Изониазид + Этамбутол (Isoniazidum+ Aethambutolum)

Механизм действия.

Изониазид — противотуберкулезное средство, действует бактериостатически. Является пролекарством: микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта-2-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Миколевая кислота — жирная кислота с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода. Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii.

Этамбутол — химиотерапевтическое средство, обладающее бактериостатическим действием в отношении Mycobacterium tuberculosis. Механизм действия связан с нарушением синтеза рибонуклеиновой кислоты (РНК) в бактериальных клетках. Воздействует на внутриклеточные и внеклеточные виды бактерий. Первичную устойчивость к этамбутолу имеет около 1 % пациентов.

Изониазид

Всасывание. Быстро всасывается после приема внутрь, однако при одновременном приеме препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного приема внутрь 300 мг изониазида максимальные концентрации в плазме отмечаются через 1–2 часа. Максимальная концентрация после однократной дозы 300 мг — 3–7 мкг/мл.

Распределение. Связь с белками плазмы — до 10 %. Изониазид хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая кости и спинномозговую жидкость.

Биотрансформация. Ацетилируется и гидролизуется в печени. Ацетилирование — основной путь метаболизма. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных особенностей пациента; у «медленных ацетиляторов» низкий уровень N-ацетилтрансферазы. Метаболиты не обладают антимикробной активностью. При нарушении функции печени T₁/₂ изониазида удлиняется.

Элиминация. T₁/₂ — 0,5–1,6 часа («быстрые ацетиляторы») или 2–5 часов («медленные ацетиляторы»). В течение 24 часов с мочой выводится 75–95 % от введенной дозы в виде метаболитов (N-ацетилизониазид и др.). Часть изониазида выводится почками в неизмененном виде: до 12 % при быстром ацетилировании и до 27 % — при медленном. Изониазид удаляется при гемодиализе; 5-часовой гемодиализ позволяет удалить до 73 % изониазида. При выраженной почечной недостаточности у пациентов с медленным ацетилированием возможна кумуляция препарата.

Особые группы. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика изониазида может изменяться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Этамбутол

Всасывание. Абсорбция высокая; биодоступность — 75–80 %. После приема внутрь в дозе 25 мг/кг максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа и составляет 1–5 мкг/мл; через 24 часа — менее 1 мкг/мл.

Распределение. Связывается с белками плазмы на 20–30 %. Хорошо проникает в ткани и органы, а также в биологические жидкости, за исключением асцитической и плевральной (в спинномозговую жидкость — только при менингите). Наибольшие концентрации создаются в почках, легких, слюне, моче. Проникает в грудное молоко. Не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Проникает через плаценту; в крови плода концентрация составляет около 30 % от концентрации в крови матери.

Биотрансформация. Частично метаболизируется в печени до производных дикарбоксиловой кислоты (неактивные метаболиты).

Элиминация. T₁/₂ — 3–4 часа; при почечной недостаточности удлиняется до 8 часов. Выводится почками — 80–90 % (50 % — в неизмененном виде, 15 % — в виде неактивных метаболитов), кишечником — 10–20 % (в неизмененном виде). Выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Применение препарата должно осуществляться с учетом действующих официальных руководств по правилам применения антибактериальных препаратов.

• Гиперчувствительность к изониазиду, этамбутолу [1].
• Эпилепсия и другие заболевания, сопровождающиеся склонностью к судорогам [1].
• Неконтролируемая артериальная гипертензия [1].
• Тяжелая коронарная недостаточность [1].
• Цирроз печени [1].
• Лекарственный гепатит и/или другие тяжелые побочные реакции, развившиеся на фоне предшествующего лечения препаратом, содержащим в составе изониазид [1].
• Заболевания печени в стадии обострения [1].
• Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести [1].
• Микседема [1].
• Неврит зрительного нерва [1].
• Катаракта [1].
• Диабетическая ретинопатия [1].
• Бронхиальная астма [1].
• Псориаз [1].
• Гиперурикемия [1].
• Острая подагра [1].
• Язвенная болезнь желудка [1].
• Воспалительные заболевания глаз [1].
• Беременность и период лактации [1].

