)

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек — Частота неизвестна

Острая почечная недостаточность — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Метформин. Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32 % всех случаев передозировки метформина. Симптомы лактоацидоза: недомогание, миалгии, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость, неспецифичные абдоминальные симптомы, гипотермия, артериальная гипотензия, резистентная брадиаритмия. Лечение: немедленная отмена препарата, госпитализация, поддерживающая терапия; наиболее эффективный метод удаления лактата и метформина — гемодиализ.

Ситаглиптин. В контролируемых клинических исследованиях однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился; при дозе 800 мг наблюдались минимальные изменения интервала QTc, не считавшиеся клинически значимыми. Дозы выше 800 мг в сутки не изучались. Лечение: удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, симптоматическая терапия. Ситаглиптин умеренно диализируется: за 3–4-часовой сеанс выводится около 13,5 % дозы.

Производные сульфонилмочевины

Одновременное применение с производными сульфонилмочевины повышает риск гипогликемии. Может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины.

Инсулин и аналоги

Одновременное применение с инсулином повышает риск гипогликемии. Может потребоваться снижение дозы инсулина.

Тиазолидиндионы (агонисты PPARγ)

Комбинация с тиазолидиндионами применяется для улучшения гликемического контроля; возможно повышение риска гипогликемии, периферических отеков и других нежелательных реакций, характерных для тиазолидиндионов.

Алкоголь

При алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно при недостаточном питании, соблюдении низкокалорийной диеты и печеночной недостаточности. Употребление алкоголя во время лечения следует ограничить.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

Прием препарата должен быть прекращен до или во время процедуры визуализации и не должен возобновляться в течение как минимум 48 ч после исследования до повторной оценки функции почек и подтверждения ее стабильности.

Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина

Одновременное применение с ингибиторами транспортера органических катионов 2 (ОСТ2)/белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE), таких как циметидин, ранолазин, вандетаниб, долутегравир, триметоприм, изавуконазол, может увеличить системную экспозицию метформина и риск лактоацидоза. Следует учитывать соотношение польза/риск.

Ингибиторы и индукторы ОСТ1/ОСТ2

Метформин является субстратом ОСТ1 и ОСТ2 и MATE. Ингибиторы ОСТ1 (например, верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина; индукторы ОСТ1 (например, рифампицин) могут увеличить всасывание метформина и усилить его гипогликемическое действие; ингибиторы ОСТ2 или MATE могут снизить выведение метформина почками; ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (например, кризотиниб, олапарид) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Дигоксин

Ситаглиптин вызывает незначительное увеличение AUC (на 11 %) и средней Cmax (на 18 %) дигоксина; при одновременном применении рекомендуется наблюдение за пациентом.

Циклоспорин

Одновременный прием циклоспорина (сильного ингибитора P-гликопротеина) увеличивает AUC и Cmax ситаглиптина около на 29 % и 68 % соответственно; изменения не считались клинически значимыми.

Непрямые антикоагулянты

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия; рекомендуется контроль МНО.

Лекарственные средства с гипергликемическим потенциалом

Гипогликемическое действие могут снижать глюкагон, тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов, левотироксин натрия и изониазид. При назначении этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за гликемическим контролем.

Глибенкламид, фуросемид, нифедипин

Однократный прием метформина с глибенкламидом не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетики метформина. Фуросемид увеличивал Cmax метформина на 22 % и AUC в цельной крови на 15 %; нифедипин увеличивал Cmax и AUC метформина на 20 % и 9 % соответственно. Клиническая значимость этих изменений при длительном применении не установлена.

Пропранолол, ибупрофен

Одновременный прием однократных доз метформина с пропранололом или ибупрофеном не сопровождался изменением фармакокинетических параметров этих препаратов.

Салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид

Метформин незначительно связывается с белками плазмы, поэтому взаимодействия с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы, маловероятны.

Лактоацидоз. Лактоацидоз — редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться вследствие накопления метформина; летальность при его возникновении достигает около 50 %. Риск повышен у пациентов с выраженной почечной недостаточностью, застойной сердечной недостаточностью, гипоперфузией, гипоксемией, заболеваниями печени, алкоголизмом, а также у пожилых пациентов. При появлении неспецифических симптомов (недомогание, миалгии, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость, абдоминальные симптомы) следует немедленно отменить препарат и обратиться за медицинской помощью.

Функция почек. Метформин и ситаглиптин выводятся преимущественно почками. Перед началом терапии и не реже одного раза в год следует оценивать рСКФ; у пациентов с риском почечной дисфункции и у пожилых пациентов — каждые 3–6 месяцев. При рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² (для форм с модифицированным высвобождением) или < 45 мл/мин/1,73 м² (для фиксированных комбинаций с немодифицированным высвобождением) применение противопоказано.

Панкреатит. При приеме ситаглиптина сообщалось о случаях острого панкреатита, включая геморрагическую и некротическую формы. Пациентов следует информировать о характерных симптомах (стойкие сильные боли в животе). При подозрении на панкреатит прием препарата и других потенциально опасных лекарственных средств следует прекратить.

Реакции гиперчувствительности. В пострегистрационном периоде сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. При подозрении на реакцию гиперчувствительности препарат следует отменить и назначить другую гипогликемическую терапию.

Буллезный пемфигоид. При применении ингибиторов ДПП-4 сообщалось о случаях буллезного пемфигоида. Пациентов следует информировать о необходимости сообщать о появлении волдырей или изъязвлений; при подозрении препарат отменяют и направляют к дерматологу.

Дефицит витамина B12. Длительное применение метформина может сопровождаться снижением концентрации цианокобаламина (витамина B12) примерно у 7 % пациентов. Рекомендуется ежегодно контролировать гематологические показатели; у пациентов с предрасположенностью к дефициту B12 — определять концентрацию витамина B12 с интервалами 2–3 года.

Йодсодержащие контрастные средства, хирургические вмешательства, гипоксические состояния. Прием препарата следует временно прекратить до и в течение 48 ч после внутрисосудистого введения йодсодержащих контрастных средств, а также на время хирургических вмешательств и при развитии гипоксических состояний; возобновление возможно после подтверждения стабильной функции почек.

Печеночная недостаточность. Применение противопоказано.

Изменение клинического статуса. При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов у пациента с ранее адекватно контролируемым СД2 следует исключить кетоацидоз и лактоацидоз; при развитии ацидоза любой этиологии препарат немедленно отменяют.

Гипогликемия. При монотерапии метформином гипогликемия обычно не развивается, но возможна при голодании, значительной физической нагрузке, приеме алкоголя или одновременном применении других гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины, инсулина). Риск повышен у пожилых, ослабленных пациентов, при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности, алкоголизме.

Исследований влияния комбинации на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Следует учитывать возможные головокружение и сонливость на фоне ситаглиптина, а также риск гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином.