Инсулин деглудек + Инсулин аспарт (Insulinum degludecum + Insulinum aspartum)

Механизм действия
Комбинированный препарат: 70% инсулина деглудек (сверхдлительное действие) и 30% инсулина аспарт (быстродействующий). Оба компонента связываются с рецептором инсулина, повышают утилизацию глюкозы тканями и снижают её продукцию печенью.

Инсулин деглудек (базальный): после п/к инъекции образует мультигексамеры, обеспечивая медленное поступление в кровь, плоский профиль и стабильный эффект >24 ч. Равновесная концентрация — через 2–3 дня.

Инсулин аспарт (прандиальный): действует быстро, покрывая потребность в инсулине после еды.

Общий профиль действия отражает вклад обоих компонентов. Доза и эффект линейны. Фармакодинамика не отличается у пожилых и молодых.

Клиническая эффективность
7 исследований (n=1761, СД1 и СД2, 26–52 нед).

СД2: препарат обеспечивает контроль HbA1c, сходный с гларгином, двухфазным аспартом 30, базис-болютными схемами, но с меньшей частотой ночных гипогликемий. Приём с едой улучшает постпрандиальный контроль.

СД1 (однократно + аспарт перед едой): контроль гликемии сходен с базис-болюсом (детемир + аспарт), но реже ночные гипогликемии.

Дети и подростки (СД1, n=362, 16 нед): снижение HbA1c и частота ночных гипогликемий сопоставимы с детемиром; тяжёлая гипогликемия чаще (особенно у детей 2–5 лет: 0,42 против 0,07 эпизодов/пациенто-год).

Сердечно-сосудистая безопасность
Исследование DEVOTE (n=7637, СД2, 2 года): инсулин деглудек не уступает гларгину 100 по риску БССС (ОР 0,91; 95% ДИ 0,78–1,06).

Клинически значимого развития антител после длительной терапии нет.

Абсорбция:
После п/к инъекции инсулин деглудек образует мультигексамеры, создающие депо, откуда мономеры медленно поступают в кровь. Равновесная концентрация деглудека — через 2–3 дня. Инсулин аспарт высвобождается быстро (не мешают мультигексамеры): начало через 14 мин, C_max через 72 мин.

Распределение:
Связь с белками плазмы: деглудек >99%, аспарт <10% (как у человеческого инсулина).

Биотрансформация:
Распад деглудека и аспарта сходен с человеческим инсулином, метаболиты неактивны.

Выведение:
T½ деглудека ~25 ч (не зависит от дозы), определяется скоростью всасывания из депо.

Линейность:
Общее воздействие дозопропорционально для обоих компонентов при СД1 и СД2.

Особые группы:

• Пол, пожилые, этнические группы, нарушения функции печени и почек — клинически значимых различий нет.

• Дети и подростки: у детей (1–11 лет) концентрация аспарта выше, чем у взрослых; у подростков (12–18 лет) — как у взрослых. Фармакокинетика деглудека у детей и подростков сравнима со взрослыми, но суммарное воздействие деглудека при однократном введении выше, чем у взрослых.

Сахарный диабет у взрослых, подростков и детей в возрасте 2 лет и старше (МКБ-10: E10, E11)

Гиперчувствительность к инсулину деглудек, инсулину аспарт или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.

• Гипогликемия: применять с осторожностью у пациентов с риском развития гипогликемии (пропуск приёма пищи, интенсивная физическая нагрузка, нарушение контррегуляторного ответа).
• Нарушение функции почек и печени: требуется тщательный контроль концентрации глюкозы крови и индивидуальная коррекция дозы.
• Нарушение функции надпочечников, гипофиза или щитовидной железы: может потребоваться коррекция дозы.
• Дети 2–5 лет: применять с особой осторожностью в связи с более высоким риском тяжёлой гипогликемии.
• Перевод с других инсулинов: необходим тщательный контроль концентрации глюкозы крови в период перевода и в первые недели терапии.
• Одновременное применение тиазолидиндионов (пиоглитазон и др.): риск развития хронической сердечной недостаточности; требуется мониторинг признаков задержки жидкости.
• Диабетическая ретинопатия: интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением гликемического контроля может вызвать временное ухудшение состояния диабетической ретинопатии.
• Липодистрофия и амилоидоз кожи: необходима постоянная смена мест инъекций для снижения риска.
• Образование антител к инсулину: в редких случаях может потребоваться коррекция дозы.
• Пациенты с нарушением зрения: незрячим пациентам и лицам с ослабленным зрением требуется помощь обученных лиц при использовании шприц-ручки.

Беременность

Клинический опыт отсутствует. Исследования на животных не выявили эмбриотоксических или тератогенных отличий от человеческого инсулина. При беременности нужен тщательный контроль глюкозы. Потребность в инсулине снижается в I триместре, повышается во II–III, после родов быстро возвращается к добеременному уровню.

Лактация

Клинический опыт отсутствует. У крыс инсулин деглудек проникает в молоко (концентрация ниже, чем в плазме). Проникновение у женщин неизвестно, но метаболических эффектов у детей на грудном вскармливании не ожидается.

Только п/к (живот, плечо, бедро), менять места инъекций. 1 ЕД препарата = 1 ЕД человеческого инсулина, гларгина, детемира, двухфазного аспарта.

СД2: 1–2 раза в день с основными приёмами пищи, в монотерапии или с ПГГП/болюсным инсулином. Стартовая доза — 10 ЕД, подбор по глюкозе натощак. При высоких дозах — переход на 2 раза/день с разделением дозы.

СД1: 1 раз в день во время еды + инсулин короткого/ультракороткого перед другими приёмами пищи. Стартовая доза — 60–70% от общей суточной потребности.

Гибкий режим: время введения можно менять вместе с основным приёмом пищи. Пропуск дозы — ввести со следующим основным приёмом пищи в тот же день, не компенсировать двойной дозой.

Перевод с других инсулинов:

• СД2: с базального или смесей 1 раз/день — 1:1; с более частых инъекций — 1:1 на 1–2 введения; с базис-болюса — та же доза базального.

• СД1: 60–70% от общей суточной дозы + болюсный инсулин.
  В период перевода и первые недели — тщательный контроль глюкозы.

Особые группы:

• Пожилые (>65), нарушение функции почек/печени — возможно, но тщательный контроль и коррекция дозы.

• Дети с 2 лет — возможно. При переходе от другого инсулина рассмотреть снижение дозы (риск гипогликемии). Детям 2–5 лет — с особой осторожностью (выше риск тяжёлой гипогликемии). Опыта у детей <2 лет нет.

Способ применения: только п/к (не в/в, не в/м, не в помпах). Не извлекать шприцем из картриджа ручки. Иглы НовоФайн до 8 мм.

† НР из пострегистрационных источников.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Описание отдельных нежелательных реакций

Аллергические реакции: возможны, вплоть до угрожающих жизни (немедленный тип на инсулин или вспомогательные компоненты).

Гипогликемия: наиболее частая НР. Тяжёлая форма может привести к потере сознания, судорогам, нарушению функции мозга (вплоть до летального исхода). Симптомы: холодный пот, бледность, утомляемость, тремор, тревога, слабость, нарушение ориентации, сонливость, голод, нарушение зрения, головная боль, тошнота, тахикардия.

Реакции в месте введения: обычно незначительны и временны, разрешаются при продолжении лечения.

Дети и подростки: частота и тип НР не отличаются от взрослых, кроме более частой тяжёлой гипогликемии у детей 2–5 лет.

Симптомы

Определённой дозы, необходимой для передозировки, не установлено. Передозировка инсулина может приводить к гипогликемии.

Лечение

• Лёгкую гипогликемию пациент может устранить самостоятельно, приняв внутрь глюкозу или сахаросодержащие продукты. Пациентам с СД рекомендуется постоянно иметь при себе сахаросодержащие продукты.
• В случае тяжёлой гипогликемии (потеря сознания): ввести глюкагон (0,5–1 мг) внутримышечно или подкожно (может вводить обученный человек), либо внутривенно раствор глюкозы (только медицинский работник). Если через 10–15 минут после введения глюкагона пациент не приходит в сознание — внутривенно вводить глюкозу. После восстановления сознания — приём пищи, богатой углеводами, для профилактики рецидива.

Пероральные гипогликемические препараты (A10B); агонисты рецепторов ГПП-1 (A10BJ); анаболические стероиды (A14A); сульфонамиды (J01E)

Могут уменьшать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль концентрации глюкозы крови и коррекция дозы инсулина при необходимости.

Ингибиторы МАО (СФГ 18); неселективные бета-адреноблокаторы (C07AA); ингибиторы АПФ (C09A); салицилаты (N02BA)

Могут уменьшать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль концентрации глюкозы крови и коррекция дозы.

Пероральные гормональные контрацептивные средства (G03A); тиазидные диуретики (C03A); глюкокортикостероиды (H02A); тиреоидные гормоны (H03A); симпатомиметики (R03C); соматропин (H01AC); даназол (G03XA)

Могут увеличивать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль концентрации глюкозы крови и коррекция дозы.

Бета-адреноблокаторы (C07)

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии. Рекомендация: усиленный мониторинг состояния пациента; особая осторожность при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Октреотид/ланреотид (H01CB)

Могут как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине. Рекомендация: контроль концентрации глюкозы крови.

Тиазолидиндионы (A10BG)

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при лечении тиазолидиндионами (например, пиоглитазоном) в комбинации с инсулином, особенно при наличии факторов риска ХСН.

Рекомендация: медицинские обследования на предмет выявления признаков и симптомов ХСН, увеличения массы тела, периферических отёков. В случае ухудшения симптоматики сердечной недостаточности — прекратить лечение тиазолидиндионами.

Гипогликемия: может возникнуть при пропуске еды или интенсивной физнагрузке. После компенсации углеводного обмена возможно изменение или исчезновение симптомов-предвестников (особенно при длительном СД). Восстановление может задерживаться.

Гипергликемия: тяжёлые случаи требуют введения быстродействующего инсулина. Недостаточная доза или отмена инсулина могут привести к гипергликемии и кетоацидозу. Сопутствующие заболевания (особенно инфекции) повышают потребность в инсулине.

Липодистрофия и амилоидоз кожи: необходима постоянная смена мест инъекций в пределах одной области. При переходе с поражённой области на нормальную ткань — контроль глюкозы и коррекция дозы.

Перевод с других инсулинов: только под строгим врачебным контролем, возможна коррекция дозы.

Зрение: резкое улучшение гликемического контроля может временно ухудшить диабетическую ретинопатию; длительный хороший контроль снижает риск её прогрессирования.

Предотвращение ошибок: перед инъекцией проверять маркировку ручки и дозу на счётчике. Не извлекать препарат шприцем из картриджа ручки.

Антитела к инсулину: в редких случаях могут потребовать коррекции дозы.

Натрий: препарат практически не содержит натрия.

Прослеживаемость: необходимо регистрировать наименование и серию препарата.

Дети 2–5 лет: применять с особой осторожностью (повышенный риск тяжёлой гипогликемии).

Несовместимость: не смешивать с другими препаратами, не добавлять в инфузионные растворы.

Препарат практически не влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Однако гипогликемия может нарушать концентрацию и скорость реакций, что опасно при управлении. Пациентам следует принимать меры для предотвращения гипогликемии за рулём, особенно если у них снижена чувствительность к симптомам или часты гипогликемии. В таких случаях нужно оценить целесообразность вождения.