Изониазид + Пиразинамид (Isoniazidum+ Pyrazinamidum)

Комбинированный противотуберкулёзный препарат содержит два действующих вещества: Изониазид и Пиразинамид, которые действуют синергично на Mycobacterium tuberculosis.

Изониазид

Бактериостатическое пролекарство. Активируется микобактериальной каталазой-пероксидазой, после чего ингибирует еноил-АПБ-редуктазу, нарушая синтез миколевой кислоты — ключевого компонента клеточной стенки возбудителя. Также подавляет каталазу-пероксидазу, снижая защиту микобактерий от активных форм кислорода. Активен в отношении некоторых штаммов M. kansasii (требуется тест на чувствительность). Влияет на изоферменты CYP450: ингибирует CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP3A (замедляет выведение ряда препаратов) и индуцирует CYP2E1.

Пиразинамид

Действует на внутриклеточные формы возбудителя, оказывает бактериостатический или бактерицидный эффект в зависимости от концентрации. Активен в отношении штаммов, устойчивых к некоторым противотуберкулёзным препаратам II ряда. Хорошо проникает в очаги поражения, эффективен в кислой среде казеозных масс (применяется при казеозном лимфадените, туберкуломе, казеозной пневмонии). Резистентность развивается реже при комбинации с другими препаратами. Пиразинамид повышает сывороточную концентрацию изониазида, замедляя его выведение, усиливает его гепатотоксичность и потенцирует действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Абсорбция.

Изониазид. Быстро и полно абсорбируется при приёме внутрь; пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние оказывает эффект «первого прохождения» через печень. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 1–2 часа; максимальная концентрация в плазме после приёма однократной дозы 300 мг — 3–7 мкг/мл.

Пиразинамид. Хорошо всасывается из ЖКТ. После перорального приёма дозы 500 мг максимальная концентрация в плазме крови составляет 9–12 мкг/мл и достигается в течение 2 часов; через 8 и 24 часа концентрация составляет 7 и 2 мкг/мл соответственно.

Распределение.

Изониазид. Связь с белками плазмы незначительная — до 10 %. Объём распределения — 0,57–0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в лёгочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Пиразинамид. Проникает в ткани и жидкие среды организма, в том числе в печень, лёгкие, почки, цереброспинальную жидкость. Связь с белками плазмы — 10–20 %.

Биотрансформация.

Изониазид. Подвергается метаболизму в печени путём ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин (оказывающий гепатотоксическое действие путём образования системой CYP 450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита). Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у лиц с «медленным» ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы.

Пиразинамид. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита — пиразиноевой кислоты, которая в дальнейшем превращается в неактивный метаболит — 5-гидроксипиразиноевую кислоту.

Элиминация.

Изониазид. Период полувыведения (T½) для «быстрых ацетиляторов» — 0,5–1,6 часа; для «медленных» — 2–5 часов. Среднее значение T½ составляет 3 часа (приём внутрь 600 мг) и 5,1 часа (900 мг). При повторных назначениях период полувыведения укорачивается до 2–3 часов. Выводится в основном почками: в течение 24 часов выводится 75–95 % препарата, преимущественно в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. Небольшие количества выводятся через кишечник. Препарат удаляется при гемодиализе: 5-часовой гемодиализ позволяет удалить из крови до 73 % препарата.

Пиразинамид. T½ составляет 9–10 часов у пациентов с сохранённой функцией печени и почек. Экскретируется преимущественно почками (3 % — в неизменённом виде, 33 % — в виде пиразиноевой кислоты, 36 % — в виде других метаболитов). В течение 24 часов около 70 % пероральной дозы выводится почками. Выводится при гемодиализе.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. При почечной недостаточности период полувыведения изониазида может возрастать до 6–7 часов.

Дети. Период полувыведения изониазида у детей в возрасте от 1,5 до 15 лет — 2,3–4,9 часа; у новорождённых — 7,8–19,8 часа (что обусловлено несовершенством процессов ацетилирования у новорождённых).

