Лорноксикам (Lornoxicam)

Лорноксикам является нестероидным противовоспалительным средством, обладает выраженным обезболивающим и противовоспалительным действием, относится к классу оксикамов [1,2,3,4,5,6,7].

Механизм действия. В основе механизма действия лежит подавление синтеза простагландинов (ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ)), приводящее к подавлению (уменьшению) воспаления [1,2,3,4,5,6,7].

Лорноксикам не оказывает влияния на основные показатели состояния организма: температуру тела, частоту сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), данные электрокардиограммы (ЭКГ), спирометрию [1,2,3,4,5,6,7]. В ряде источников в этот перечень включена также частота дыхания [1,3,4,7].

Анальгетический эффект лорноксикама не связан с наркотическим действием [1,2,3,4,5,6,7]. Лорноксикам не оказывает опиатоподобного действия на центральную нервную систему (ЦНС) и, в отличие от наркотических анальгетиков, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости [1,2,3,4,5,6,7].

Вследствие наличия местно-раздражающего действия в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и системного ульцерогенного эффекта, связанных с подавлением синтеза простагландинов, нарушения со стороны ЖКТ являются частыми нежелательными эффектами при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) [1,2,3,4,5,6,7].

Лорноксикам подавляет агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения [1,2,3,4,5,6,7]. Препарат может изменять свойства тромбоцитов, однако не заменяет профилактического действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях [1].

Всасывание. При приеме внутрь лорноксикам быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 ч [2,4,6]; для таблеток с быстрым высвобождением — приблизительно через 30 мин [1]. Абсолютная биодоступность составляет примерно 90–100 % [1,2,4,6]. Эффектов первого прохождения препарата через печень не обнаружено [1,2,4,6]. При одновременном приеме лорноксикама с пищей максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) снижается примерно на 30 % и время достижения максимальной концентрации (Tmax) увеличивается с 1,5 до 2,3 ч; абсорбция лорноксикама (рассчитанная по площади под кривой «концентрация-время», AUC) может снижаться до 20 % [2,4,6]. Для таблеток с быстрым высвобождением при приеме с пищей можно ожидать снижения Cmax, увеличения Tmax и уменьшения всасывания лорноксикама [1].

При внутримышечном введении максимальная концентрация лорноксикама в плазме крови достигается приблизительно через 0,4 ч; абсолютная биодоступность (рассчитанная по AUC) после внутримышечного введения составляет 97 % [3,5,7].

Распределение. Лорноксикам обнаруживается в плазме крови в неизмененном виде и в виде гидроксилированного метаболита. Степень связывания лорноксикама с белками плазмы крови составляет около 99 % и не зависит от концентрации [1,2,3,4,5,6,7]; связывание происходит преимущественно с альбуминовой фракцией [2]. Лорноксикам также обнаруживается в синовиальной жидкости после многократного введения [1,3,4,6,7].

Биотрансформация. Лорноксикам в значительной степени метаболизируется в печени, в основном посредством гидроксилирования до неактивного 5-гидроксилорноксикама. Биотрансформация лорноксикама осуществляется посредством изофермента CYP2C9. Вследствие полиморфизма гена, кодирующего данный изофермент, существуют люди с медленным и быстрым метаболизмом препарата, что может привести к значительному повышению уровня лорноксикама в плазме крови у лиц с медленным метаболизмом. Гидроксилированный метаболит не обладает фармакологической активностью. Лорноксикам полностью метаболизируется: примерно 2/3 препарата выводится печенью, а 1/3 — почками в виде неактивного метаболита [1,2,3,4,5,6,7].

Элиминация. Период полувыведения лорноксикама в среднем составляет 3–4 ч [1,2,3,4,5,6,7]. После приема внутрь примерно 50 % препарата выводится с калом (через кишечник) и 42 % — почками, главным образом в виде 5-гидроксилорноксикама. Период полувыведения 5-гидроксилорноксикама составляет примерно 9 ч после парентерального введения 1 или 2 раза в сутки. Доказательств того, что скорость элиминации изменяется при повторном введении дозы, нет [1,2,3,4,5,6,7].

Особые группы пациентов.

