Лефлуномид (Leflunomide)

Лефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических средств и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами.

Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. Активный метаболит А771726 в условиях in vitro ингибирует вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность активного метаболита А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет ингибирующее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что активный метаболит А771726 избирательно связывается с ферментом дигидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно активный метаболит А771726 ингибирует экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СD-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита и псориатического артрита. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4–6 месяцев.

Всасывание

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит А771726 (первичный метаболизм происходит в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале выявляются лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является активный метаболит А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % лефлуномида. Максимальные плазменные концентрации активного метаболита А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из-за очень длительного периода полувыведения активного метаболита А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в сутки в течение 3 дней, что позволяло быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-месячный приём препарата. Фармакокинетические параметры активного метаболита А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 мг до 25 мг. При приеме суточной дозы 20 мг средние плазменные концентрации активного метаболита А771726 при равновесном состоянии составляли 35 мкг/мл.

Распределение

В плазме происходит быстрое связывание активного метаболита А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62 %. Связывание активного метаболита А771726 более вариабельно и несколько снижается у пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Биотрансформация

Лефлуномид метаболизируется до одного главного метаболита А771726 и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в активный метаболит А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo изоферменты CYP вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Элиминация

Выведение активного метаболита А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с калом (вероятно, за счет экскреции с желчью) и мочой. Период полувыведения составляет около 2 недель.

Особые группы пациентов

У пациентов на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД) фармакокинетика активного метаболита А771726 подобна таковой у здоровых добровольцев. У пациентов на гемодиализе наблюдается более быстрое выведение А771726, связанное не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком; конечный период полувыведения подобен таковому у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью данные о фармакокинетике лефлуномида отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

У пациентов младше 18 лет фармакокинетические характеристики не изучались.

• Активная форма ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов (в качестве базисного препарата) у взрослых 18 лет и старше.
• Активная форма псориатического артрита у взрослых 18 лет и старше.

• Гиперчувствительность к лефлуномиду, терифлуномиду.
• Нарушения функции печени.
• Тяжелый иммунодефицит (например, синдром приобретенного иммунного дефицита [СПИД]).
• Серьезные нарушения костномозгового кроветворения, тяжелая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом.
• Тяжелые неконтролируемые инфекции.
• Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (ввиду малого опыта клинического наблюдения).
• Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).
• Беременность.
• Женщины репродуктивного возраста, не исключающие возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом; после завершения лечения женщинам нельзя беременеть, пока плазменная концентрация активного метаболита А771726 остается выше 0,02 мг/л. Перед началом лечения следует исключить беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст пациентов до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).
• Одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом не рекомендуется.

• Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких).
• Пациенты с легкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в том числе в анамнезе).
• Пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием.
• Пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения (требуется частый гематологический контроль).
• Возраст старше 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии).
• Почечная недостаточность легкой степени тяжести (ограниченный опыт клинического применения).

Беременность

Клинических исследований по оценке применения лефлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако активный метаболит лефлуномида А771726 обладает тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека. Лефлуномид противопоказан беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, не использующим адекватные способы контрацепции в период лечения и после окончания лечения до тех пор, пока концентрация активного метаболита А771726 в плазме крови не снизится менее 0,02 мг/л. До начала лечения беременность должна быть исключена. При наступлении задержки менструации или иной причине, предполагающей беременность, пациентка должна незамедлительно сообщить об этом врачу для проведения теста на беременность. Женщинам, желающим забеременеть, рекомендуется проводить процедуру ускоренного выведения препарата. Без процедуры ускоренного выведения период ожидания снижения концентрации А771726 до <0,02 мг/л может продолжаться до 2 лет.

Лактация

Исследования на животных показали, что лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому женщины в период грудного вскармливания не должны принимать лефлуномид. В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором следует прекратить грудное вскармливание.

Результаты исследований фертильности на животных показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок, однако в исследованиях токсичности повторных доз наблюдалось неблагоприятное воздействие на мужские репродуктивные органы. Отсутствуют подтверждения повышенного риска фетотоксичного действия (связанного с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при применении лефлуномида у мужчин. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру ускоренного выведения препарата.

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Ревматоидный артрит: лечение обычно начинают с приема нагрузочной дозы 100 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 3 дней. Исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития нежелательных реакций (особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и влияние на активность «печёночных» ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки с начала лечения (без нагрузочной дозы) эффективность не уменьшалась. В случае плохой переносимости 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг 1 раз в сутки.

Псориатический артрит: лечение начинается с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки.

При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4–6 месяцев. Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Особые группы пациентов

Пациентам с печеночной недостаточностью — коррекция дозы или отмена препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема АЛТ (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушенной функцией почек имеющегося опыта недостаточно для специальных рекомендаций по режиму дозирования.

Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

Тяжелые инфекции и сепсис (с возможным летальным исходом) - Редко.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Повышение риска малигнизации, особенно лимфопролиферативных заболеваний (для некоторых иммуносупрессивных препаратов) - Частота неизвестна.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкоцитоз - Часто.

Анемия, тромбоцитопения - Нечасто.

Лейкопения, эозинофилия, панцитопения - Редко.

Агранулоцитоз - Очень редко.

Нарушения со стороны иммунной системы

Легкие аллергические реакции (включая макуло-папулезную сыпь и другие виды сыпи), зуд, экзема, сухость кожи, усиленное выпадение волос - Часто.

Крапивница - Нечасто.

Серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, синдром Стивенса-Джонсона (мультиформная эритема), токсический эпидермальный некролиз, васкулит, в том числе кожный некротизирующий васкулит - Очень редко.

Нарушения метаболизма и питания

Снижение массы тела - Часто.

Гипокалиемия - Нечасто.

Небольшое повышение липидов, небольшое снижение фосфатов, небольшое повышение активности лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы; гипоурикемия за счет выведения мочевой кислоты - Частота неизвестна.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, парестезия - Часто.

Нарушения вкусового восприятия, тревога - Нечасто.

Периферическая нейропатия - Очень редко.

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления - Часто.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом - Редко.

Лёгочная гипертензия — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, колит, включая микроскопический колит - Часто.

Панкреатит - Очень редко.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже - гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия - Часто.

Гепатит, желтуха/холестаз - Редко.

Тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый некроз печени), которые могут быть с летальным исходом - Очень редко.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, DRESS-синдром, язвенные поражения кожи - Частота неизвестна.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Тендосиновит и разрыв сухожилий - Частота неизвестна.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность - Частота неизвестна.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Незначительное обратимое снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности - Частота неизвестна.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения - Часто.

Симптомы

Сообщалось о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных реакций. Возникающие нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными реакциями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности печеночных ферментов.

Лечение

В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать активированный уголь, чтобы ускорить выведение препарата из организма. Введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) уменьшало концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови на 37 % через 24 часа и на 48 % через 48 часов. Процедуру ускоренного выведения препарата можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом (ХАПД) показали, что главный метаболит лефлуномида А771726 не выводится с помощью диализа.

Гепатотоксичные, гематотоксичные и иммуносупрессивные лекарственные средства

Усиление нежелательных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных лекарственных средств и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры ускоренного выведения препарата.

Метотрексат

У некоторых пациентов с ревматоидным артритом (у 5 из 30) при одновременном приеме лефлуномида (10–20 мг в сутки) и метотрексата (10–25 мг в неделю) наблюдалось 2–3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови, а у других 5 пациентов - более чем 3-кратное. Во всех случаях эти явления исчезали. Рекомендуется тщательный контроль активности печеночных ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с лефлуномида на метотрексат.

Живые вакцины

Нет клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом. Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения.

Варфарин

Сообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. Наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с активным метаболитом А771726. При одновременном применении варфарина и лефлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Субстраты CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон, росиглитазон)

Активный метаболит А771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo (увеличение Cmax и AUC репаглинида в 1,7 и 2,4 раза). Рекомендуется наблюдение за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C8, так как возможно увеличение их системной экспозиции.

Субстраты CYP1A2 (дулоксетин, алосетрон, теофиллин, тизанидин)

Активный метаболит А771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo (снижение Cmax и AUC кофеина на 18 % и 55 %). При совместном применении следует соблюдать осторожность, так как это может приводить к уменьшению эффективности этих лекарственных средств.