• Профилактика всех форм туберкулёза, вызванных чувствительной к изониазиду, пиразинамиду Mycobacterium tuberculosis, в составе комбинированной терапии
• Лечение всех форм туберкулёза, вызванных чувствительной к изониазиду, пиразинамиду Mycobacterium tuberculosis, в составе комбинированной терапии

• Гиперчувствительность к изониазиду, пиразинамиду.
• Лекарственный гепатит и/или другие тяжёлые побочные реакции, развившиеся на фоне предшествующего лечения изониазидом.
• Гиперурикемия.
• Подагра.
• Заболевания печени в стадии обострения.
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести.
• Цирроз печени.
• Эпилепсия.
• Эпилептический синдром.
• Бронхиальная астма.
• Псориаз.
• Хроническая почечная недостаточность.
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам:

• с алкоголизмом в анамнезе;
• с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени;
• с нарушением функции печени в анамнезе или хроническим нарушением функции печени;
• с почечной недостаточностью или нарушением функции почек;
• с судорожными расстройствами;
• старше 35 лет;
• принимающим другие потенциально гепатотоксические препараты;
• с периферической нейропатией;
• с ВИЧ-инфекцией;
• с декомпенсированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ХСН, стенокардия, артериальная гипертензия);
• с гипотиреозом;
• с сахарным диабетом;
• с истощением;
• с психозами в анамнезе;
• «медленным ацетиляторам»;
• пациентам женского пола;
• при отмене терапии изониазидом в анамнезе

Беременность. Изониазид проникает через плаценту, поэтому применение препарата в период беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При беременности препарат не назначают в дозах выше 10 мг/кг.

Лактация. Изониазид проникает в грудное молоко. На время лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Данные отсутствуют

Дозирование. Дозы и длительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от характера и тяжести заболевания. Дозирование проводится по изониазиду.

Взрослые — профилактика. По 5–10 мг/кг в сутки (по изониазиду); максимальная суточная доза — 600 мг. Дозы и длительность приёма определяются согласно официальным действующим федеральным руководствам по туберкулёзу [1].

Взрослые — лечение. Суточная доза изониазида (при ежедневном приёме): пациентам с массой тела 33–50 кг — 300 мг; пациентам с массой тела 51–70 кг — 300–600 мг; пациентам с массой тела более 70 кг — 600 мг. Максимальная суточная доза — 600 мг [1].

Пациенты с печёночной недостаточностью. При тяжёлой степени — противопоказано. При средней и лёгкой степени назначается при строгом мониторинге «печёночных» ферментов и использовании гепатопротекторов.

Пациенты с другими сопутствующими заболеваниями. При тяжёлой форме лёгочно-сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии не следует назначать препарат в дозе более 10 мг/кг [1].

Дети от 3 до 18 лет. Суточная доза изониазида — 7–15 мг/кг; максимальная суточная доза у детей с массой тела до 50 кг — 450 мг; у детей с массой тела более 50 кг — как у взрослых [1].

Способ применения. Препарат принимают внутрь, запивая большим количеством воды, 1 раз в сутки, натощак (не менее чем за 0,5 часа до еды или через 2 часа после еды) [1].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Угнетение костного мозга — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Гранулоцитопения — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Тромбоцитопения — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Агранулоцитоз — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Сидеробластная анемия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Гемолитическая или мегалобластная анемия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Пиридоксин-дефицитная анемия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Коагулопатия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Апластическая анемия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Вакуолизация эритроцитов — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Порфирия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Гиперкоагуляция — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Спленомегалия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Системная красная волчанка, волчаноподобный синдром — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Лихорадка — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Бронхиальная астма (как проявление реакции гиперчувствительности) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Анафилактические реакции, анафилактический шок — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Лимфоаденопатия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Эндокринные нарушения

Гиперфункция коры надпочечников — синдром Кушинга (в основном обратимый) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения менструального цикла у женщин, гонадотропные расстройства/гинекомастия у мужчин (в основном обратимые) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом) — Очень редко (Таблетки [1])

Гипергликемия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Метаболический ацидоз — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Пеллагра (дефицит никотиновой кислоты) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Гиперурикемия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Обострение подагры — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Психические нарушения

Психические расстройства (раздражительность, беспокойство) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Снижение концентрации внимания — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Депрессия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Психозы (манифестные, катотонические или параноидные) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Эйфория — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Галлюцинации — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения сна — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая полинейропатия с парестезией, сенсорные нарушения — Часто (Таблетки [1])