• У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) клиренс препарата снижен на 30–40 % [1,2,3,4,5,6,7].
• У пациентов с нарушениями функции печени или почек не наблюдается значимых изменений кинетики лорноксикама, за исключением кумуляции у пациентов с хроническими заболеваниями печени после 7 дней лечения в суточной дозе 12 мг или 16 мг [1,2,3,4,5,6,7].

• Гиперчувствительность к лорноксикаму.
• Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух, ринит, ангионевротический отек, крапивница и непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в том числе в анамнезе).
• Тромбоцитопения.
• Геморрагический диатез или нарушения свертываемости крови, а также состояние после операций, сопряженных с риском кровотечения или неполного гемостаза.
• Период после проведения аортокоронарного шунтирования.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение.
• Цереброваскулярное или иное кровотечение.
• Желудочно-кишечные кровотечения или перфорация язвы в анамнезе, связанные с приемом НПВП.
• Активная пептическая язва или рецидивирующая пептическая язва в анамнезе.
• Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Выраженная почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 700 мкмоль/л), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (из-за недостаточного клинического опыта).

• При повышенной склонности к кровотечениям.
• При нарушении функции почек легкой (креатинин сыворотки 150–300 мкмоль/л) или умеренной степени (креатинин сыворотки 300–700 мкмоль/л).
• При нарушении системы свертывания крови.
• При нарушении функции печени (например, цирроз печени).
• У пациентов старше 65 лет.
• У пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе.
• При одновременном приеме лекарственных средств, которые могут повышать риск образования язв и кровотечений (пероральные глюкокортикостероиды, антикоагулянты (например, варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и антитромбоцитарные препараты (например, ацетилсалициловая кислота)).
• У пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
• У пациентов с бронхиальной астмой в активной фазе или в анамнезе.
• У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ).
• У пациентов со смешанными заболеваниями соединительной ткани.

Беременность. Препарат противопоказан при беременности, поскольку клинических данных по его применению при беременности нет [1,2,3,4,5,6,7]. Подавление синтеза простагландинов может оказать отрицательное влияние на течение беременности и/или развитие плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск самопроизвольного аборта и пороков сердца у плода после применения ингибиторов синтеза простагландинов на раннем сроке беременности. Считается, что риск возрастает с ростом дозы и увеличением продолжительности лечения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к повышению частоты пред- и постимплантационной потери эмбрионов и гибели эмбрионов на разных сроках беременности [1,2,3,4,5,6,7].

В первом и во втором триместрах беременности применять ингибиторы синтеза простагландинов следует только в случаях выраженной необходимости [2,3,4,5,6,7]. Применение ингибиторов синтеза простагландинов в третьем триместре беременности может привести к токсичному влиянию на сердце и легкие плода (преждевременное закрытие артериального протока и развитие легочной гипертензии), а также к почечной недостаточности и, следовательно, уменьшению количества амниотической жидкости [1,2,3,4,5,6,7].

Применение НПВП женщинами в сроке с 20-й недели беременности может приводить к развитию маловодия и/или патологии почек у новорожденных (неонатальная почечная дисфункция) [1,2,3,4,5,6,7].

Применение ингибиторов синтеза простагландинов на поздних сроках беременности может вызвать удлинение времени кровотечения у матери и плода, а также подавление сократительной активности матки, что может отсрочить или удлинить период родов [1,2,3,4,5,6,7]. В конце беременности ингибиторы синтеза простагландинов могут вызвать удлинение времени кровотечения у матери и плода, а также подавление сокращений матки, что может привести к перенашиванию беременности или увеличению продолжительности родового периода [2,4,5,6,7].

Период грудного вскармливания. Данных о том, проникает ли лорноксикам в грудное молоко человека, нет. Лорноксикам обнаруживается в молоке самок крыс в сравнительно высоких концентрациях. Лорноксикам не должен применяться у женщин, кормящих грудью [1,2,3,4,5,6,7].

Применение лорноксикама, как и любого препарата, ингибирующего циклооксигеназу и синтез простагландинов, может нарушить фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Если женщина не может забеременеть или проходит обследование по поводу бесплодия, применение лорноксикама следует прекратить [1,2,3,4,5,6,7].