• Алкоголизм [1].
• Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, нарушения функции печени в анамнезе, хронические нарушения функции печени [1].
• Почечная недостаточность [1].
• Возраст старше 35 лет [1].
• Длительный прием других потенциально гепатотоксических лекарственных средств [1].
• Отмена терапии изониазидом в анамнезе [1].
• Периферическая нейропатия, ВИЧ-инфекция [1].
• Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (ХСН, стенокардия, артериальная гипертензия) [1].
• Компенсированный гипотиреоз [1].
• Сахарный диабет. [1].
• Истощение [1].
• Психические заболевания в анамнезе, «медленные ацетиляторы» [1].
• Женский пол [1].

Беременность. Применение при беременности противопоказано [1]. Этамбутол проникает через плаценту; концентрация в крови плода составляет около 30 % от концентрации в крови матери [1].

Лактация. Применение в период лактации противопоказано [1]. Этамбутол проникает в грудное молоко [1].

Данные о влиянии комбинации изониазид + этамбутол на фертильность в источнике [1] не представлены. Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

Взрослые

Лечение туберкулеза (при возможности проведения офтальмологического контроля). Расчет дозы производят по изониазиду. По 5–10 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза — 600 мг. Препарат применяется ежедневно в период интенсивной терапии (3–4 месяца), в последующее время — через день. Общая курсовая доза для каждого больного индивидуальна и зависит от характера заболевания, эффективности лечения и переносимости [1].

Профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. По 5–10 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза — 600 мг. Дозы и длительность приема должны определяться согласно официальным действующим федеральным руководствам по туберкулезу [1].

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин и при гемодиализе — 300 мг однократно ежедневно [1].
• Печеночная недостаточность. Пациентам с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести назначается при строгом мониторинге «печеночных» ферментов и применении гепатопротекторов. Применение противопоказано при печеночной недостаточности тяжелой степени [1].
• Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы. При тяжелой форме легочно-сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии не следует назначать в дозах более 10 мг/кг по изониазиду [1].

Дети

• 0–13 лет: безопасность и эффективность препарата не установлены; данные отсутствуют [1].
• 13–18 лет: режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых [1].

Способ применения. Внутрь, после еды, один раз в сутки [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Могут наблюдаться тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов, острый отек легких, нарушение сознания, коматозное состояние, судороги, нарушение дыхания, гипергликемия, метаболический кетоацидоз [1].

Лечение. Промывание желудка с введением внутрь активированного угля, форсированный диурез, общие меры по поддержанию жизненно важных функций, гемодиализ [1].

Компонент изониазид. Изониазид ингибирует изоферменты цитохрома P450 (CYP) CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3A, что может привести к замедлению выведения лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. У «медленных ацетиляторов» и у пациентов, одновременно применяющих аминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены с увеличением частоты побочных эффектов.

Альфа-1-адреноблокаторы. Повышение концентрации алфузозина в крови. Рекомендуется мониторинг гемодинамики в начале терапии [1].

Ингибиторы альдегиддегидрогеназы (дисульфирам). Повышение активности дофамина из-за ингибирования его метаболизма изониазидом и дисульфирамом. Необходим мониторинг неврологических изменений (головокружение, атаксия, перепады настроения или изменения поведения); при необходимости — отмена или снижение дозы дисульфирама [1].

Ацетилсалициловая кислота. Возможно ослабление эффекта изониазида. Совместное применение не рекомендуется [1].

Опиоиды. Изониазид замедляет метаболизм опиоидов. Необходим мониторинг побочных эффектов; при необходимости — коррекция дозы опиоидов [1].

Парацетамол. Изониазид усиливает гепатотоксичность парацетамола. Совместное применение не рекомендуется; необходим мониторинг функции печени [1].

Галогенсодержащие анестетики — изофлуран, энфлуран. Изониазид может увеличивать образование потенциально нефротоксического неорганического фтора как метаболита (особенно у «быстрых ацетиляторов»), усиление нефротоксичности. Контроль функции почек после хирургического вмешательства [1].

Общие анестетики. Возможно усиление гепатотоксичности изониазида. Мониторинг функции печени [1].

Теофиллин. Изониазид замедляет метаболизм теофиллина. Контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови, в частности после прекращения применения изониазида; коррекция дозы теофиллина [1].

Циклосерин, теризидон. Усиление токсичности в отношении ЦНС. Повышенное внимание к побочным эффектам со стороны ЦНС; при необходимости — коррекция дозы циклосерина/теризидона [1].

Пиразинамид. Усиление гепатотоксичности. Мониторинг функции печени [1].

Рифампицин. Усиление гепатотоксичности. Мониторинг функции печени [1].

