Инфликсимаб (Infliximab)

Механизм действия. Инфликсимаб представляет собой химерное мышино-человеческое моноклональное антитело, которое с высоким сродством связывается с растворимой и трансмембранной формами ФНОα, но не связывается с лимфотоксином альфа (ЛТα). Инфликсимаб ингибирует функциональную активность ФНОα в различных исследуемых образцах in vitro. Применение инфликсимаба у трансгенных мышей предупреждало развитие полиартрита, связанного с конституциональной экспрессией человеческого ФНОα. Введение инфликсимаба после начала болезни приводило к заживлению структурных повреждений суставов. In vivo инфликсимаб быстро образует стабильные комплексы с человеческим ФНОα, что сопровождается снижением биологической активности ФНОα.

Повышенные концентрации ФНОα определялись в суставах пациентов с ревматоидным артритом и коррелировали с активностью болезни. У пациентов с ревматоидным артритом терапия инфликсимабом приводила к уменьшению инфильтрации клеток воспаления в воспалённые участки суставов, а также снижению экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и разрушение тканей. После терапии инфликсимабом отмечалось снижение сывороточных концентраций интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-реактивного белка (СРБ), а также повышение концентрации гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом с пониженной по сравнению с базовым уровнем концентрацией гемоглобина. У пациентов с псориазом терапия инфликсимабом приводила к снижению воспаления в эпидермальном слое и нормализации дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом кратковременная терапия инфликсимабом сопровождалась снижением числа Т-клеток и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, поражённых псориатическим процессом. При гистологическом исследовании биоптатов толстой кишки, взятых до и через 4 недели после введения инфликсимаба, было выявлено существенное снижение концентрации ФНОα. Терапия инфликсимабом пациентов с болезнью Крона сопровождалась значительным снижением концентрации С-реактивного белка. Изучение мононуклеарных клеток биоптатов собственной пластинки слизистой оболочки кишки показало, что терапия инфликсимабом вызывает снижение числа клеток, экспрессирующих ФНОα и интерферон-γ. Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой оболочки кишки у пациентов, получавших инфликсимаб.

Всасывание. Инфликсимаб вводят внутривенно. Однократное внутривенное инфузионное введение в дозах 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг сопровождалось дозопропорциональным увеличением максимальной сывороточной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация–время» (AUC). После однократного введения доз 3, 5 или 10 мг/кг медиана Cmax составляла 77, 118 и 277 мкг/мл соответственно.

Распределение. Объём распределения в равновесном состоянии (медиана 3,0–4,1 л) не зависел от дозы и свидетельствовал о циркуляции инфликсимаба преимущественно в сосудистом русле.

Биотрансформация. Фармакокинетика не зависела от времени. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс и объём распределения не менялись в зависимости от возраста или массы тела.

Элиминация. Пути выведения инфликсимаба не определены. Неизменённый инфликсимаб в моче не выявлялся. Медиана терминального периода полувыведения составляла от 8 до 9,5 дней. Инфликсимаб определялся в сыворотке крови в течение по крайней мере 8 недель у большинства пациентов с болезнью Крона (после однократного введения 5 мг/кг) или ревматоидным артритом (при поддерживающей терапии по 3 мг/кг каждые 8 недель). При повторном применении наблюдалось небольшое накопление после введения второй дозы, в дальнейшем клинически значимого накопления не отмечалось.

Особые группы. Исследования у пациентов с заболеваниями печени или почек не проводились. Фармакокинетика инфликсимаба у пожилых пациентов не изучалась. У детей в возрасте от 6 до 17 лет при применении 5 мг/кг каждые 8 недель предполагаемая медиана воздействия в равновесном состоянии (AUCss) была примерно на 20% меньше, чем у взрослых; у пациентов старше 2 и младше 6 лет — на 40% ниже, чем у взрослых.

• Гиперчувствительность к инфликсимабу.
• Туберкулёз или другой тяжёлый инфекционный процесс, например сепсис, абсцесс, оппортунистические инфекции.
• Хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA.