Головная боль — Часто (Таблетки [1])

Головокружение — Часто (Таблетки [1])

Судороги — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Сонливость — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Летаргия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Гиперрефлексия (чаще в дозах 10 мг/кг массы тела) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Спутанность сознания — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Повышенная возбудимость — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Слабость — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Атрофия зрительного нерва — Редко (Таблетки [1])

Неврит зрительного нерва — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Диплопия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Косоглазие — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Глухота — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Шум в ушах — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Вертиго (чаще в дозах 10 мг/кг) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны сердца

Аритмия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны сосудов

Повышение или снижение артериального давления — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Васкулит — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Острый респираторный дистресс-синдром — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Интерстициальное заболевание лёгких — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Желудочно-кишечные расстройства (диарея, запор, регургитация, вздутие живота, рвота) — Часто (Таблетки [1])

Тошнота — Часто (Таблетки [1])

Панкреатит — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Сухость во рту — Частота неизвестна (Таблетки [1])

«Металлический» привкус во рту — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Эпигастральные боли — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Обострение пептической язвы — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) — Очень часто (Таблетки [1])

Гепатит — Нечасто (Таблетки [1])

Острая печёночная недостаточность — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Поражение печени, желтуха — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Острый гепатит (в том числе с летальным исходом) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтая атрофия печени) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экзантема (в том числе угревидная, особенно у молодых пациентов) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Эксфолиативный дерматит — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Синдром Стивенса–Джонсона — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Токсический эпидермальный некролиз (TEN) — Редко (Таблетки [1])

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) — Редко (Таблетки [1])

Острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Фотосенсибилизация — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Кожная сыпь — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Акне — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Крапивница — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечный тремор — Часто (Таблетки [1])

Артралгия — Часто (Таблетки [1])

Ревматический синдром — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Рабдомиолиз — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Миалгия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гломерулонефрит (в основном обратимый) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Дизурия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Интерстициальный нефрит — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гипертермия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации железа в плазме — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Симптомы проявляются в течение 0,5–3 часов после введения: тошнота, рвота, головокружение, смазанная речь, нарушение зрения, зрительные галлюцинации. При выраженной передозировке: респираторный дистресс-синдром, угнетение центральной нервной системы, быстро переходящее из ступора в кому, тяжёлые некупируемые судороги, тяжёлый метаболический ацидоз, ацетонурия, гипергликемия.

Лечение. При выраженной передозировке (80–150 мг/кг) недостаточная терапия приводит к нейротоксичности с летальным исходом. При адекватной терапии прогноз благоприятный.

При бессимптомной передозировке: активированный уголь, промывание желудка. При приёме в дозе более 80 мг/кг внутривенно вводят пиридоксин в той же дозе; если доза принятого изониазида неизвестна, взрослым внутривенно вводят 5 г пиридоксина, детям — 80 мг/кг в течение 30–60 минут.

При клинических проявлениях: адекватная вентиляция, поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы, профилактика аспирации желудочного содержимого. Если доза принятого изониазида известна — внутривенно болюсно вводят то же количество пиридоксина в течение 3–5 мин. Если не известна — взрослым вводят 5 г, детям — 80 мг/кг. При необходимости дозу можно повторить; редко требуется доза более 10 г.

При неэффективности пиридоксина назначают диазепам. Необходим контроль содержания электролитов, мочевины, глюкозы и парциального давления газов в крови. При развитии метаболического ацидоза применение натрия гидрокарбоната может усилить гиперкапнию (необходим постоянный мониторинг). Диализ назначают, если судороги и ацидоз не купируются пиридоксином, диазепамом и натрия гидрокарбонатом [1].

Альфа-1-адреноблокаторы

Изониазид ингибирует CYP3A4, что приводит к повышению концентрации алфузозина в крови. Возможно усиление гипотензивного эффекта и нежелательных реакций алфузозина.

Рекомендация: Мониторинг гемодинамики в начале совместной терапии.

Ингибиторы алкогольдегидрогеназы

Изониазид и дисульфирам совместно ингибируют метаболизм дофамина. Возможно появление выраженных неврологических нарушений (головокружение, атаксия, перепады настроения, изменения поведения).