Этионамид, протионамид. Усиление токсичности в отношении ЦНС. Повышенное внимание к побочным эффектам со стороны ЦНС [1].

Итраконазол. Снижение концентрации итраконазола в крови. Неэффективность лечения; совместное применение не рекомендуется [1].

Кетоконазол. Снижение концентрации кетоконазола в крови. Мониторинг эффективности кетоконазола; при необходимости — коррекция дозы кетоконазола [1].

Антихолинергические средства — атропин. Усиление токсичности атропина. Совместное применение не рекомендуется [1].

Дарифенацин. Изониазид может замедлять выведение дарифенацина. Возможно усиление эффекта дарифенацина; при необходимости — коррекция дозы [1].

Циталопрам. Изониазид может замедлять выведение циталопрама. Усиление кардиотоксичности; при необходимости — коррекция дозы; гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала лечения и регулярно контролироваться [1].

Гипогликемические средства (инсулин, производные сульфонилмочевины, бигуаниды, глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, инкретиномиметики, ингибиторы ДПП-4). Нарушение эффекта гипогликемических препаратов. Мониторинг концентрации глюкозы в крови; возможно снижение или повышение эффективности; при необходимости — коррекция дозы [1].

Карбамазепин. Изониазид замедляет метаболизм карбамазепина; возможно усиление гепатотоксичности. Клинический мониторинг, контроль концентрации карбамазепина и функции печени; при необходимости — коррекция дозы [1].

Фенитоин. Изониазид замедляет метаболизм фенитоина. Мониторинг побочных эффектов; определение концентрации гидантоина в крови; при необходимости — коррекция дозы фенитоина; рекомендуется контроль после отмены изониазида [1].

Примидон. Изониазид замедляет метаболизм примидона. Мониторинг побочных эффектов; при необходимости — коррекция дозы [1].

Вальпроевая кислота. Токсичность изониазида и вальпроевой кислоты может быть усилена путем взаимного взаимодействия. Мониторинг побочных эффектов, особенно в начале и в конце терапии; при необходимости — коррекция дозы вальпроевой кислоты [1].

Этосуксимид. Изониазид замедляет метаболизм этосуксимида. Мониторинг побочных эффектов; при необходимости — коррекция дозы [1].

Варфарин и другие антагонисты витамина К. Изониазид замедляет метаболизм антикоагулянтов, повышение склонности к кровотечению. Контроль показателей свертывания крови, особенно после прекращения терапии изониазидом; при необходимости — коррекция дозы антикоагулянтов [1].

Леводопа. Уменьшение AUC леводопы, увеличение риска периферической нейропатии. Потеря эффективности леводопы, двигательное беспокойство, тремор; при признаках периферической нейропатии — отмена терапии [1].

Хлорохин. Увеличение риска периферической нейропатии. Мониторинг побочных эффектов; при признаках нейропатии — отмена терапии [1].

Галофантрин. Снижение метаболизма галофантрина, повышение его концентрации в плазме. Мониторинг побочных эффектов со стороны сердца; мониторинг ЭКГ до, во время и после окончания терапии [1].

Пропранолол. Пропранолол может снижать плазменный клиренс изониазида. Возможно небольшое повышение концентрации изониазида в плазме; клиническая значимость, вероятно, низкая [1].

Маравирок. Изониазид может увеличивать плазменные концентрации маравирока. При необходимости — коррекция дозы маравирока [1].

Будесонид. Изониазид может увеличивать плазменные концентрации будесонида. Возможно усиление эффекта будесонида при длительной терапии [1].

Преднизолон. Преднизолон может снижать плазменные концентрации изониазида. Возможно снижение эффекта изониазида; при необходимости — коррекция дозы изониазида [1].

Алосетрон. Повышение концентрации алосетрона в плазме. Совместное применение не рекомендуется [1].

Вакцина БЦЖ. Потеря эффекта вакцины (включая применение в терапии рака мочевого пузыря). Совместное применение не рекомендуется [1].

Интерферон бета-1а. Усиление гепатотоксичности. Мониторинг функции печени; если АЛТ > 5 норм — снижение дозы интерферона бета-1а [1].

Циклоспорин. Изониазид может влиять на концентрацию циклоспорина в плазме. Мониторинг концентрации циклоспорина; при необходимости — коррекция дозы [1].