• Пациенты с хроническими инфекциями или рецидивирующей инфекцией в анамнезе, в том числе получающие сопутствующую терапию иммунодепрессантами.
• Пациенты с активным или латентным туберкулёзом в анамнезе.
• Хронические носители вируса гепатита В (риск реактивации).
• Пациенты с хронической сердечной недостаточностью I–II функционального класса по классификации NYHA.
• Пациенты с демиелинизирующими заболеваниями центральной или периферической нервной системы (существующими или недавно появившимися).
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе или развившимися на фоне терапии, а также с факторами риска их развития (псориаз, длительная ПУВА-терапия, интенсивная иммуносупрессия, курение).
• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) ввиду повышенного риска серьёзных инфекций.
• Пациенты, которым планируется хирургическое вмешательство (учитывать длительный период полувыведения).

Беременность. Женщины детородного возраста в период лечения инфликсимабом и в течение по крайней мере 6 месяцев после его окончания должны использовать надёжные методы контрацепции. Ограниченные данные (включая примерно 1100 случаев беременности с применением в I триместре) не указывают на увеличение частоты пороков развития у новорождённых. По данным наблюдательного исследования отмечен повышенный риск кесарева сечения, преждевременных родов, низкой массы для гестационного возраста и низкого веса при рождении. Инфликсимаб проникает через плаценту и обнаруживается в сыворотке ребёнка в течение до 12 месяцев; у детей возможен повышенный риск инфекций. Инфликсимаб следует использовать во время беременности только в случае явной необходимости. Введение живых вакцин (например, БЦЖ) детям, подвергшимся внутриутробному воздействию инфликсимаба, не рекомендуется в течение 12 месяцев после рождения.

Лактация. Инфликсимаб определяется в низких уровнях в материнском молоке (до 5% от уровня материнской сыворотки) и был обнаружен в сыворотке крови младенцев. Системное воздействие на грудного ребёнка ожидается низким, так как инфликсимаб в значительной степени разрушается в желудочно-кишечном тракте. Инфликсимаб может быть рассмотрен к применению в период кормления грудью. Введение живых вакцин грудному ребёнку, мать которого получает инфликсимаб, не рекомендуется, за исключением случаев, когда уровни инфликсимаба в сыворотке крови младенца не определяются.

Данные исследований недостаточны для заключения о влиянии инфликсимаба на фертильность и репродуктивную функцию.

Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее 2 часов. Все пациенты должны оставаться под наблюдением врача в течение 1–2 часов после инфузии для предупреждения острых инфузионных реакций. При проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи (эпинефрин, антигистаминные средства, глюкокортикостероиды и искусственная вентиляция лёгких). При применении препарата сопутствующая терапия (глюкокортикостероидами или иммунодепрессантами) должна быть оптимизирована.

Ревматоидный артрит (взрослые): первоначальная разовая доза 3 мг/кг внутривенно, затем в той же дозе через 2 и 6 недель после первого введения (фаза индукции), далее каждые 8 недель. Лечение проводят одновременно с метотрексатом. При недостаточном ответе возможно увеличение дозы с шагом 1,5 мг/кг вплоть до 7,5 мг/кг каждые 8 недель или сокращение интервала введения дозы 3 мг/кг до 4 недель.

Болезнь Крона в активной форме средней или тяжёлой степени (взрослые): первоначальная доза 5 мг/кг внутривенно, вторая инфузия в той же дозе через 2 недели. При наличии ответа — 5 мг/кг через 6 недель после первого введения и далее каждые 8 недель (некоторым пациентам может потребоваться увеличение до 10 мг/кг), либо повторное введение 5 мг/кг при рецидиве.

Болезнь Крона с образованием свищей (взрослые): 5 мг/кг внутривенно, затем в той же дозе через 2 и 6 недель. При наличии ответа лечение продолжают каждые 8 недель (возможно увеличение до 10 мг/кг) либо повторно при рецидиве.

Язвенный колит (взрослые): 5 мг/кг внутривенно, затем через 2 и 6 недель, далее каждые 8 недель. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг.

Анкилозирующий спондилит (взрослые): 5 мг/кг внутривенно, затем через 2 и 6 недель, далее каждые 6–8 недель.

Псориатический артрит (взрослые): 5 мг/кг внутривенно, затем через 2 и 6 недель, далее каждые 8 недель.

Псориаз (взрослые): 5 мг/кг внутривенно, затем через 2 и 6 недель, далее каждые 8 недель.

