Ипратропия бромид + Фенотерол (Ipratropii bromidum + Fenoterolum)

• 1.2.3 Бета-адреномиметики
• 1.3.1 М-холиноблокаторы

Комбинация содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид — М-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид — β₂-адреномиметик. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена главным образом местным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид является четвертичным соединением аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Ипратропия бромид тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом, противодействуя влияниям ацетилхолина — медиатора, высвобождающегося из окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточной концентрации Ca²⁺, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновым рецептором, расположенным на гладких мышцах бронхов. Высвобождение Ca²⁺ опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входят ИТФ (инозитола трифосфат) и ДАГ (диацилглицерин). Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен. Фенотерола гидробромид избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β₂-адренорецепторов активирует аденилатциклазу через стимуляцию Gs-белка. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при использовании высоких доз. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при использовании фенотерола в дозах 0,6 мг отмечалось усиление мукоцилиарного клиренса. β-адренергическое влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β₂-адренорецепторов сердца, а при использовании доз, превышающих терапевтические, стимуляцией β₁-адренорецепторов. Как и при использовании других β-адренергических препаратов, отмечалось удлинение интервала QTc при использовании высоких доз. Наиболее часто наблюдаемым эффектом агонистов β-адренорецепторов является тремор. К системным влияниям агонистов β-адренорецепторов может развиваться толерантность. При совместном применении этих двух активных веществ бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза β-адренергического компонента. При острой бронхоконстрикции эффект препарата развивается быстро, что позволяет использовать его при острых приступах бронхоспазма. У пациентов с бронхоспазмом, связанным с хроническими обструктивными заболеваниями легких, значительное улучшение функции легких (увеличение ОФВ₁ и пиковой скорости выдоха на 15 % и более) отмечено в течение 15 минут, максимальный эффект достигался через 1–2 часа и продолжался у большинства пациентов до 6 часов после введения.

Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида является следствием его местного действия в дыхательных путях. Развитие бронходилатации не параллельно фармакокинетическим показателям активных веществ. Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Всасывание. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10–39 % от вводимой дозы препарата. Оставшаяся часть дозы осаждается на мундштуке, в ротовой полости и ротоглотке, проглатывается и поступает в желудочно-кишечный тракт. Часть дозы, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут). Фенотерол: абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (около 1,5 %), после ингаляции — 18,7 %; всасывание из легких происходит в две фазы (30 % быстро, T½ 11 мин; 70 % медленно, T½ 120 мин). Общая системная биодоступность ингалируемой дозы фенотерола около 7 %. Ипратропия бромид: общая системная биодоступность при приеме внутрь — около 2 %, при ингаляции — 7–28 %; влияние проглатываемой части на системное воздействие незначительно.

Распределение. Фенотерол: около 40 % связывается с белками плазмы; кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) ≈ 189 л (≈ 2,7 л/кг); фенотерол и его метаболиты не проникают через гематоэнцефалический барьер. Ипратропия бромид: связывается с белками плазмы в минимальной степени (менее чем на 20 %); Vdss ≈ 176 л (≈ 2,4 л/кг); как четвертичное соединение аммония не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Фенотерол: подвергается экстенсивному метаболизму посредством конъюгации с глюкуронидами и сульфатами; после перорального введения метаболизм осуществляется в основном посредством сульфатирования, инактивация начинается уже в стенке кишечника. Ипратропия бромид: после внутривенного введения примерно 60 % дозы метаболизируется путем окисления, главным образом в печени; основные метаболиты, выводящиеся с мочой, слабо связываются с мускариновыми рецепторами и считаются неактивными.

Элиминация. Фенотерол: общий клиренс — 1,8 л/мин, почечный клиренс — 0,27 л/мин; период полувыведения по 3-компартментной модели — примерно 3 часа; около 1 % ингаляционной дозы выводится в форме свободного фенотерола с мочой в течение 24 часов. Ипратропия бромид: период полувыведения в конечной фазе — приблизительно 1,6 часа; общий клиренс — 2,3 л/мин, почечный клиренс — 0,9 л/мин; суммарная почечная экскреция меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и метаболиты) после ингаляции — 3,2 %, через кишечник — 69,4 %.

Линейность. Данные по линейности отсутствуют.

• Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией, таких как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, хронический (обструктивный) бронхит с наличием эмфиземы или без нее (Аэрозоль для ингаляций дозированный [1]; раствор для ингаляций [2])

• Гиперчувствительность к ипратропия бромиду, фенотерола гидробромиду, атропиноподобным веществам или любым другим компонентам препарата;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• тахиаритмия;
• первый триместр беременности;
• детский возраст до 6 лет (для аэрозоля для ингаляций дозированного) [1].

• Закрытоугольная глаукома;
• коронарная недостаточность, ишемическая болезнь сердца;
• артериальная гипертензия;
• недостаточно контролируемый сахарный диабет;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• тяжелые органические заболевания сердца и сосудов;
• гипертиреоз;
• феохромоцитома;
• гипертрофия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря (обструкция мочевыводящих путей);
• муковисцидоз;
• детский возраст;
• II и III триместры беременности, период грудного вскармливания.

Беременность. Препарат противопоказан в I триместре беременности. Существующий клинический опыт показал, что фенотерол и ипратропия бромид не оказывают отрицательного действия на беременность. Тем не менее, при использовании этих препаратов во время беременности должны соблюдаться обычные меры предосторожности, особенно в первом триместре (для II и III триместров). Следует принимать во внимание ингибирующее влияние фенотерола на сократительную функцию матки.

Лактация. Доклинические исследования показали, что фенотерола гидробромид может проникать в грудное молоко. В отношении ипратропия такие данные не получены. Существенное воздействие ипратропия на грудного ребенка, особенно в случае применения препарата в виде аэрозоля, маловероятно. Тем не менее, учитывая способность многих лекарственных препаратов проникать в грудное молоко, при назначении препарата женщинам, кормящим грудью, следует соблюдать осторожность.

Отсутствуют клинические данные о влиянии фенотерола гидробромида, ипратропия бромида или их комбинации на фертильность. Доклинические исследования, проведенные для отдельных компонентов препарата, не показали влияния ипратропия бромида и фенотерола гидробромида на фертильность. Пероральное введение ипратропия бромида в дозах до 90 мг/кг/сутки и фенотерола гидробромида в дозах до 40 мг/кг/сутки не приводило к снижению фертильности.

Дозу следует подбирать индивидуально. Препарат применяется ингаляционно.

Аэрозоль для ингаляций дозированный (взрослые и дети старше 6 лет): Лечение приступов: в большинстве случаев для купирования симптомов достаточно двух ингаляционных доз. Если в течение 5 минут облегчения дыхания не наступило, можно использовать дополнительно 2 ингаляционные дозы. Если эффект отсутствует после четырех ингаляционных доз и требуются дополнительные ингаляции, следует без промедления обратиться за медицинской помощью. Прерывистая и длительная терапия: по 1–2 ингаляции на один прием, до 8 ингаляций в день (в среднем по 1–2 ингаляции 3 раза в день). При бронхиальной астме препарат должен использоваться только по мере необходимости. Режим дозирования для детей старше 6 лет аналогичен режиму дозирования у взрослых; применять только по назначению врача и под контролем взрослых.

Раствор для ингаляций (взрослые и дети от 12 лет): Острые приступы бронхоспазма: в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 1 мл (20 капель) до 2,5 мл (50 капель); в особо тяжелых случаях — до 4 мл (80 капель). Лечение должно проводиться под медицинским наблюдением. Рекомендуемая доза должна разводиться 0,9 % раствором натрия хлорида до конечного объема 3–4 мл и применяться (полностью) с помощью небулайзера; не разводить дистиллированной водой; разведенный раствор использовать сразу после приготовления.

Раствор для ингаляций (дети от 6 до 12 лет): Острые приступы бронхиальной астмы: в зависимости от тяжести приступа дозы от 0,5 мл (10 капель) до 2 мл (40 капель).

Раствор для ингаляций (дети от 0 до 6 лет, масса тела менее 22 кг): Только при условии медицинского наблюдения: 0,1 мл (2 капли) на кг массы тела, но не более 0,5 мл (10 капель).

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция, гиперчувствительность — Редко [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Редко [1,2]

Повышение глюкозы в сыворотке крови — Очень редко (Раствор для ингаляций [2])

Психические нарушения

Нервозность — Нечасто [1,2]

Возбуждение, ментальные нарушения — Редко [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, тремор, головокружение — Нечасто [1,2]

Гиперактивность — Частота неизвестна (Раствор для ингаляций [2])

Нарушения со стороны органа зрения

Глаукома, увеличение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, нечеткое зрение, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов — Редко [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Учащение сердечного ритма, тахикардия, ощущение сердцебиения — Нечасто [1,2]

Аритмия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, ишемия миокарда — Редко [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Повышение систолического артериального давления — Нечасто [1,2]

Повышение диастолического артериального давления — Редко (Раствор для ингаляций [2])

Снижение диастолического артериального давления — Редко (Аэрозоль для ингаляций [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто [1,2]

Фарингит, дисфония — Нечасто [1,2]

Бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм, парадоксальный бронхоспазм, сухость глотки — Редко [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота, тошнота, сухость во рту — Нечасто [1,2]

Стоматит, глоссит, нарушения моторики ЖКТ, диарея, запор, отек полости рта — Редко [1,2]

Изжога — Редко (Раствор для ингаляций [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница, зуд, сыпь, ангионевротический отек, гипергидроз — Редко [1,2]

Петехии — Редко (Раствор для ингаляций [2])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость, спазм мышц, миалгия — Редко [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Редко [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по доступным данным).

Симптомы. Симптомы передозировки обычно связаны преимущественно с действием фенотерола, обусловленным избыточной стимуляцией β-адренорецепторов: тахикардия, ощущение сердцебиения, тремор, артериальная гипертензия или артериальная гипотензия, увеличение пульсового давления, стенокардические боли, аритмии, приливы, метаболический ацидоз, гипокалиемия. Симптомы передозировки ипратропия бромида (сухость во рту, нарушение аккомодации глаз), учитывая большую широту терапевтического действия и местный способ применения, обычно маловыражены и имеют преходящий характер.

Лечение. Необходимо прекратить прием препарата. Следует учитывать данные мониторирования кислотно-щелочного баланса крови. Показаны седативные препараты и транквилизаторы, в тяжелых случаях может потребоваться интенсивная терапия. В качестве специфического антидота возможно применение β-адреноблокаторов, предпочтительно β₁-селективных адреноблокаторов. Однако следует помнить о возможном усилении бронхиальной обструкции под влиянием β-адреноблокаторов и тщательно подбирать дозу для пациентов, страдающих бронхиальной астмой или ХОБЛ, в связи с опасностью тяжелого бронхоспазма, который может привести к летальному исходу.

β-адренергические средства, антихолинергические средства, ксантиновые производные (например, теофиллин)

β-адренергические и антихолинергические средства, ксантиновые производные (например, теофиллин) могут усиливать бронхорасширяющее действие препарата. Одновременное назначение других β-адреномиметиков, попадающих в системный кровоток антихолинергических средств или ксантиновых производных может приводить к усилению нежелательных реакций. Длительное одновременное применение с другими антихолинергическими препаратами не рекомендуется ввиду отсутствия данных.

β-адреноблокаторы

Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия препарата при одновременном назначении β-адреноблокаторов.

Ксантиновые производные, глюкокортикостероиды, диуретики

Гипокалиемия, связанная с применением β-адреномиметиков, может быть усилена одновременным назначением ксантиновых производных, глюкокортикостероидов и диуретиков. Этому следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Сердечные гликозиды (дигоксин)

Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. Рекомендуется проводить мониторирование концентрации калия в сыворотке крови.

Ингибиторы моноаминооксидазы и трициклические антидепрессанты

Следует с осторожностью назначать β-адренергические средства пациентам, получавшим ингибиторы моноаминооксидазы и трициклические антидепрессанты, так как эти препараты способны усиливать действие β-адренергических средств.

Галогенизированные углеводородные анестетики (галотан, трихлорэтилен, энфлуран)

Ингаляции галогенизированных углеводородных анестетиков могут усилить неблагоприятное влияние β-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему.

Кромоглициевая кислота

Совместное применение с кромоглициевой кислотой и/или глюкокортикостероидами увеличивает эффективность терапии [2].

Парадоксальный бронхоспазм. Препарат, как и другие ингаляционные препараты, способен вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае его развития применение препарата следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную терапию.

Гиперчувствительность. После применения препарата могут возникнуть реакции немедленной гиперчувствительности, признаками которой в редких случаях могут быть: крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, отек ротоглотки, анафилактический шок.

Длительное применение. У пациентов с бронхиальной астмой препарат должен применяться только по мере необходимости. Регулярное использование возрастающих доз препаратов, содержащих β₂-адреномиметики, для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными кортикостероидами.

Нарушения со стороны органов зрения. Следует избегать попадания препарата в глаза. Препарат должен использоваться с осторожностью у пациентов, предрасположенных к закрытоугольной глаукоме. Известны сообщения об осложнениях со стороны органа зрения (повышение внутриглазного давления, мидриаз, закрытоугольная глаукома, боль в глазах) при попадании ингаляционного препарата в глаза. При применении раствора для ингаляций рекомендуется вдыхание через мундштук или плотно прилегающую к лицу маску [2].

Системные эффекты и влияние на сердечно-сосудистую систему. Препарат должен применяться только после тщательной оценки соотношения польза/риск при недавно перенесенном инфаркте миокарда, сахарном диабете с неадекватным гликемическим контролем, тяжелых органических заболеваниях сердца и сосудов, гипертиреозе, феохромоцитоме, обструкции мочевыводящих путей. В постмаркетинговых исследованиях отмечались редкие случаи ишемии миокарда при приеме β-агонистов.

Гипокалиемия. При применении β₂-агонистов может возникать гипокалиемия.

Допинг. У спортсменов применение препарата в связи с наличием в его составе фенотерола может приводить к положительным результатам тестов на допинг.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, так как возможно развитие головокружения, тремора, нарушения аккомодации глаз, мидриаза и нечеткого зрения. При возникновении указанных нежелательных ощущений следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности.