Мельдоний (Meldonium)

Механизм действия. Мельдоний — структурный аналог предшественника карнитина — гамма-бутиробетаина (ГББ), вещества, которое находится в каждой клетке организма человека. Ингибирует гамма-бутиробетаингидрооксилазу, снижает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, препятствуя накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот — производных ацилкарнитина и ацилкофермента А. [1] В результате снижения концентрации карнитина усиленно синтезируется гамма-бутиробетаин, обладающий вазодилатирующими свойствами. [2, 3]

Влияние на энергетический метаболизм клеток. В условиях ишемии мельдоний восстанавливает равновесие между процессами доставки кислорода и его потреблением в клетках, предупреждает нарушение транспорта аденозинтрифосфата (АТФ), одновременно активирует гликолиз, который протекает без дополнительного потребления кислорода. В условиях повышенной нагрузки мельдоний восстанавливает равновесие между доставкой и потребностью клеток в кислороде, устраняет накопление токсических продуктов обмена в клетках, защищая их от повреждения; оказывает также тонизирующее влияние. В результате его применения организм приобретает способность выдерживать нагрузку и быстро восстанавливать энергетические резервы. [1, 2, 3]

Влияние на сердечно-сосудистую систему. В случае острого ишемического повреждения миокарда мельдоний замедляет образование некротической зоны, укорачивает реабилитационный период. Кардиопротекторное средство, улучшает метаболизм в миокарде. При сердечной недостаточности повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии. [1, 2, 3]

Влияние на мозговое кровообращение. При острых и хронических ишемических нарушениях мозгового кровообращения мельдоний улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка. В случае нарушений неврологического характера (после нарушений мозгового кровообращения, операций на головном мозге, травм головы, перенесённого клещевого энцефалита) позитивно влияет на восстановительный процесс физических и интеллектуальных функций в период выздоровления. [2]

Влияние на центральную нервную систему. Препарат устраняет функциональные нарушения нервной системы у пациентов с хроническим алкоголизмом при синдроме абстиненции. Обладает стимулирующим действием на центральную нервную систему — повышение двигательной активности и физической выносливости. [1, 4]

Влияние на иммунную систему. Механизм действия определяет многообразие фармакологических эффектов: повышение работоспособности, уменьшение симптомов психического и физического перенапряжения, активация тканевого и гуморального иммунитета, кардиопротекторное действие. [1]

Офтальмологические эффекты. Эффективен в случае васкулярной и дистрофической патологии сосудов глазного дна. [1]

Пероральное введение (капсулы 250 мг, 500 мг)

Всасывание. После приёма внутрь препарат быстро всасывается, биодоступность — 78%. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1–2 часа после приёма внутрь. [1, 4]

Биотрансформация. Метаболизируется в организме главным образом в печени с образованием двух основных метаболитов. [1, 4]

Элиминация. Метаболиты выводятся почками. Период полувыведения (T½) при приёме внутрь зависит от дозы, составляет 3–6 часов. Следовые концентрации препарата длительно сохраняются в организме. [1, 4]

Внутривенное введение (раствор 100 мг/мл)

Всасывание. После внутривенного введения многократных доз мельдония максимальная концентрация (Cmax) достигла 25,50 ± 3,63 мкг/мл. У пациентов с циррозом печени и у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью биодоступность была увеличена с увеличением Cmax, площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и периодом полувыведения (T½). При внутривенном применении AUC после разового и повторного введения доз мельдония отличается. Эти результаты свидетельствуют о возможном накоплении мельдония в плазме крови. [2, 3]

Распределение. Мельдоний из кровотока быстро распространяется в тканях; обладает высокой аффинностью к тканям сердца. Связь с белками плазмы увеличивается в зависимости от времени после применения дозы. Мельдоний и его метаболиты частично преодолевают плацентарный барьер. Исследования выделения мельдония в материнское молоко человека не проводились. [2, 3]

Биотрансформация. Мельдоний главным образом метаболизируется в печени. [2, 3]

Элиминация. В выведении мельдония и его метаболитов значительную роль играет почечная экскреция. После разового внутривенного применения доз 250 мг, 500 мг и 1000 мг T½ раннего выведения мельдония составляет 5,56–6,55 часов, T½ конечного выведения — 15,34 часов. [2, 3]

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов:

• Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с ослабленной деятельностью почек биодоступность повышена, следует уменьшать дозу. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате которого увеличивается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое влияние мельдония, гамма-бутиробетаина (ГББ) и комбинации мельдоний/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. [2, 3]
• Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушениями функции печени биодоступность повышена, следует уменьшать дозу мельдония. Изменений показателей деятельности печени у людей после применения доз 400–800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени. [2, 3]
• Пожилые пациенты: дозу мельдония следует уменьшить пожилым пациентам с нарушениями деятельности печени или почек, у которых повышена биодоступность. [2, 3]

В связи с выраженным связыванием препарата с белками гемодиализ не имеет существенного значения. [2, 3]

Примечание: Капсулы 250 мг [1] и капсулы 250 мг [4] зарегистрированы только по показанию «снижение работоспособности, умственные и физические перегрузки». Расширенный перечень показаний (ИБС, ХСН, нарушения мозгового кровообращения, абстинентный синдром) относится к капсулам 500 мг [1] и растворам для инъекций [2, 3].

• Гиперчувствительность к мельдонию.
• Повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• Заболевания печени и/или почек (хронические заболевания).

Беременность. Безопасность применения у беременных женщин не изучена, поэтому во избежание возможного неблагоприятного воздействия на плод применение препарата у беременных женщин противопоказано. Мельдоний и его метаболиты частично преодолевают плацентарный барьер. [1, 2, 3, 4]

Лактация. Выведение препарата с молоком и влияние на состояние здоровья новорождённого не изучены. Исследования выделения мельдония в материнское молоко человека не проводились. При необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание. [1, 2, 3, 4]

Данные о влиянии мельдония на фертильность в источниках не представлены. В источниках отсутствует информация о соответствующих исследованиях.

Капсулы 250 мг (снижение работоспособности, умственные и физические перегрузки — взрослые)

• Максимальная разовая и суточная доза для взрослых составляет 500 мг (2 капсулы). Всю дозу применяют с утра в один приём или разделив её на 2 приёма.
• Курс лечения: 10–14 дней. При необходимости лечение повторяют через 2–3 недели. [1]
• Ввиду возможного развития возбуждающего эффекта, препарат рекомендуется применять в первой половине дня. [1, 4]

Капсулы 500 мг (ИБС, ХСН, кардиомиопатия — взрослые)

• В составе комплексной терапии: 500–1000 мг в день внутрь, применяя всю дозу сразу или разделив её на 2 раза. Курс лечения: 4–6 недель.
• Дисгормональная кардиомиопатия — в составе комплексной терапии: 500 мг внутрь в день. Курс лечения: 12 дней. [1]

Капсулы 500 мг (нарушения кровоснабжения мозга — взрослые)

• В составе комплексной терапии после окончания курса инъекционной терапии: 500–1000 мг в день внутрь, применяя всю дозу сразу или разделив её на 2 раза. Курс лечения: 4–6 недель.
• При хронических нарушениях — в составе комплексной терапии: 500 мг внутрь в день. Общий курс лечения: 4–6 недель.
• Повторные курсы (обычно 2–3 раза в год) возможны после консультации с врачом. [1]

Капсулы 500 мг (снижение работоспособности, перегрузки — взрослые)

• Внутрь по 500 мг 2 раза в день. Курс лечения: 10–14 дней.
• При необходимости лечение повторяют через 2–3 недели. [1]

Капсулы 500 мг (синдром абстиненции при хроническом алкоголизме — взрослые)

• Внутрь по 500 мг 4 раза в день. Курс лечения: 7–10 дней. [1]

Способ применения капсул: внутрь, до приёма пищи. Рекомендуется принимать в первой половине дня, не позже 17:00 при приёме несколько раз в сутки. [1]

Раствор для в/в, в/м и парабульбарного введения 100 мг/мл (ИБС, инфаркт миокарда — взрослые)

• В составе комплексной терапии: внутривенно струйно по 0,5–1,0 г в день (5–10 мл). [2, 3]

Раствор для в/в, в/м и парабульбарного введения 100 мг/мл (ИБС, стабильная стенокардия; ХСН и кардиомиопатия — взрослые)

• В составе комплексной терапии: внутривенно струйно по 0,5–1,0 г в день (5–10 мл) или внутримышечно по 0,5 г 1–2 раза в сутки.
• Курс лечения: 10–14 дней с последующим переходом на пероральный приём. Общий курс лечения: 4–6 недель. [2, 3]

Раствор для в/в, в/м и парабульбарного введения 100 мг/мл (нарушение мозгового кровообращения, острая фаза — взрослые)

• В составе комплексной терапии: 0,5 г (5 мл) 1 раз в день внутривенно в течение 10 дней, затем переход на пероральный приём по 0,5–1 г. Общий курс лечения: 4–6 недель. [2, 3]

Раствор для в/в, в/м и парабульбарного введения 100 мг/мл (хроническая недостаточность мозгового кровообращения — взрослые)

• В составе комплексной терапии: 0,5 г (5 мл) внутримышечно или внутривенно 1 раз в день в течение 10 дней, затем пероральный приём. Общий курс лечения: 4–6 недель.
• Повторные курсы (обычно 2–3 раза в год) возможны после консультации с врачом. [2, 3]

Раствор для в/в, в/м и парабульбарного введения 100 мг/мл (офтальмопатология — взрослые)

• Парабульбарно: 0,05 г (0,5 мл) в течение 10 дней. В том числе применяется в составе комбинированной терапии. [2, 3]

Раствор для в/в, в/м и парабульбарного введения 100 мг/мл (умственные и физические перегрузки — взрослые)

• По 0,5 г (5 мл) внутримышечно или внутривенно 1 раз в день.
• Курс лечения: 10–14 дней.
• При необходимости лечение повторяют через 2–3 недели. [2, 3]

Раствор для в/в, в/м и парабульбарного введения 100 мг/мл (хронический алкоголизм — взрослые)

• По 0,5 г (5 мл) внутримышечно или внутривенно 2 раза в день.
• Курс лечения: 7–10 дней. [2, 3]

Способ введения растворов: ввиду возможного развития возбуждающего эффекта рекомендуется применять в первой половине дня. Введение внутривенно, внутримышечно и парабульбарно. [2, 3]

Дети (все формы):

• Безопасность и эффективность мельдония у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.
• Данные отсутствуют. Применение противопоказано. [1, 2, 3, 4]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Нежелательные реакции, отмеченные (аллергические реакции, головные боли, диспепсия, эозинофилия) наблюдались в ранее проведённых неконтролируемых клинических исследованиях.* Мельдоний, как правило, хорошо переносится. Однако у восприимчивых пациентов, а также в случаях превышения рекомендуемой дозы возможно возникновение нежелательных реакций. [1, 4]

Симптомы

Снижение артериального давления, сопровождающееся головной болью, тахикардией, головокружением и общей слабостью. О случаях тяжёлой передозировки мельдонием не сообщалось. Препарат малотоксичен и не вызывает тяжёлых нежелательных реакций. [1, 2, 3, 4]

Лечение

Симптоматическое. При тяжёлой передозировке необходимо контролировать функции печени и почек. В связи с выраженным связыванием препарата с белками гемодиализ не имеет существенного значения. [2, 3]

Нитраты пролонгированного действия и другие антиангинальные средства; нитроглицерин (глицерилтринитрат). Мельдоний допускается одновременно применять с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами для лечения стабильной стенокардии напряжения. Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат. Рекомендация: соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином для подъязычного применения ввиду возможного развития тахикардии и артериальной гипотензии. [1, 2, 3, 4]

Нифедипин и короткодействующие формы блокаторов кальциевых каналов. Мельдоний может усиливать действие нифедипина и других блокаторов кальциевых каналов. Рекомендация: соблюдать осторожность при применении короткодействующих форм нифедипина ввиду возможного развития тахикардии и выраженной артериальной гипотензии. [1, 2, 3, 4]

Антигипертензивные препараты и периферические вазодилататоры. Мельдоний может усиливать действие других гипотензивных средств и периферических вазодилататоров за счёт суммации вазодилатирующих эффектов. Рекомендация: соблюдать осторожность, особенно при применении альфа-адреноблокаторов, ввиду возможного развития тахикардии и артериальной гипотензии. [1, 2, 3, 4]

Бета-адреноблокаторы. Мельдоний может усиливать действие бета-адреноблокаторов. Рекомендация: контроль артериального давления и ЧСС. [1, 2, 3, 4]

Сердечные гликозиды. Мельдоний допускается одновременно применять с сердечными гликозидами для лечения сердечной недостаточности. Рекомендация: клинический мониторинг. [1, 2, 3, 4]

Диуретики. Мельдоний допускается одновременно применять с диуретическими препаратами для лечения сердечной недостаточности. Рекомендация: клинический мониторинг. [1, 2, 3, 4]

