Левобупивакаин (Levobupivacaine)

Левобупивакаин является местным анестезирующим средством и анальгетиком длительного действия. Левобупивакаин блокирует передачу импульсов в сенсорных и моторных нервных волокнах в основном за счёт влияния на потенциал-зависимые натриевые каналы клеточной мембраны, хотя также он вызывает блокаду калиевых и кальциевых каналов. Кроме того, левобупивакаин препятствует передаче и проведению импульсов в других тканях: наиболее важную роль в развитии клинических нежелательных реакций играет его действие на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему. Доза левобупивакаина выражена в количестве свободного основания, в то время как дозу рацемического бупивакаина выражают в количестве гидрохлоридной соли. Таким образом, раствор левобупивакаина содержит на 13 % больше активного вещества, чем раствор бупивакаина. В клинических исследованиях было показано, что при одинаковых заданных концентрациях клиническая эффективность левобупивакаина и бупивакаина сходная. В исследованиях клинической фармакологии с использованием модели блокады локтевого нерва было продемонстрировано, что левобупивакаин обладает таким же клиническим эффектом, что и бупивакаин. Данные по безопасности левобупивакаина при его введении на протяжении более 24 часов ограничены.

Всасывание. Концентрация левобупивакаина в плазме крови после введения препарата зависит от дозы, места и пути введения, так как абсорбция левобупивакаина из места введения зависит от васкуляризации ткани. Результаты клинических исследований показывают начало сенсорной блокады, адекватной для оперативного вмешательства, через 10–15 минут после эпидурального введения со временем регрессии в диапазоне 6–9 часов.

Распределение. Распределение левобупивакаина после внутривенного введения в основном такое же, как у бупивакаина. Связывание препарата с белками плазмы крови у человека составляет более 97 % при концентрации от 0,1 мкг/мл до 1,0 мкг/мл. Объём распределения после внутривенного введения составил 67 литров.

Биотрансформация. Левобупивакаин в значительной степени подвергается метаболизму; в моче и кале неизменённый препарат не обнаруживается. Основной метаболит левобупивакаина, 3-гидроксилевобупивакаин, выделяется в мочу в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и сернокислого эфира. В исследованиях in vitro показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты цитохрома CYP3A4 и CYP1A2, при этом образуются десбутил-левобупивакаин и 3-гидроксилевобупивакаин соответственно. Метаболизм левобупивакаина и бупивакаина сходен. Рацемизации левобупивакаина in vivo не выявлено.

Элиминация. После внутривенного введения левобупивакаин выводится в среднем в течение 48 ч на 95 %, причём 71 % выводится через почки, 24 % — через кишечник. При введении в виде внутривенной инфузии общий плазменный клиренс левобупивакаина равен 39 л/ч, а конечный период полувыведения — 1,3 ч. При внутривенном введении 40 мг левобупивакаина средний период полувыведения составил приблизительно 80±22 мин, максимальная концентрация (Cmax) — 1,4 ± 0,2 мкг/мл, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) — 70 ± 27 мкг·мин/мл. При эпидуральном введении и блокаде плечевого сплетения средние Cmax и AUC приблизительно пропорциональны вводимой дозе.

Особые группы пациентов. Данных по фармакокинетике левобупивакаина у пациентов с нарушением функции почек нет; левобупивакаин в значительной степени подвергается метаболизму, неизменённый препарат в моче не обнаруживается. Данных по фармакокинетике левобупивакаина у пациентов с нарушением функции печени нет.

• Гиперчувствительность к левобупивакаину, местным анестезирующим средствам группы амидов
• Общие противопоказания к регионарной анестезии
• Внутривенная регионарная анестезия (например, блокада по Биру)
• Значительное снижение артериального давления (например, при кардиогенном или гиповолемическом шоке)
• Парацервикальная блокада в акушерской практике
• Раствор для инъекций 7,5 мг/мл — противопоказан в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности

• При введении препарата длительностью более 24 часов
• У пациентов, получающих антиаритмические препараты со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические препараты III класса (риск аддитивных токсических эффектов)
• При регионарной анестезии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности с тяжёлыми нарушениями ритма сердца
• У пациентов с предшествующими заболеваниями центральной нервной системы
• У пациентов, получающих другие местные анестетики либо препараты, схожие по структуре с местными анестетиками амидного типа
• У пожилых и/или ослабленных пациентов
• У пациентов с заболеваниями печени или со снижением печёночного кровотока (например, при циррозе или алкогольной болезни печени)