Лефлуномид, терифлуномид. Повышение риска гепатотоксичности. Мониторинг «печеночных» ферментов и билирубина до начала терапии, затем ежемесячно в течение первых 6 месяцев, затем каждые 6–8 месяцев. При АЛТ > 2 норм — не применять; при АЛТ > 3 норм — отменить и вывести активный метаболит лефлуномида [1].

Талидомид. Риск периферической нейропатии. Ежемесячный мониторинг в первые 3 месяца; электрофизиологические тесты до и после 6 месяцев лечения; возможна отмена при признаках нейропатии [1].

Статины (флувастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин). Увеличение риска периферической нейропатии. При признаках периферической нейропатии — отмена терапии [1].

Ингибиторы МАО (транилципромин, моклобемид). Изониазид снижает метаболизм транилципромина и моклобемида (клинически значимо только у «медленных ацетиляторов»). Возможно повышение их эффективности; мониторинг побочных эффектов [1].

Тизанидин. Изониазид может замедлять метаболизм тизанидина, повышение его концентрации в плазме. Совместное применение не рекомендуется; усиление кардиотоксичности и токсичности в отношении ЦНС [1].

Хлорзоксазон. Снижение клиренса, повышение в плазме и увеличение AUC хлорзоксазона (~125 %). Мониторинг побочных эффектов; при необходимости — коррекция дозы [1].

Галоперидол. Изониазид может замедлять метаболизм галоперидола. Мониторинг неврологического статуса; при необходимости — коррекция дозы галоперидола [1].

Пимозид. Изониазид может замедлять метаболизм пимозида, повышение его концентрации в плазме. Совместное применение не рекомендуется; тяжелые побочные эффекты со стороны сердца [1].

Эфавиренз. Повышение риска гепатотоксичности. Тестирование функции печени до и во время лечения [1].

НИОТ — диданозин, ставудин. Увеличение риска периферической нейропатии. Мониторинг побочных эффектов; при признаках нейропатии — отмена или снижение доз изониазида, диданозина или ставудина [1].

Залцитабин. Повышение клиренса изониазида в 2 раза. Мониторинг эффективности изониазида [1].

Налтрексон. Повышение риска гепатотоксичности. Следует избегать совместного применения; тестирование функции печени [1].

Рофлумиласт. Изониазид может увеличивать биодоступность рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта. Возможно повышение эффективности рофлумиласта [1].

Торемифен. Изониазид может увеличивать концентрацию торемифена в плазме. Регулярное измерение электролитов, общий анализ крови, контроль функции печени [1].

Толтеродин. Изониазид может увеличивать концентрации толтеродина в плазме. При необходимости — снижение дозы толтеродина (1 мг 2 раза в день); клинический мониторинг [1].

Адреналин, норадреналин. Усиление побочных эффектов [1]. Мониторинг гемодинамики. [1].

Клопидогрел. Изониазид уменьшает биоактивацию клопидогрела путем ингибирования CYP2C19, снижая его эффект. Совместное применение не рекомендуется; мониторинг эффективности клопидогрела [1].

Бензодиазепины (диазепам, мидазолам, триазолам). Изониазид может замедлять метаболизм бензодиазепинов. Мониторинг побочных эффектов; при необходимости — коррекция дозы бензодиазепинов [1].

Пиридоксин (витамин В₆). Изониазид усиливает выведение пиридоксина. Рекомендуется профилактическое введение пиридоксина во время терапии изониазидом [1].

Витамин D. Изониазид снижает плазменную концентрацию витамина D. Контроль сывороточной концентрации кальция, фосфатов и функции почек; при необходимости — коррекция дозы витамина D [1].

Никотиновая кислота. Изониазид снижает концентрацию никотиновой кислоты (ингибирование включения в никотинамидадениндинуклеотид). Нет специальных мер [1].

Хенодезоксихолевая кислота. Метаболизм (ацетилирование) и экскреция изониазида могут быть увеличены. Совместное применение не рекомендуется [1].

Бендамустин. Изониазид увеличивает концентрацию бендамустина в плазме. Тщательный контроль на признаки токсичности (лейкопения, инфекции, тромбоцитопения, кровотечение, анемия, нейтропения); при необходимости — коррекция дозы [1].

Клофарабин. Усиление гепатотоксичности. Следует избегать совместного применения; мониторинг функции печени [1].

Гефитиниб. Изониазид может замедлять метаболизм гефитиниба. Мониторинг побочных эффектов; при необходимости — коррекция дозы [1].

Метотрексат. Усиление гепатотоксичности метотрексата и изониазида. Следует избегать совместного применения; контроль функции печени [1].

