Канамицин (Kanamycin)

Фармакотерапевтическая группа: Антибиотик-аминогликозид. Код АТХ: J01GB04.

Механизм действия

Канамицин — антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Проникает в микробную клетку, связывается со специфичными белками — рецепторами на 30S субъединице рибосом. Нарушает образование комплекса транспортной и матричной РНК (30S субъединицей рибосомы) и останавливает синтез протеинов. Дополнительно повреждает мембраны микробной клетки. Оказывает бактерицидное действие.

Спектр активности

Эффективен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также кислотоустойчивых бактерий:

– Mycobacterium tuberculosis (в т.ч. устойчивых к стрептомицину, парааминосалициловой кислоте (ПАСК), изониазиду и другим противотуберкулёзным препаратам, кроме виомицина);

– Escherichia coli;

– Shigella spp.;

– Salmonella spp.;

– Proteus spp.;

– Enterobacter spp.;

– Klebsiella pneumoniae;

– Neisseria gonorrhoeae;

– Neisseria meningitidis;

– Staphylococcus spp.

Устойчивость

Штаммы микроорганизмов, устойчивые к тетрациклину, эритромицину, хлорамфениколу, бензилпенициллину, стрептомицину и другим антибиотикам, в большинстве случаев сохраняют чувствительность к канамицину.

Неактивен в отношении:

Канамицин не действует на Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus spp., Bacteroides spp. и другие анаэробные бактерии, дрожжевые грибы, вирусы и простейшие.

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации (C_max) в плазме крови при в/м введении — примерно через 0,5–1,5 ч; после 30 минут внутривенной (в/в) инфузии — 30 мин; после 60 мин в/в инфузии — 15 мин. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови после в/в и в/м введения в дозе 7,5 мг/кг составляет 22 мкг/мл.

Распределение

Проникает в плевральную полость, лимфатическую, синовиальную и перитонеальную жидкости, сыворотку крови, бронхиальный секрет и желчь. Максимальная концентрация в желчи достигается приблизительно через 6 ч. Высокие концентрации обнаруживаются в моче; низкие концентрации — в желчи, грудном молоке, водянистой влаге, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости.

Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: лёгкие, печень, миокард, селезёнка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе; более низкие концентрации — в мышцах, жировой ткани и костях.

В норме канамицина сульфат не проходит через гематоэнцефалический барьер, однако при воспалении мозговых оболочек концентрация препарата в спинномозговой жидкости достигает приблизительно 30–60% от таковой в плазме. У новорождённых создаются более высокие концентрации в спинномозговой жидкости, чем у взрослых. Проходит через плаценту (обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости).

Объём распределения: у взрослых — 0,26 л/кг; у новорождённых в возрасте менее 1 недели и массой тела менее 1,5 кг — до 0,68 л/кг; в возрасте менее 1 недели и массой тела более 1,5 кг — до 0,58 л/кг; у больных муковисцидозом — 0,3–0,39 л/кг.

Биотрансформация

Не метаболизируется.

Выведение

Выводится почками путём клубочковой фильтрации преимущественно в неизменённом виде (около 70–95% обнаруживается в моче через 24 ч). Период полувыведения у взрослых составляет около 2–4 ч; у новорождённых — приблизительно 5–8 ч; у детей более старшего возраста — около 2,5–4 ч. Конечный период полувыведения — более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо).

Выводится при гемодиализе (около 50% за 4–6 ч); перитонеальный диализ менее эффективен (примерно 25% за 48–72 ч).

Особые группы пациентов

Период полувыведения у взрослых при нарушении функции почек варьирует в зависимости от степени нарушения функции — до 100 ч. Период полувыведения у больных муковисцидозом — 1–2 ч. У больных с ожогами и гипертермией период полувыведения может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса.