Рекомендация: При необходимости совместного применения — мониторинг неврологических симптомов; при их появлении терапию следует отменить или уменьшить дозу дисульфирама.

Анальгетики — ацетилсалициловая кислота

Возможно ослабление противотуберкулёзного эффекта изониазида при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой.

Рекомендация: Избегать совместного применения.

Опиоидные анальгетики

Изониазид замедляет метаболизм опиоидов (морфин, фентанил, алфентанил, бупренорфин, метадон, кодеин) за счёт ингибирования CYP3A4. Возможно усиление и пролонгирование их эффектов и нежелательных реакций.

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов; при необходимости коррекция дозы опиоидов.

Парацетамол

Изониазид является индуктором CYP2E1 — фермента, участвующего в образовании гепатотоксического метаболита парацетамола (N-ацетил-p-бензохинонимин). Совместное применение значительно усиливает гепатотоксичность парацетамола.

Рекомендация: Избегать совместного применения; при необходимости — мониторинг функции печени.

Ингаляционные анестетики

Изониазид может увеличивать образование потенциально нефротоксического неорганического фтора как метаболита изофлурана и энфлурана (особенно у «быстрых ацетиляторов»). Усиление нефротоксичности.

Рекомендация: Контроль функции почек, особенно у «быстрых ацетиляторов», после хирургического вмешательства с применением этих анестетиков.

Общие анестетики

Возможно усиление гепатотоксичности изониазида при совместном применении с общими анестетиками.

Рекомендация: Мониторинг функции печени.

Теофиллин

Изониазид замедляет метаболизм теофиллина (ингибирование CYP1A2), что приводит к повышению его концентрации в сыворотке крови.

Рекомендация: Контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови (в том числе после прекращения применения изониазида); при необходимости коррекция дозы теофиллина.

Циклосерин и теризидон

Усиление нейротоксичности в отношении центральной нервной системы.

Рекомендация: Повышенное внимание к побочным эффектам со стороны ЦНС; при необходимости коррекция дозы циклосерина/теризидона.

Рифампицин

Усиление гепатотоксичности как изониазида, так и пиразинамида при совместном применении с рифампицином.

Рекомендация: Мониторинг функции печени.

Этионамид и протионамид

Усиление токсичности в отношении ЦНС.

Рекомендация: Повышенное внимание к побочным эффектам со стороны ЦНС.

Итраконазол

Изониазид снижает концентрацию итраконазола в крови за счёт ускорения его метаболизма. Неэффективность противогрибкового лечения.

Рекомендация: Совместное применение не рекомендуется.

Кетоконазол

Снижение концентрации кетоконазола в крови при совместном применении с изониазидом.

Рекомендация: Мониторинг эффективности кетоконазола; при необходимости коррекция дозы.

Атропин

Усиление токсичности атропина при совместном применении с изониазидом.

Рекомендация: Совместное применение не рекомендуется.

Дарифенацин

Изониазид может замедлять выведение дарифенацина (ингибирование CYP3A4). Возможно усиление эффекта.

Рекомендация: При необходимости коррекция дозы дарифенацина.

Циталопрам

Изониазид может замедлять выведение циталопрама (ингибирование CYP2C19). Усиление кардиотоксичности (удлинение интервала QT).

Рекомендация: При необходимости коррекция дозы циталопрама; гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала лечения и регулярно контролироваться.

Гипогликемические средства

Нарушение эффекта гипогликемических препаратов: изониазид может вызывать гипергликемию, изменяя действие инсулина и пероральных гипогликемических средств.

Рекомендация: Мониторинг концентрации глюкозы в крови; при необходимости коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Карбамазепин

Изониазид замедляет метаболизм карбамазепина (ингибирование CYP3A4), что приводит к повышению его концентрации; возможно усиление гепатотоксичности.

Рекомендация: Клинический мониторинг, контроль концентрации карбамазепина и функции печени; при необходимости коррекция дозы.

Фенитоин

Изониазид замедляет метаболизм фенитоина (ингибирование CYP2C19), повышая его концентрацию в крови.

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов, контроль концентрации гидантоина в крови; при необходимости коррекция дозы фенитоина. Контроль концентрации рекомендуется также после отмены изониазида.