Дозы и режим приема (введения) для всех пациентов должны быть основаны на индивидуальной реакции на препарат. Риск возникновения нежелательных явлений может быть значительно уменьшен, если применять препарат в наименьшей эффективной дозе в течение наиболее короткого периода, необходимого для облегчения симптомов [1,2,3,4,5,6,7].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг и 8 мг (внутрь): Препарат предназначен для приема внутрь, его следует запивать достаточным количеством жидкости [1,2,6].

• Боль: 8–16 мг/сутки, разделенные на 2–3 приема; максимальная рекомендованная суточная доза — 16 мг [2,6].
• Остеоартрит и ревматоидный артрит: стартовая (начальная) рекомендованная доза — 12 мг лорноксикама в сутки, разделенные на 2–3 приема; поддерживающая доза не должна превышать 16 мг в сутки [2,6].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 8 мг с быстрым высвобождением (внутрь):

• Острая боль: доза лорноксикама составляет 8–16 мг, разовая доза — 8 мг. В первые сутки может быть дана начальная доза 16 мг, а спустя 12 ч — еще 8 мг. Далее максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 16 мг [1].

Капсулы, 8 мг (внутрь): Препарат предназначен для приема внутрь, его следует запивать достаточным количеством жидкости. Делить капсулу на 2 части (дозы) нельзя [4].

• Боль: 8–16 мг/сутки, разделенные на 2 приема; максимальная рекомендованная суточная доза — 16 мг [4].
• Остеоартрит и ревматоидный артрит: стартовая рекомендованная доза — 12 мг лорноксикама в сутки, разделенные на 2–3 приема; поддерживающая доза не должна превышать 16 мг в сутки. При необходимости применения лорноксикама в указанных дозировках следует использовать лекарственные препараты лорноксикама других производителей [4].

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 8 мг (внутривенно, внутримышечно):

Лекарственная форма применяется только для купирования острого болевого синдрома, если прием препарата внутрь не представляется возможным [3,5,7].

Раствор готовят непосредственно перед введением путем растворения содержимого одного флакона или ампулы (8 мг лорноксикама) в воде для инъекций (2 мл). После приготовления раствора иглу заменяют; внутримышечные инъекции делают длинной иглой. Приготовленный раствор вводят внутривенно или внутримышечно при послеоперационных болях и внутримышечно при остром приступе люмбаго/ишиалгии. Длительность внутривенного введения раствора должна составлять не менее 15 секунд, внутримышечного — не менее 5 секунд [3,5,7].

Рекомендуемая однократная доза: 8 мг внутривенно или внутримышечно. Суточная доза не должна превышать 16 мг. Некоторым пациентам может потребоваться введение дополнительной дозы 8 мг в течение первых 24 часов. Следует использовать минимально эффективную дозу минимально возможным коротким курсом [3,5,7].

Особые группы пациентов

• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): Специально подбирать дозу не требуется, если нет нарушения функции почек или печени, однако препарат следует применять с осторожностью, поскольку в этой возрастной группе нежелательные явления со стороны ЖКТ переносятся хуже [1,2,3,4,5,6,7].
• Пациенты с почечной недостаточностью: Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек максимальная рекомендованная суточная доза составляет 12 мг и должна быть разделена на 2 или 3 приема [2,4,6]. Для таблеток с быстрым высвобождением рекомендуется уменьшить частоту приема до одного раза в сутки [1]. Для парентеральной формы может потребоваться коррекция дозы [3,5]. Лорноксикам противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью [1,2,3,4,5,6,7].
• Пациенты с печеночной недостаточностью: Для пациентов с умеренным нарушением функции печени максимальная рекомендованная суточная доза составляет 12 мг и должна быть разделена на 2 или 3 приема [2,4,6]. Для таблеток с быстрым высвобождением следует рассмотреть возможность снижения частоты приема до одного раза в сутки [1]. Для парентеральной формы может потребоваться коррекция дозы [3,5]. Лорноксикам противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью [1,2,3,4,5,6,7].
• Дети: Лорноксикам не предназначен для применения у детей и подростков младше 18 лет, так как данных по его безопасности и эффективности недостаточно [1,2,3,4,5,6,7].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