Субстраты транспортера органических анионов 3 (ОАТ3) (цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин)

Активный метаболит А771726 является ингибитором ОАТ3 in vivo (увеличение Cmax и AUC цефаклора в 1,43 и 1,54 раза). При одновременном применении субстратов ОАТ3 рекомендуется соблюдать осторожность.

Субстраты BCRP и/или транспортирующих органические анионы полипептидов В1 и В3 (ОАТР1В1/В3) (розувастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин, натеглинид, репаглинид, рифампицин)

Активный метаболит А771726 увеличивал Cmax и AUC розувастатина в 2,64 и 2,51 раза. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз в сутки. Для других субстратов BCRP и ОАТР следует соблюдать осторожность; пациенты должны находиться под наблюдением, возможно уменьшение дозы этих средств.

Пероральные противозачаточные средства (этинилэстрадиол, левоноргестрел)

Активный метаболит А771726 увеличивал Cmax и AUC этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза) и левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза). Нежелательного воздействия на эффективность пероральных противозачаточных средств не ожидается; рекомендуется учитывать тип применяемого средства.

Рифампицин

После приема однократной дозы лефлуномида добровольцами, принимавшими многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), максимальные концентрации активного метаболита А771726 в крови возрастали примерно на 40 %, тогда как AUC существенно не изменялась. Следует иметь в виду возможность продолжения повышения концентраций лефлуномида у пациентов, одновременно принимающих многократные дозы лефлуномида и рифампицина.

Нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикостероиды

Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

Общие предостережения

Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида (А771726) даже при прекращении лечения могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные реакции (гепатотоксичность, гематотоксичность или тяжелые иммунологические/аллергические реакции). При развитии серьезной нежелательной реакции или необходимости быстрого выведения А771726 следует назначить активированный уголь по процедуре ускоренного выведения.

Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, так как лефлуномид является родственным соединением терифлуномида.

Реакции со стороны печени

Пациентам с нарушением функции печени принимать лефлуномид не следует. Сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, большинство - в течение первых 6 месяцев лечения. До начала лечения, а также не реже 1 раза в месяц в первые 6 месяцев лечения и затем каждые 6–8 недель следует проверять активность АЛТ в крови. При подтвержденном подъеме АЛТ в 2–3 раза выше верхней границы нормы возможно продолжение приема при снижении дозы с 20 мг до 10 мг при тщательном контроле. Если 2–3-кратное превышение сохраняется или имеется неподтверждённый подъем более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен с началом процедуры ускоренного выведения.

Гематотоксические и иммунные реакции

У пациентов с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, нарушениями функции костного мозга возрастает риск гематологических нежелательных реакций. Полный клинический анализ крови (с лейкоцитарной формулой и количеством тромбоцитов) проводится до начала лечения, 1 раз в месяц в первые 6 месяцев и затем каждые 6–8 недель. При развитии серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием лефлуномида и начать процедуру ускоренного выведения.

Инфекции

Препараты с иммуносупрессивными свойствами повышают восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические. Перед началом лечения все пациенты должны быть проверены на наличие активного и латентного туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

Отмечены редкие случаи интерстициальных заболеваний легких с потенциальным летальным исходом. Кашель и одышка могут служить причиной прекращения терапии и дальнейшего обследования.

Периферическая нейропатия

Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повысить риск ее развития. При развитии нейропатии следует рассмотреть прекращение лечения и процедуру ускоренного выведения.

Кожные реакции

При развитии язвенного стоматита, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS-синдрома необходимо отменить прием лефлуномида и немедленно начать процедуру ускоренного выведения. При язвенном поражении кожи рассматривается прекращение применения и полное выведение препарата.

Нарушения заживления послеоперационных ран

Можно рассмотреть прерывание лечения в периоперационном периоде и проведение процедуры ускоренного выведения.

Артериальное давление

Перед началом лечения и периодически после его начала следует контролировать артериальное давление, так как во время лечения возможно его повышение.

Искажение результатов определения ионизированного кальция

Во время лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом возможно ложное снижение результатов определения содержания ионизированного кальция в сыворотке крови (при использовании анализатора газового состава крови). При сомнительных результатах рекомендуется определение концентрации кальция в сыворотке с поправкой на уровень общего альбумина.

Соответствующая информация отсутствует. Однако, учитывая профиль нежелательных реакций, таких как нарушения со стороны нервной системы, например, головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.