Примидон

Изониазид замедляет метаболизм примидона.

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов; при необходимости коррекция дозы.

Вальпроевая кислота

Токсичность изониазида и вальпроевой кислоты может быть усилена путём взаимного взаимодействия.

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов (особенно в начале и в конце терапии); при необходимости коррекция дозы вальпроевой кислоты.

Этосуксимид

Изониазид замедляет метаболизм этосуксимида.

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов; при необходимости коррекция дозы.

Антикоагулянты непрямого действия

Изониазид замедляет метаболизм кумариновых антикоагулянтов (варфарин и др.) и производных индандиона, повышая склонность к кровотечению.

Рекомендация: Контроль показателей свёртывания крови при одновременном применении, особенно после прекращения терапии изониазидом; при необходимости коррекция дозы антикоагулянтов.

Леводопа

Изониазид уменьшает AUC леводопы, снижает её эффективность и увеличивает риск периферической нейропатии.

Рекомендация: При признаках периферической нейропатии терапию необходимо отменить.

Хлорохин

Увеличение риска периферической нейропатии.

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов; при признаках периферической нейропатии терапию необходимо отменить.

Галофантрин

Снижение метаболизма галофантрина, повышение его концентрации в плазме. Риск кардиотоксичности.

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов со стороны сердца, ЭКГ до, во время и после окончания терапии.

Пропранолол

Пропранолол может снижать плазменный клиренс изониазида. Возможно небольшое повышение концентрации изониазида в плазме; клиническая значимость, вероятно, низкая.

Рекомендация: Специального мониторинга не требуется; наблюдение за клиническим ответом.

Маравирок

Изониазид может увеличивать плазменные концентрации маравирока (ингибирование CYP3A4).

Рекомендация: При необходимости коррекция дозы маравирока.

Будесонид

Изониазид может увеличивать плазменные концентрации будесонида (ингибирование CYP3A4). Возможно усиление эффекта будесонида при длительной терапии.

Рекомендация: Клиническое наблюдение при длительном совместном применении.

Преднизолон

Преднизолон может снижать плазменные концентрации изониазида. Возможно снижение противотуберкулёзного эффекта изониазида.

Рекомендация: При необходимости коррекция дозы изониазида.

Алосетрон

Изониазид повышает концентрацию алосетрона в плазме (ингибирование CYP1A2).

Рекомендация: Совместное применение не рекомендуется.

Вакцина БЦЖ

Изониазид подавляет рост микобактерий, включая штамм BCG, что приводит к потере эффекта вакцины.

Рекомендация: Совместное применение не рекомендуется.

Интерферон бета-1а

Усиление гепатотоксичности.

Рекомендация: Мониторинг функции печени; при АЛТ >5-кратной нормы рекомендуется снижение дозы интерферона бета-1а (доза может быть снова увеличена после нормализации АЛТ).

Циклоспорин

Изониазид может влиять на концентрацию циклоспорина в плазме (возможно как повышение, так и снижение). Пиразинамид может снижать концентрацию и эффективность циклоспорина.

Рекомендация: Мониторинг концентрации циклоспорина в плазме; при необходимости коррекция дозы.

Лефлуномид и терифлуномид

Повышение риска гепатотоксичности.

Рекомендация: Контроль активности «печёночных» ферментов и концентрации билирубина до начала терапии лефлуномидом/терифлуномидом, затем ежемесячно в течение первых 6 месяцев, затем каждые 6–8 месяцев. При АЛТ >3-кратной нормы отменить лефлуномид/терифлуномид.

Талидомид

Риск периферической нейропатии при совместном применении.

Рекомендация: Ежемесячный мониторинг в первые 3 месяца лечения; электрофизиологические тесты до и после 6 месяцев лечения; возможна отмена терапии при появлении признаков нейропатии.

Статины — гиполипидемические средства

Увеличение риска периферической нейропатии при совместном применении со статинами (флувастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин).

Рекомендация: При признаках периферической нейропатии терапию необходимо отменить.

Ингибиторы МАО

Изониазид снижает метаболизм транилципромина и моклобемида (клинически значимо у «медленных ацетиляторов»).

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов.