• При появлении признаков поражения печени (кожный зуд, пожелтение кожных покровов, тошнота, рвота, боли в животе, потемнение мочи, повышение уровня «печеночных трансаминаз») следует прекратить прием препарата и обратиться к лечащему врачу [1,3,4,5,6,7].
• Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции на фоне применения НПВП отмечаются со стороны ЖКТ: могут развиваться пептические язвы, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, иногда со смертельным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста. После применения НПВП отмечались тошнота, рвота, диарея, метеоризм, запоры, диспепсические явления, боли в животе, мелена, кровавая рвота, язвенный стоматит, обострение колита или болезни Крона; в более редких случаях наблюдался гастрит [1,3,4,5,6,7].
• Примерно у 20 % пациентов, получающих лорноксикам, могут развиваться нежелательные реакции. Наиболее частыми являются тошнота, рвота и диарея, диспепсические явления, расстройство пищеварения, боли в животе [1,3,4,5,6,7].
• Сообщалось о случаях отека, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в связи с применением НПВП [1,3,4,5,6,7]. Результаты клинических исследований и эпидемиологические данные дают основания предполагать, что применение НПВП (особенно длительное и применение в высоких дозах) может быть связано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта) [1,3,4,5,6,7]. В единичных случаях у пациентов с ветряной оспой возможно развитие серьезных инфекционных осложнений со стороны кожи и мягких тканей [1,3,4,5,6,7].
• Нежелательные реакции наблюдались у более чем 0,05 % пациентов из 6417, получавших лечение в клинических исследованиях [1,3,4,5,6,7].

Симптомы. В настоящее время нет данных по передозировке, которые позволяли бы оценить ее последствия или предложить специфическое лечение [2,3,4,5,6,7]. В случае передозировки лорноксикамом могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота и рвота, церебральные симптомы (головокружение, расстройство зрения, атаксия, переходящая в кому, и судороги). Возможны изменения функции печени и почек и нарушения свертываемости крови [1,2,3,4,5,6,7].

Лечение. При реальной или предполагаемой передозировке следует прекратить прием (введение) препарата [1,2,3,4,5,6,7]. Благодаря короткому периоду полувыведения лорноксикам быстро выводится из организма. Диализ (гемодиализ) неэффективен [1,2,3,4,5,6,7]. До настоящего времени о существовании специфического антидота не известно [1,2,3,4,5,6,7].

Необходимо предусмотреть проведение обычных неотложных мероприятий, включая промывание желудка. Исходя из общих принципов, применение активированного угля только при условии его приема сразу же после приема препарата может привести к уменьшению всасываемости препарата [1,2,4,6]. Для лечения желудочно-кишечных расстройств могут применяться аналоги простагландина или ранитидин [1,2,3,4,5,6,7].

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (циметидин). Циметидин повышает концентрацию лорноксикама в плазме крови, что может увеличить риск развития побочных эффектов лорноксикама. Взаимодействия с ранитидином и антацидными препаратами не выявлено [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: при необходимости совместного применения с циметидином наблюдать за появлением нежелательных реакций лорноксикама; при наличии альтернативы предпочесть ранитидин или антацидные препараты.

Антикоагулянты (антагонисты витамина K). Одновременное применение с антикоагулянтами (например, варфарином) или ингибиторами агрегации тромбоцитов — возможно увеличение времени кровотечения (повышенный риск кровотечения, необходим контроль международного нормализованного отношения (МНО)) [1,2,3,4,5,6,7]. При одновременном применении с фенпрокумоном отмечается снижение эффективности лечения фенпрокумоном [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: избегать совместного применения; при невозможности отмены — контролировать международное нормализованное отношение (МНО) и наблюдать за признаками кровотечения, применять наименьшую эффективную дозу лорноксикама максимально коротким курсом.

Гепарин. НПВП повышают риск развития кровотечения и спинальной или эпидуральной гематомы при одновременном применении с гепарином при проведении спинальной или эпидуральной анестезии [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: не применять лорноксикам одновременно с гепарином при проведении спинальной или эпидуральной анестезии; при вынужденном совместном применении обеспечить неврологическое наблюдение для своевременного выявления гематомы.

Антиагреганты. Одновременное применение с антиагрегантами (например, клопидогрелом) повышает риск кровотечения [1,3,4,6], в том числе желудочно-кишечного [2,5,7]. Рекомендация: избегать совместного применения; у пациентов, получающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, рассмотреть комбинированную терапию с гастропротекторными агентами (ингибитор протонной помпы или мизопростол) и регулярно оценивать состояние пациента.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Одновременное применение может приводить к снижению гипотензивного действия ингибитора АПФ [1,3,4,5,6,7]; совместное применение с бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ может уменьшать их антигипертензивный эффект [2]. Рекомендация: контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать антигипертензивную терапию; у пациентов с нарушением функции почек дополнительно контролировать креатинин сыворотки и уровень калия.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II. Лорноксикам снижает гипотензивную эффективность блокаторов рецепторов ангиотензина II [1,3,4,5,6,7]. Рекомендация: контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать антигипертензивную терапию; дополнительно контролировать функцию почек и уровень калия.

Бета-адреноблокаторы. Лорноксикам снижает гипотензивную эффективность бета-адреноблокаторов [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать дозу антигипертензивного препарата.

Диуретики. Лорноксикам снижает мочегонный эффект и гипотензивное действие петлевых и тиазидных диуретиков и калийсберегающих диуретиков (повышенный риск развития гиперкалиемии и нефротоксичности) [1,3,4,5,6,7]; снижает диуретический эффект и антигипертензивное действие «петлевых» и тиазидных диуретиков [2]. Рекомендация: контролировать артериальное давление, диурез, уровень калия и функцию почек; у пациентов, получающих диуретики, обязателен контроль функции почек в процессе лечения лорноксикамом.

Сердечные гликозиды (дигоксин). Лорноксикам снижает почечный клиренс дигоксина, что повышает риск токсичности дигоксина [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови, частоту сердечных сокращений и ЭКГ; при необходимости снизить дозу дигоксина.

Хинолоновые антибиотики. Одновременное применение с хинолоновыми антибиотиками (например, левофлоксацином, офлоксацином) повышает риск развития судорожного синдрома [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: с осторожностью назначать комбинацию пациентам с судорожным синдромом или эпилепсией в анамнезе; при появлении неврологической симптоматики отменить препараты.

Другие нестероидные противовоспалительные препараты. Одновременное применение с другими НПВП увеличивает риск развития язвенной болезни или желудочно-кишечных кровотечений [1,2,3,4,5,6,7]. Необходимо избегать одновременного применения с другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 [1,2,3,4,5,6,7].

Глюкокортикостероиды. Одновременное применение с глюкокортикостероидами увеличивает риск изъязвления ЖКТ или кровотечений [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: избегать совместного применения с пероральными глюкокортикостероидами; при необходимости — назначить гастропротекторную терапию и регулярно оценивать симптомы со стороны ЖКТ.

Метотрексат. Лорноксикам повышает концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Это может привести к усилению токсичности. При необходимости одновременного применения этих препаратов требуется пристальное наблюдение за пациентом [1,2,3,4,5,6,7].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Одновременное применение с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином) повышает риск желудочно-кишечных кровотечений [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: применять с осторожностью, рассмотреть назначение гастропротекторной терапии; проинструктировать пациента о необходимости сообщать о симптомах желудочно-кишечного кровотечения.

Препараты лития. Лорноксикам может вызывать увеличение пиковых концентраций лития в плазме крови и, тем самым, усиливать известные побочные эффекты лития [1,2,4,6]; НПВП подавляют почечный клиренс ионов лития, поэтому концентрация лития в сыворотке крови может превысить предел токсичности [3,5,7]. Необходимо постоянное наблюдение за уровнем ионов лития в сыворотке крови, особенно на первоначальном этапе лечения, при изменении дозы и прекращении лечения [1,2,3,4,5,6,7].

Циклоспорин. Лорноксикам увеличивает нефротоксичность циклоспорина [2,4,6] и повышает сывороточную концентрацию циклоспорина [1,3,5,7]. Нефротоксичность циклоспорина может усиливаться вследствие влияния лорноксикама на синтез почечных простагландинов. При совместном применении препаратов необходимо следить за функцией почек [1,2,3,4,5,6,7].

Такролимус. Одновременное применение повышает риск нефротоксичного эффекта вследствие угнетения синтеза простациклина в почках. При совместном применении препаратов необходимо следить за функцией почек [1,2,3,4,5,6,7].