Пазопаниб. Изониазид может замедлять метаболизм пазопаниба. Мониторинг побочных эффектов, электролитов, ЭКГ, функции печени до и во время лечения; при необходимости — коррекция дозы [1].

Тиогуанин. Усиление гепатотоксичности тиогуанина и изониазида. Контроль функции печени [1].

Антациды алюминийсодержащие. Снижение абсорбции и концентрации изониазида в крови. Следует избегать совместного применения; антациды следует принимать не ранее чем через 1 час после приема изониазида [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT. При совместном применении изониазида с препаратами, удлиняющими интервал QT (в частности, галофантрин, пимозид), возможно усиление кардиотоксичности. Мониторинг ЭКГ; по возможности избегать совместного применения с препаратами, значимо удлиняющими интервал QT [1].

Компонент этамбутол.

Нейротоксические лекарственные средства. Одновременное назначение этамбутола и препаратов, обладающих нейротоксическим действием, может увеличивать вероятность развития неврита зрительного нерва и периферических невритов [1]. Рекомендация: Соблюдать осторожность при одновременном применении; мониторинг со стороны нервной системы и органа зрения.

Гидроокись алюминия. Гидроокись алюминия уменьшает всасывание этамбутола из пищеварительного тракта. Прием гидроокиси алюминия рекомендуется через 4 часа после приема этамбутола [1].

Препараты цинка. Этамбутол изменяет метаболизм некоторых микроэлементов, главным образом цинка [1]. Рекомендация: Учитывать возможное изменение метаболизма цинка при совместном применении; клинический мониторинг.

Гепатотоксичность. Препарат оказывает гепатотоксическое действие. Рекомендуется ежемесячный контроль функции печени у всех пациентов; лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. При повышении активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) в 4 и более раз или повышении концентрации билирубина в крови лечение следует отменить. В некоторых случаях во время лечения может развиться фатальный лекарственный гепатит, который способен возникнуть даже после нескольких месяцев окончания терапии. Риск возрастает с возрастом (наибольшая частота — в группе 35–64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола. Дополнительные факторы риска: хронические заболевания печени, женский пол, «медленные ацетиляторы», истощение, ВИЧ-инфекция, парентеральное применение любых лекарственных средств, послеродовый период. Пациентам с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести препарат назначается при строгом мониторинге «печеночных» ферментов и применении гепатопротекторов. Пациенты должны быть информированы о необходимости сообщать о любых проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье).

Нарушения зрения (этамбутол). Перед началом лечения следует провести офтальмологический контроль: обследование глазного дна, полей зрения, остроты зрения и цветоощущения. В процессе лечения необходимо периодически проводить офтальмологические исследования, принимая во внимание возможность развития неврита зрительного нерва. Возникновение нарушений со стороны зрения зависит от продолжительности лечения и существующих заболеваний глазного яблока. В случае их появления лечение следует прекратить. Изменения зрения обычно обратимы и после прекращения лечения исчезают через несколько недель, в некоторых случаях — через несколько месяцев. В исключительных случаях изменения в глазном яблоке необратимы из-за атрофии зрительного нерва.

Периферическая нейропатия. При риске ее развития (пациенты старше 65 лет, а также при сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, алкоголизме, ВИЧ-инфекции, нарушениях питания, сопутствующей противосудорожной терапии) рекомендуется назначение 10–25 мг/сут пиридоксина.

Метаболизм изониазида. В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию активного вещества в крови и моче. При быстрой инактивации изониазид применяют в более высоких дозах. Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулезными препаратами. Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость изониазида.

Гипергликемия. Изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением ионов меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет. Лабораторные показатели АЛТ и АСТ, концентрация билирубина могут транзиторно повышаться без клинических проявлений.

Мочевая кислота. В ряде случаев, особенно у пациентов с приступами подагры в анамнезе, рекомендуется периодически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы этамбутола.

Кашель. В начале лечения возможно усиление кашля, увеличение количества мокроты.

Мониторинг. Рекомендуется проводить периодический контроль функции печени, почек и общего анализа крови. Во время лечения пациенты должны воздерживаться от употребления алкоголя. Пациентам, ранее перенесшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные противотуберкулезные препараты.

Учитывая побочные действия лекарственного средства (нарушения со стороны нервной системы, органа зрения, возможные психические нарушения), следует воздержаться от управления транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций [1].