Тизанидин

Изониазид может замедлять метаболизм тизанидина (ингибирование CYP1A2), повышая его концентрацию. Усиление кардиотоксичности и токсичности в отношении ЦНС.

Рекомендация: Совместное применение не рекомендуется.

Хлорзоксазон

Снижение клиренса хлорзоксазона, повышение его концентрации в плазме и увеличение AUC (около 125 %).

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов; при необходимости коррекция дозы хлорзоксазона.

Галоперидол

Изониазид может замедлять метаболизм галоперидола (ингибирование CYP2D6).

Рекомендация: Мониторинг неврологического статуса; при необходимости коррекция дозы галоперидола.

Пимозид

Изониазид может замедлять метаболизм пимозида (ингибирование CYP3A4), повышая его концентрацию. Тяжёлые побочные эффекты со стороны сердца (аритмии).

Рекомендация: Совместное применение не рекомендуется.

Эфавиренз

Повышение риска гепатотоксичности при совместном применении.

Рекомендация: Тестирование функции печени до и во время лечения.

НИОТ — диданозин и ставудин

Увеличение риска периферической нейропатии.

Рекомендация: Мониторинг; при признаках периферической нейропатии отменить или снизить дозы изониазида, диданозина или ставудина.

Залцитабин

Залцитабин повышает клиренс изониазида в 2 раза, что может снижать его эффективность.

Рекомендация: Мониторинг эффективности изониазида.

Налтрексон

Повышение риска гепатотоксичности за счёт суммации гепатотоксического потенциала обоих препаратов.

Рекомендация: Избегать совместного применения; тестирование функции печени.

Рофлумиласт

Изониазид может увеличивать биодоступность рофлумиласта и его N-оксида. Возможно повышение эффективности рофлумиласта.

Рекомендация: Клиническое наблюдение.

Торемифен

Изониазид может увеличивать концентрацию торемифена в плазме (ингибирование CYP3A4).

Рекомендация: Регулярное измерение электролитов, общий анализ крови, контроль функции печени.

Толтеродин

Изониазид может увеличивать концентрации толтеродина в плазме (ингибирование CYP3A4).

Рекомендация: При необходимости снижение дозы толтеродина до 1 мг 2 раза в день при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4; клинический мониторинг.

Адреналин и норадреналин

Усиление побочных эффектов (сердечно-сосудистые реакции) при совместном применении.

Рекомендация: Применять с осторожностью под контролем гемодинамических показателей.

Клопидогрел

Изониазид уменьшает биоактивацию клопидогрела путём ингибирования CYP2C19, тем самым снижая его антиагрегантный эффект. Повышение риска тромботических осложнений.

Рекомендация: Совместное применение не рекомендуется; мониторинг эффективности клопидогрела.

Бензодиазепины

Изониазид может замедлять метаболизм бензодиазепинов (диазепам, мидазолам, триазолам) за счёт ингибирования CYP2C19 и CYP3A4.

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов; при необходимости коррекция дозы бензодиазепинов.

Витамин В₆ — пиридоксин

Изониазид усиливает выведение пиридоксина, что может приводить к его дефициту и развитию периферической нейропатии.

Рекомендация: Рекомендуется профилактическое введение пиридоксина во время терапии изониазидом.

Витамин D

Изониазид снижает плазменную концентрацию витамина D.

Рекомендация: При приёме препаратов витамина D — контроль сывороточной концентрации кальция, фосфатов и функции почек; при необходимости коррекция дозы витамина D.

Никотиновая кислота

Изониазид снижает концентрацию никотиновой кислоты (ингибирование её включения в никотинамидадениндинуклеотид).

Рекомендация: Клиническое наблюдение.

Бендамустин

Изониазид увеличивает концентрацию бендамустина в плазме (ингибирование CYP1A2).

Рекомендация: Мониторинг на наличие признаков токсичности (лейкопения, инфекции, тромбоцитопения, кровотечение, анемия, нейтропения); при необходимости коррекция дозы бендамустина.

Клофарабин

Усиление гепатотоксичности.

Рекомендация: Избегать совместного применения; мониторинг функции печени.

Гефитиниб

Изониазид может замедлять метаболизм гефитиниба (ингибирование CYP3A4).