– Гиперчувствительность к канамицину (в т.ч. к другим аминогликозидам в анамнезе)

– Тяжёлая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией

– Неврит VIII пары черепно-мозговых нервов (слухового нерва)

– Беременность

– Период грудного вскармливания (лактация)

– Миастения

– Паркинсонизм

– Ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры)

– Почечная недостаточность (любой степени тяжести, кроме тяжёлой с азотемией и уремией — в этом случае противопоказан)

– Пожилой возраст

– Недоношенные дети

– Период новорождённости (до 1 мес.)

Беременность

Канамицин противопоказан к применению при беременности.

Лактация

Аминогликозиды проникают в грудное молоко. Поскольку у младенцев возможны тяжёлые побочные реакции, следует прекратить грудное вскармливание при необходимости применения канамицина.

Данные о влиянии канамицина на фертильность в источнике не указаны.

Порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения — взрослые (нетуберкулёзные инфекции)

Разовая доза — 0,5 г, суточная — 1–1,5 г (по 0,5 г каждые 8–12 ч). Максимальная суточная доза — 2 г (по 1 г через 12 часов). Курс лечения — 5–7 дней в зависимости от тяжести и особенностей течения инфекционного процесса.

Порошок для приготовления раствора для в/м введения — взрослые (туберкулёз, в составе комплексной терапии)

Внутримышечно — по 1 г 1 раз в сутки или по 0,5 г 2 раза в день. Число циклов и общая продолжительность лечения определяется стадией и особенностями течения заболевания и составляет 1 месяц и более. Рекомендуется периодически контролировать концентрацию антибиотика в крови больного.

Пациенты с нарушением функции почек

При почечной недостаточности схема введения корректируется путём снижения дозы или увеличения интервалов между введениями. Для расчёта интервалов между инъекциями с учётом степени нарушения функции почек рекомендуется следующая формула: интервал между введениями в часах = содержание креатинина в плазме крови (мг/100 мл) × 9.

Расчёт доз: первоначальная доза рассчитывается с учётом массы тела (доза в мг = масса тела × 7). Последующие дозы: первоначальную дозу следует разделить на содержание креатинина в сыворотке крови (мг/100 мл). Кратность введения — 2–3 раза в сутки. В дни гемодиализа после его проведения дополнительно вводят разовую дозу препарата.

Порошок для приготовления раствора для в/м введения — дети (нетуберкулёзные инфекции)

Детям — только внутримышечно.

– Недоношенным и детям первого месяца жизни — только по «жизненным» показаниям, суточная доза 0,015 г/кг/сутки в/м.

– Детям от 1 мес. до 1 года — средняя суточная доза 0,1 г/сутки в/м.

– Детям от 1 года до 5 лет — 0,3 г/сутки в/м.

– Детям старше 5 лет — 0,3–0,5 г/сутки в/м.

– Максимальная суточная доза — 0,015 г/кг. Суточная доза делится на 2–3 введения. Продолжительность лечения — 5–7 дней.

Порошок для приготовления раствора для в/м введения — дети (туберкулёз, в составе комплексной терапии)

Детям в/м — по 0,015 г/кг/сутки, но не более 0,5–0,75 г. 6 дней в неделю с перерывом на 7-й день. Число циклов и продолжительность определяется клинической ситуацией — 1 месяц и более.

Способ применения

Для внутримышечного введения: вводят глубоко в мышцу верхнего наружного квадранта ягодицы.

Для внутривенного капельного введения: со скоростью 60–80 кап/мин. Не рекомендуется внутривенное струйное введение неразбавленного раствора канамицина в связи с возможностью развития нервно-мышечной блокады.

Риски токсичности увеличиваются прямо пропорционально увеличению длительности терапии канамицином. Наиболее частыми и/или серьёзными нежелательными реакциями, связанными с применением канамицина, были: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, отёк Квинке, ототоксичность, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени, нефротоксичность.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным. Источник: Распоряжение Коллегии ЕАЭС № 187.

Симптомы

Токсические реакции: потеря слуха, атаксия, головокружение, расстройства мочеиспускания, жажда, анорексия, тошнота, рвота, звон или ощущение закладывания в ушах, нарушение дыхания.