Производные сульфонилмочевины. Одновременное применение с производными сульфонилмочевины (например, глибенкламидом) повышает риск гипогликемии [1,3,4,5,6,7]; лорноксикам может усиливать гипогликемический эффект гипогликемических средств для приема внутрь, производных сульфонилмочевины [2]. Рекомендация: контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале совместной терапии и при изменении дозы; проинструктировать пациента о признаках гипогликемии.

Цефалоспорины. Цефамандол, цефоперазон, цефотетан увеличивают риск кровотечения [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: контролировать показатели свертывания крови и наблюдать за признаками кровотечения; при наличии альтернативы предпочесть цефалоспорины без N-метилтиотетразольной группы.

Вальпроевая кислота. Вальпроевая кислота увеличивает риск кровотечения [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: контролировать показатели свертывания крови и число тромбоцитов, наблюдать за признаками кровотечения.

Пеметрексед. НПВП могут снижать почечный клиренс пеметрекседа, что приводит к возрастанию нефротоксичности и желудочно-кишечной токсичности препарата, а также к угнетению кроветворения [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: избегать совместного применения; при невозможности отмены контролировать функцию почек и гематологические показатели.

Индукторы и ингибиторы изофермента CYP2C9. Лорноксикам (как и другие НПВП, метаболизируемые изоферментом CYP2C9 цитохрома P450) взаимодействует с его индукторами и ингибиторами [1,2,3,4,5,6,7]. Рекомендация: при совместном применении оценивать эффективность и переносимость терапии; особую осторожность соблюдать у пациентов с медленным метаболизмом по CYP2C9.

Нефротоксические лекарственные средства. Контроль функции почек должен осуществляться у пациентов, получающих одновременное лечение диуретиками или препаратами, обладающими доказанной или предполагаемой нефротоксичностью [1,2,3,4,5,6,7].

Склонность к кровотечениям. Лорноксикам подавляет агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения, поэтому следует с осторожностью применять его при повышенной склонности к кровотечениям [1,2,3,4,5,6,7].

Нарушение функции почек. Лорноксикам следует с осторожностью назначать пациентам с легкой (креатинин сыворотки 150–300 мкмоль/л) или умеренной степенью (креатинин сыворотки 300–700 мкмоль/л) нарушения функции почек, так как поддержание почечного кровотока зависит от уровня почечных простагландинов. Прием лорноксикама следует прекратить в случае ухудшения функции почек в процессе лечения. Контроль функции почек должен осуществляться у пациентов, перенесших обширное оперативное вмешательство; с сердечной недостаточностью; получающих одновременное лечение диуретиками или препаратами, обладающими доказанной или предполагаемой нефротоксичностью [1,2,3,4,5,6,7].

Нарушение системы свертывания крови. Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение и оценка лабораторных показателей (например, активированного частичного тромбинового времени (АЧТВ)) [1,2,3,4,5,6,7].

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени (например, циррозом печени) рекомендуется проводить регулярное клиническое наблюдение и оценку лабораторных показателей, так как при лечении лорноксикамом в суточной дозе 12–16 мг возможна кумуляция препарата (увеличение AUC). Кроме того, печеночная недостаточность, по-видимому, не влияет на фармакокинетические параметры лорноксикама по сравнению со здоровыми испытуемыми [2,4,6].

Длительное лечение. У пациентов, получающих длительное лечение (более 3 месяцев), при приеме НПВП следует регулярно контролировать функцию почек и печени, а также гематологические показатели [2,4,6].

Пациенты старше 65 лет. Рекомендуется контроль функции печени и почек. Применять с осторожностью у пожилых лиц в послеоперационном периоде [1,2,3,4,5,6,7]. Пожилые люди имеют повышенную частоту нежелательных реакций на НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, которые могут привести к летальному исходу [2,3,4,5,6,7].

Одновременное применение с НПВП. Необходимо избегать одновременного применения с другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 [1,2,3,4,5,6,7].

Минимизация нежелательных эффектов. Нежелательные эффекты можно минимизировать, используя наименьшую эффективную дозу препарата в течение наименьшего промежутка времени, достаточного для контроля симптомов [1,2,3,4,5,6,7].