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов; при необходимости коррекция дозы гефитиниба.

Метотрексат

Усиление гепатотоксичности.

Рекомендация: Избегать совместного применения; мониторинг функции печени.

Пазопаниб

Изониазид может замедлять метаболизм пазопаниба (ингибирование CYP3A4).

Рекомендация: Мониторинг побочных эффектов, измерение электролитов, ЭКГ, тесты функции печени до и во время лечения; при необходимости коррекция дозы пазопаниба.

Тиогуанин

Усиление гепатотоксичности.

Рекомендация: Тестирование функции печени.

Антациды, особенно алюминийсодержащие

Алюминийсодержащие антациды снижают абсорбцию и концентрацию изониазида в крови.

Рекомендация: Избегать совместного применения; при необходимости антациды следует принимать не ранее, чем через 1 час после приёма изониазида.

Хенодезоксихолевая кислота

Хенодезоксихолевая кислота увеличивает метаболизм (ацетилирование) и экскрецию изониазида, снижая его эффективность.

Рекомендация: Совместное применение не рекомендуется.

Препараты, удлиняющие интервал

Ингибирование CYP2C19 изониазидом может повышать концентрации ряда препаратов, удлиняющих интервал QT (например, циталопрам, пимозид). Возможно дополнительное увеличение риска удлинения QT.

Рекомендация: Мониторинг ЭКГ; коррекция электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия) до и во время терапии.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию

При одновременном применении пиразинамида с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций.

Рекомендация: Мониторинг функции почек и токсичности препаратов, снижение которых зависит от канальцевой секреции.

Противоподагрические средства

Пиразинамид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и снижать эффективность препаратов для лечения подагры (аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон).

Рекомендация: Мониторинг уровня мочевой кислоты; при необходимости коррекция доз противоподагрических препаратов.

Офлоксацин и ломефлоксацин

Пиразинамид усиливает противотуберкулёзное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Рекомендация: Комбинация рациональна при соответствующих показаниях.

Сообщалось о тяжёлых нежелательных кожных реакциях — токсическом эпидермальном некролизе (TEN), лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) и остром генерализованном экзантематозном пустулёзе (AGEP), которые могут быть опасными для жизни или смертельными. Эти реакции связаны с применением изониазида. При появлении признаков и симптомов, указывающих на данные реакции, следует немедленно прекратить приём препарата и рассмотреть возможность альтернативного лечения. Если у пациента развилась серьёзная реакция (TEN, DRESS, AGEP), лечение данным препаратом не должно возобновляться ни при каких обстоятельствах [1].

Препарат не следует назначать детям в возрасте от 0 до 3 лет в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования. Применение возможно у детей в возрасте от 3 до 18 лет [1].

Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость в отношении изониазида [1].

В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже спустя несколько месяцев после окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35–64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола. Поэтому у всех пациентов ежемесячно необходимо контролировать функцию печени; лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. При повышении активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) в 4 и более раза или повышении концентрации билирубина лечение изониазидом следует отменить [1].

При проявлении побочных эффектов со стороны печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье) препарат немедленно отменяют [1].

Дополнительными факторами риска гепатотоксичности являются: хронические заболевания печени, послеродовый период, женский пол, «медленные ацетиляторы», истощение, ВИЧ-инфекция; при данных обстоятельствах контроль функции печени следует проводить чаще [1].

Пациентам, ранее перенёсшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные противотуберкулёзные лекарственные средства [1].

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации. У «быстрых ацетиляторов» изониазид применяют в более высоких дозах [1].

Необходимо ежемесячно контролировать функцию почек, картину периферической крови, активность АЛТ и концентрацию мочевой кислоты в крови [1].

При риске развития периферического неврита (у ВИЧ-инфицированных) рекомендуется назначение пиридоксина в дозе 10–25 мг в сутки [1].

У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии. При назначении пациентам с гипопластической анемией необходимо учитывать влияние препарата на время свёртывания крови [1].

Изониазид может вызывать гипергликемию со вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты для определения глюкозы препарат не влияет [1].

Способность препарата влиять на скорость психомоторных реакций и на способность управлять транспортными или другими техническими средствами не изучена. Следует соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций [1].