Лечение

В случае передозировки или токсической реакции: гемодиализ или перитонеальный диализ; антихолинэстеразные средства; соли кальция; искусственная вентиляция лёгких; другая симптоматическая и поддерживающая терапия. У новорождённых возможно применение обменного переливания крови.

Налидиксовая кислота, полимиксин, цисплатин, ванкомицин

Увеличивают риск развития ото- и нефротоксичности. Рекомендация: по возможности избегать одновременного применения; при необходимости — усиленный мониторинг функции почек и слуха.

Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота) и осмотические диуретики (маннит)

Конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая ото-, нефро- и нейротоксичность. Рекомендация: мониторинг концентрации канамицина в крови и функции почек при комбинированном применении.

Цефалоспорины, пенициллины, сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные препараты

Конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая ото-, нефро- и нейротоксичность. Рекомендация: мониторинг концентрации канамицина в крови и функции почек при комбинированном применении. Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) у больных с тяжёлой хронической почечной недостаточностью дополнительно могут инактивировать аминогликозиды (снижать их эффект).

Индометацин (парентеральное введение)

Увеличивает риск развития токсического действия канамицина (увеличение периода полувыведения и снижение клиренса). Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости — контроль концентрации канамицина и функции почек.

Антимиастенические лекарственные средства

Канамицин снижает эффект антимиастенических препаратов. Рекомендация: при необходимости применения — коррекция дозы антимиастенического средства под контролем клинического состояния пациента.

Курареподобные (недеполяризующие) миорелаксанты, средства для общей анестезии, полимиксины

Канамицин усиливает миорелаксирующее действие курареподобных препаратов, средств для общей анестезии и полимиксинов. Рекомендация: применять с осторожностью в периоперационном периоде; обеспечить готовность к искусственной вентиляции лёгких.

Метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения и другие ЛС, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды для ингаляционной анестезии, наркотические анальгетики, переливание больших количеств крови с цитратными консервантами)

Увеличивают риск возникновения нефротоксического действия и остановки дыхания в результате усиления нервно-мышечной блокады. Рекомендация: при совместном применении — строгий контроль дыхательной функции и готовность к реанимационным мероприятиям.

Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) у пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью

Снижают эффект аминогликозидов вследствие химической инактивации. Рекомендация: у пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью по возможности избегать комбинации или контролировать микробиологическую эффективность лечения.

Фармацевтическая несовместимость: канамицин нельзя смешивать в одном растворе со стрептомицином, гентамицином, мономицином, пенициллинами, гепарином, цефалоспоринами, капреомицином, амфотерицином В, эритромицином, нитрофурантоином, виомицином.

Мониторинг в период лечения. В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек, слухового нерва и вестибулярного аппарата. При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Нефротоксичность. Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или в течение длительного времени. У этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции почек путём измерения концентрации креатинина в сыворотке и расчёта клиренса креатинина.

Рекомендации при инфекциях МВП. Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости.

Оценка клинического ответа. В рекомендованных дозах положительный клинический ответ при терапии неосложнённых инфекций должен проявиться в течение 24–48 часов. При отсутствии положительной клинической динамики в течение 3–5 дней терапия должна быть остановлена и проведено исследование биоматериала на чувствительность к канамицину.

Резистентность. Следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов или наличии септических очагов, требующих хирургического вмешательства. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

Нервно-мышечная блокада. Не рекомендуется внутривенное струйное введение неразбавленного раствора канамицина в связи с возможностью развития нервно-мышечной блокады.

Нарушения нервно-мышечной передачи. У пациентов с миастенией, паркинсонизмом и ботулизмом применять с осторожностью ввиду риска дальнейшего ослабления скелетной мускулатуры.

Контроль концентрации. Во избежание передозировки рекомендуется периодически контролировать концентрацию антибиотика в крови больного, особенно при лечении туберкулёза.

Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и движущимися механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.