Желудочно-кишечное кровотечение, язва, перфорация ЖКТ. Желудочно-кишечное кровотечение, язва, перфорация могут возникнуть на фоне применения любых НПВП и способны привести к летальному исходу. Предупреждающие симптомы или серьезная патология ЖКТ могут отсутствовать в анамнезе пациента [1,2,3,4,5,6,7]. Наличие Helicobacter pylori может повысить риск НПВП-индуцированных осложнений со стороны ЖКТ [1]. Риск кровотечения, язвы или перфорации ЖКТ повышается при увеличении дозы НПВП, у пациентов с язвенным поражением ЖКТ в анамнезе, особенно осложненным кровотечением или перфорацией, и у пожилых людей. Таким пациентам следует начинать лечение с наименьшей возможной дозы. У таких пациентов, а также пациентов, получающих терапию низкими дозами ацетилсалициловой кислоты или другими лекарственными препаратами, которые могут увеличить желудочно-кишечный риск, следует рассмотреть вопрос о комбинированной терапии с гастропротекторными агентами (например, мизопростолом или ингибиторами протонной помпы). Рекомендуется регулярно проводить оценку состояния таких пациентов [1,2,3,4,5,6,7]. При развитии кровотечения или изъязвления ЖКТ на фоне приема лорноксикама лечение следует отменить [1,2,3,4,5,6,7]. Следует с осторожностью применять НПВП пациентам с патологией ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), так как состояние пациента может ухудшиться [1,2,3,4,5,6,7].

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Пациентам с артериальной гипертензией в анамнезе или присутствующей в настоящее время и/или легкой или умеренной застойной сердечной недостаточностью требуется соответствующий мониторинг и консультация, поскольку сообщалось о случаях задержки жидкости и развития отеков при применении НПВП [1,2,3,4,5,6,7]. Данные клинических и эпидемиологических исследований указывают на то, что некоторые НПВП, особенно в высоких дозах и при длительном применении, могут повышать риск артериальных тромбоэмболических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта); данных, чтобы исключить наличие такого риска для лорноксикама, недостаточно [2,3,4,5,6,7]. Лорноксикам, как и другие НПВП, может повысить риск артериальных тромбоэмболических осложнений [1]. Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий или цереброваскулярными заболеваниями, а также при наличии факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) лорноксикам следует применять только после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии и возможного риска [1,2,3,4,5,6,7]. При одновременном применении НПВП и гепарина при проведении спинальной и эпидуральной анестезии повышается риск развития гематомы [1,2,3,4,5,6,7].

Болезни кожи. В очень редких случаях сообщалось о тяжелых кожных реакциях, в некоторых случаях с летальным исходом, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Риск таких реакций наиболее высок в начале терапии — развитие реакции наблюдается в первый месяц лечения в большинстве случаев. Применение лорноксикама следует прекратить при первом же появлении кожной сыпи, высыпаний на слизистых оболочках или любых других признаков гиперчувствительности [1,2,3,4,5,6,7].

Респираторные заболевания. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с бронхиальной астмой в активной фазе или в анамнезе, поскольку известно, что НПВП могут спровоцировать у таких пациентов бронхоспазм [1,2,3,4,5,6,7].

Системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани. Необходимо соблюдать осторожность при применении лорноксикама у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и смешанными заболеваниями соединительной ткани, так как может быть повышен риск асептического менингита [1,2,3,4,5,6,7].

Нефротоксичность. Одновременное применение НПВП и такролимуса может привести к повышению риска нефротоксичного действия вследствие угнетения синтеза простациклина в почках. При комбинированной терапии данными препаратами необходимо тщательно контролировать функцию почек [1,2,3,4,5,6,7].

Ветряная оспа. В редких случаях вирус ветряной оспы может вызывать тяжелые инфекционные осложнения со стороны кожи и мягких тканей. В настоящий момент нельзя исключить роль НПВП в ухудшении течения этих инфекционных осложнений. Рекомендуется избегать применения лорноксикама при инфекциях, вызванных вирусом ветряной оспы [1,2,3,4,5,6,7].

Пациентам, у которых отмечается головокружение и/или сонливость во время лечения лорноксикамом, следует воздерживаться от вождения автомобиля и управления техникой [1,3,4,5,6,7].

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности [2].