Антикоагулянты. Мельдоний можно комбинировать с антикоагулянтами. Рекомендация: клинический мониторинг параметров свёртывания крови. [1, 2, 3, 4]

Антиагреганты. Мельдоний можно комбинировать с антиагрегантами. Рекомендация: клинический мониторинг. [1, 2, 3, 4]

Антиаритмические средства. Мельдоний можно комбинировать с антиаритмическими средствами. Рекомендация: клинический мониторинг. [1, 2, 3, 4]

Препараты, улучшающие микроциркуляцию. Мельдоний можно комбинировать с другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию. Рекомендация: клинический мониторинг. [1, 2, 3, 4]

Лизиноприл. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих одновременно мельдоний и лизиноприл, выявлено позитивное действие комбинированной терапии: вазодилатация главных артерий, улучшение периферического кровообращения и качества жизни, уменьшение психологического и физического стресса. Рекомендация: комбинация может быть клинически оправданной у пациентов с ХСН. [2, 3]

Оротовая кислота. Сочетание оротовой кислоты и мельдония обладает аддитивным фармакологическим эффектом на восстановление реперфузии после ишемии. Рекомендация: информация о клинической значимости ограничена. [2, 3]

Железа сульфат и аскорбиновая кислота. При одновременном приёме у пациентов с железодефицитной анемией улучшается состав жирных кислот в красных кровяных клетках. Рекомендация: взаимодействие потенциально позитивное. [2, 3]

Азидотимидин (АЗТ) и другие антиретровирусные препараты. Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные АЗТ, и опосредованно воздействует на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, приводящих к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в комбинации с АЗТ или другими препаратами для лечения СПИД положительно влияет на терапию. Рекомендация: информация о клинической значимости ограничена. [2, 3]

Циклофосфамид. Прием высоких доз мельдония может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом. Рекомендация: не применять высокие дозы мельдония совместно с циклофосфамидом; мониторинг кардиотоксичности. [2, 3]

Ифосфамид. Дефицит карнитина, образующийся при приёме мельдония, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом. Рекомендация: проявлять осторожность при совместном назначении; мониторинг кардиотоксичности. [2, 3]

Индинавир. Мельдоний оказывает защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром. Рекомендация: информация о клинической значимости ограничена. [2, 3]

Эфавиренз. Мельдоний оказывает защитное действие в случае нейротоксичности, вызванной эфавирензом. Рекомендация: информация о клинической значимости ограничена. [2, 3]

Другие препараты мельдония. Одновременное применение препарата вместе с другими препаратами, содержащими мельдоний, не допускается, поскольку может увеличиться риск возникновения нежелательных реакций. Рекомендация: противопоказано одновременное применение нескольких препаратов мельдония. [1, 2, 3, 4]

Допинг-контроль. С 1 января 2016 года мельдоний включён в список запрещённых веществ Всемирного антидопингового агентства (ВАДА). Препарат может давать положительный результат при проведении допинг-контроля у спортсменов. Информация о возможном положительном результате допинг-контроля должна быть доведена до сведения пациентов, занимающихся спортом. [1, 2, 3, 4]

Пациенты с заболеваниями печени и/или почек.

• Пациентам с хроническими заболеваниями печени и почек следует соблюдать осторожность при длительном применении препарата. При необходимости длительного (более месяца) применения препарата необходимо проконсультироваться со специалистом. При тяжёлой передозировке необходимо контролировать функции печени и почек. [1]
• Пациентам с хроническими заболеваниями печени и/или почек при применении препарата следует соблюдать осторожность (необходим контроль функций печени и/или почек). Пациентам с ослабленной функцией почек или печени, у которых повышена биодоступность, следует уменьшать дозу мельдония. [2, 3]

Применение при остром коронарном синдроме. Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является препаратом I ряда при остром коронарном синдроме и его применение не является строго необходимым. [2, 3]

Дети. Безопасность и эффективность мельдония у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. [2]

Накопление препарата. При внутривенном применении наблюдается возможное накопление мельдония в плазме крови (AUC после разового и повторного введения доз отличается). [2, 3]

Инфильтрация жиров в клетки печени. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени при применении мельдония в высоких дозах. [2]

Возбуждающее действие. В связи с возможным возбуждающим эффектом рекомендуется применять препарат в первой половине дня и не позже 17:00 при приёме несколько раз в сутки. [1, 4]

Данных о неблагоприятном влиянии мельдония на способность управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не установлено. [1, 2, 3, 4]