Беременность. Применение препарата для парацервикальной блокады в период беременности противопоказано: клинический опыт показал, что введение левобупивакаина при парацервикальной блокаде вызывало брадикардию у плода. Клинических данных по применению в первом триместре беременности нет. В исследованиях на животных тератогенного действия не зарегистрировано, однако при системном уровне экспозиции, достигаемом в клинической практике у человека, у животных были зафиксированы эмбриотоксические эффекты; потенциальный риск для человека неизвестен. При отсутствии явной необходимости женщинам в первом триместре беременности препарат вводить не следует. Существует обширный опыт применения раствора 5 мг/мл при акушерских хирургических вмешательствах (в период беременности и при родоразрешении), при этом эмбриотоксического действия не зарегистрировано. Раствор 7,5 мг/мл противопоказан в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности.

Лактация. Сведений о том, проникает ли левобупивакаин в грудное молоко, нет. Однако препарат, по всей видимости, выделяется при лактации в меньшей степени, чем бупивакаин. Грудное вскармливание возможно после проведения местной анестезии.

Специфических данных о влиянии левобупивакаина на фертильность человека в источниках не представлено.

Общие положения: Введение препарата должно осуществляться специалистом, владеющим соответствующими навыками анестезии, либо под его контролем. До начала введения и во время него обязательно следует выполнять аспирационную пробу для предупреждения попадания препарата в сосудистое русло. Болюсные дозы вводят медленно, в постепенно нарастающих дозах со скоростью 7,5–30 мг/мин, тщательно контролируя жизненно важные функции и поддерживая вербальный контакт с пациентом. При появлении симптомов токсического эффекта введение немедленно прекращают. Максимальная рекомендуемая разовая доза — 150 мг; максимальная доза за 24 ч — 400 мг; при лечении послеоперационного болевого синдрома доза не должна превышать 18,75 мг/ч.

Анестезия при хирургических вмешательствах (взрослые): Эпидуральное болюсное (медленное) введение — 10–20 мл (50–150 мг), концентрация 5,0–7,5 мг/мл. Эпидуральное введение при операции кесарева сечения — 15–30 мл (75–150 мг), концентрация 5,0 мг/мл (вводить в течение 15–20 мин). Интратекальное введение — 3 мл (15 мг), концентрация 5,0 мг/мл. Блокада периферических нервов — 1–40 мл (2,5–150 мг максимально), концентрация 2,5–5,0 мг/мл. Анестезия при офтальмологических операциях (перибульбарная блокада) — 5–15 мл (37,5–112,5 мг), концентрация 7,5 мг/мл.

Местная инфильтрационная анестезия (взрослые): 1–60 мл (2,5–150 мг максимально), концентрация 2,5 мг/мл.

Купирование болевого синдрома (взрослые): Обезболивание родов (эпидуральное болюсное введение) — 6–10 мл (15–25 мг), концентрация 2,5 мг/мл (минимальный интервал между инъекциями 15 мин). Обезболивание родов (эпидуральная инфузия) — 4–10 мл/ч (5–12,5 мг/ч), концентрация 1,25 мг/мл; доза не должна превышать 12,5 мг/ч. Обезболивание в послеоперационном периоде — 10–15 мл/ч (12,5–18,75 мг/ч) при концентрации 1,25 мг/мл или 5–7,5 мл/ч (12,5–18,75 мг/ч) при концентрации 2,5 мг/мл.

Дети (от 6 месяцев до 12 лет): Подвздошно-паховая или подвздошно-подчревная блокада — 0,25–0,5 мл/кг (концентрация 2,5–5,0 мг/мл); максимальная рекомендуемая доза для анальгезии — 1,25 мг/кг с одной стороны. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 6 месяцев и от 12 до 18 лет не установлены. Необходима коррекция максимальной дозы в зависимости от массы тела, конституции и физического статуса.

Особые группы: У пожилых и ослабленных пациентов, а также при острых заболеваниях доза должна быть снижена в соответствии с данными физикального статуса. Данных о применении у пациентов с тяжёлым поражением печени нет.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. После случайной внутрисосудистой инъекции местного анестезирующего средства может возникнуть немедленная токсическая реакция. При передозировке концентрация препарата в плазме иногда достигает пиковых значений только через 2 часа после введения (в зависимости от места инъекции), таким образом симптомы токсического поражения могут быть отсроченными. Системные нежелательные реакции включают симптомы поражения сердечно-сосудистой системы (снижение артериального давления, брадикардия, нарушения сердечного ритма) и центральной нервной системы (судороги). При отсутствии своевременного лечения судороги, последующие гипоксия и гиперкапния, а также угнетение сердечной деятельности могут вызвать нарушения сердечного ритма, фибрилляцию желудочков и остановку сердца.

Лечение. При развитии судорог следует немедленно ввести внутривенно тиопентал натрия или диазепам, титруя дозу. При необходимости — обеспечение проходимости дыхательных путей, миорелаксация. Предварительное введение жидкости и/или применение вазопрессоров позволяет предотвратить или уменьшить снижение артериального давления; показана внутривенная инфузия кристаллоидов и коллоидов и/или введение вазопрессоров в возрастающих дозах (например, эфедрин 5–10 мг). При тяжёлой брадикардии целесообразно введение атропина 0,3–1 мг. При нарушениях сердечного ритма — соответствующее лечение; фибрилляция желудочков требует экстренной электрической кардиоверсии (дефибрилляции).

Антиаритмические препараты со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические препараты III класса

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, получающих антиаритмические препараты со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические препараты III класса; при применении последних могут развиваться аддитивные токсические эффекты.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол)

В исследованиях in vitro показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP1A2. На метаболизм левобупивакаина могут влиять ингибиторы изофермента CYP3A4 (в частности, кетоконазол), хотя клинических исследований таких взаимодействий не проводилось.

Ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, метилксантины)

На метаболизм левобупивакаина могут влиять ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, метилксантины), хотя клинических исследований таких взаимодействий не проводилось.

Местные анестетики амидного типа

Описаны случаи перекрёстной чувствительности к различным анестезирующим средствам группы амидов.

Острые реакции. Левобупивакаин может вызывать острые аллергические реакции, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и неврологические повреждения. Все виды местной или регионарной анестезии следует выполнять в хорошо оснащённом медицинском учреждении; персонал должен иметь опыт проведения регионарной анестезии, уметь диагностировать возможные нежелательные реакции и проводить соответствующее лечение.

Хондролиз. В пострегистрационном периоде отмечались случаи хондролиза у пациентов, получавших непрерывную внутрисуставную инфузию местных анестетиков в послеоперационном периоде (преимущественно плечевой сустав). Препарат не показан для непрерывного внутрисуставного введения.

Введение более 24 часов. Имеются пострегистрационные данные о развитии синдрома конского хвоста и признаков нейротоксичности, связанных по времени с эпидуральной анальгезией левобупивакаином на протяжении 24 часов и более. Введение препарата длительностью более 24 часов следует осуществлять очень осторожно и только тогда, когда польза для пациента значительно превышает риск.

Эпидуральная анестезия. Концентрированный раствор 5 мг/мл и 7,5 мг/мл при эпидуральной анестезии вводят дробно по 3–5 мл, постепенно увеличивая дозу. Перед каждой инъекцией выполняют аспирационную пробу; отрицательная проба не гарантирует от попадания препарата в сосуд или подоболочечное пространство. Рекомендуется введение тестовой дозы (3–5 мл лидокаина с эпинефрином). Любые местные анестетики при эпидуральном введении могут вызвать снижение артериального давления и брадикардию — у всех пациентов должен быть обеспечен венозный доступ и наличие реанимационного оборудования. Сообщалось о случаях тяжёлой брадикардии, артериальной гипотензии и нарушения дыхания с остановкой сердца (некоторые со смертельным исходом).

Анестезия в области головы и шеи и в офтальмохирургии. Введение требует предельной осторожности из-за риска внутриартериального попадания и ретроградного поступления в церебральный кровоток. При ретробульбарной блокаде возможна остановка дыхания. Необходимо постоянное мониторирование дыхательной и сердечной деятельности и доступность реанимационного оборудования.

Препарат может оказывать значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предупредить пациентов о недопустимости управления транспортными средствами и работы с механизмами до разрешения всех эффектов анестезии и прямых последствий оперативного вмешательства.