Болезнь Крона и язвенный колит (дети 6–17 лет): 5 мг/кг внутривенно, затем через 2 и 6 недель, далее каждые 8 недель. Лечение болезни Крона следует проводить одновременно с иммуномодуляторами (6-меркаптопурин, азатиоприн или метотрексат). Безопасность и эффективность у детей до 6 лет не установлены.

Особые группы пациентов: у пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек или печени безопасность и эффективность не изучались, рекомендации по режиму дозирования отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Однократное введение инфликсимаба в дозе 20 мг/кг не вызвало токсического эффекта. Клинических данных о передозировке не имеется.

Лечение. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение.

Специальных исследований взаимодействия не проводили.

Метотрексат и другие иммуномодуляторы. У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона одновременное применение с метотрексатом или другими иммуномодуляторами снижает образование антител к инфликсимабу и повышает концентрацию последнего в плазме. Рекомендация: При ревматоидном и псориатическом артрите лечение инфликсимабом проводят одновременно с метотрексатом; комбинацию допустимо применять под контролем эффективности и безопасности.

Глюкокортикостероиды. Глюкокортикостероиды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Другие биологические препараты (анакинра, абатацепт). Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и других биологических препаратов, применяемых по тем же показаниям, в том числе анакинры и абатацепта, ввиду повышенного риска развития инфекций, включая серьёзные, без усиления клинического эффекта.

Живые вакцины. Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и живых вакцин ввиду возможного клинического проявления инфекций, включая диссеминированную инфекцию. Применение живых вакцин следует отложить по крайней мере на 12 месяцев после рождения у новорождённых, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба.

Терапевтические препараты, содержащие инфекционные агенты. Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и терапевтических препаратов, содержащих возбудителей инфекций (например, живые аттенуированные бактерии для внутрипузырной БЦЖ-терапии), ввиду риска клинического проявления инфекций.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости применения биологических лекарственных препаратов следует регистрировать торговое наименование и номер серии введённого препарата в медицинской документации пациента.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. Применение инфликсимаба может быть связано с развитием острых инфузионных реакций, включая анафилактический шок, и реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). При появлении острой реакции проведение инфузии следует немедленно прекратить. Возможно образование антител к инфликсимабу, связанное с увеличением частоты инфузионных реакций.

Инфекции. Пациенты, получающие ингибиторы ФНО, подвержены большему риску развития серьёзных инфекций (туберкулёз, бактериальный сепсис, инвазивные грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции), некоторые из которых фатальны. Терапию следует прекратить при развитии серьёзной инфекции или сепсиса. Ингибирование ФНОα может маскировать симптомы инфекции (лихорадку).

Туберкулёз. До начала лечения пациента следует обследовать на наличие активного и латентного туберкулёза (анамнез, рентгенография грудной клетки, туберкулиновая проба). При латентном туберкулёзе до начала терапии инфликсимабом следует провести соответствующее противотуберкулёзное лечение.

Реактивация вируса гепатита В. До начала лечения все пациенты должны быть протестированы на наличие инфекции вирусного гепатита В. Носители вируса должны находиться под тщательным наблюдением; при реактивации терапию следует прекратить и назначить противовирусное лечение.

Нарушения со стороны печени. При появлении желтухи или повышении активности АЛТ ≥5 верхних пределов нормы препарат следует отменить.

Сердечная недостаточность. При возникновении новых или ухудшении имеющихся признаков сердечной недостаточности терапию следует прекратить.

Злокачественные новообразования. Не может быть исключён риск развития лимфом и других злокачественных новообразований; сообщалось о гепатолиенальной Т-клеточной лимфоме (преимущественно у молодых пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, получавших азатиоприн или 6-меркаптопурин). Рекомендуется периодический осмотр кожных покровов и профилактический осмотр женщин (риск рака шейки матки).

Гематологические реакции. При развитии признаков дискразии крови (персистирующая лихорадка, кровоподтёки, кровотечения, бледность) пациенты должны быть немедленно обследованы; при выраженных нарушениях терапию прекращают.

Вакцинация. Всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию до начала терапии. На фоне терапии возможна вакцинация, за исключением живых вакцин.

Инфликсимаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение.