Только для ингаляционного применения!

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций, которое входит в упаковку. Следует использовать новое устройство для ингаляций при каждой новой упаковке. Капсулы нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением. После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше. Следует проинформировать пациента о недопустимости применения более 1 дозы препарата в сутки.

Перед началом применения препарата пациента следует обучить правильной технике использования устройства для ингаляций.

При отсутствии улучшения функции дыхания следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Применение у пациентов старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте ≥ 65 лет.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной ХБП, требующей проведения диализа.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось, поэтому в данной подгруппе пациентов препарат следует применять только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

","

Профиль безопасности препарата изучен в исследованиях III фазы: 1233 взрослых пациентов с бронхиальной астмой, получавших терапию препаратом в дозах 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг или 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг один раз в сутки в течение 52 недель.

Наиболее частыми побочными реакциями, связанным с применением препарата, были астма (обострение), назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей и головная боль.

Инфекции и инвазии: часто — назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, боль в горле, ринорея.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечный спазм, миалгии, боль в костях.

Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, парестезии.

Со стороны CCC: часто — ишемическая болезнь сердца, нечасто — фибрилляция предсердий.

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту.

Нарушения метаболизма: часто — гипергликемия/впервые выявленный сахарный диабет.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — периферические отеки, боль в области грудной клетки (некардиогенная), нечасто — дискомфорт в области грудной клетки.

","

Повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу, мометазона фуроату или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия или М- холиноблокаторы длительного действия.

","specialInstructions","

Ухудшение течения заболевания

Препарат нельзя применять для купирования острых симптомов бронхиальной астмы, в том числе острых эпизодов бронхоспазма, для купирования которых требуется применение бронходилататоров короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью облегчения симптомов указывает на снижение контроля заболевания и необходимость осмотра пациента врачом. Без контроля врача пациенту не следует прекращать лечение препаратом, поскольку на фоне прекращения терапии возможно возобновление симптомов.

При применении препарата возможно развитие симптомов бронхиальной астмой, а также обострения заболевания.

Не рекомендовано резкое прекращение терапии препаратом. При неэффективности терапии по мнению пациента необходимо продолжить применение препарата и обратиться за консультацией врача. Увеличение частоты использования бронходилататоров короткого действия ("спасательной терапии") указывает на ухудшение течения заболевания и требует пересмотра лечения. Внезапное прогрессирующее ухудшение бронхиальной астмы может быть жизнеугрожающим, в связи с чем пациенту необходимо срочное медицинское обследование.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата наблюдались случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в особенности ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или затрудненное глотание, отек языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, следует немедленно прекратить применение препарата и сменить лечение на альтернативное.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и в случае использования других препаратов для ингаляционного применения, терапия препаратом может привести к развитию угрожающего жизни парадоксального бронхоспазма. При развитии парадоксального бронхоспазма следует немедленно прекратить применение препарата и сменить лечение на альтернативное.

Действие бета₂-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему

Как и другие лекарственные препараты, содержащие бета₂-адреномиметики, препарат может оказывать клинически значимое действие на сердечно-сосудистую систему, проявляющееся в виде повышения артериального давления, увеличения частоты пульса и (или) возникновения соответствующих симптомов. При развитии таких эффектов может потребоваться прекращение терапии.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, сердечная аритмия, артериальная гипертензия), судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также у пациентов с повышенной чувствительностью к агонистам бета₂-адренеренорецепторов.

В программе клинической разработки индакатерола / гликопиррония / мометазона фуроата из исследований исключали пациентов с нестабильной ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе за последние 12 месяцев, левожелудочковой недостаточностью класса III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), аритмией, неконтролируемой артериальной гипертензией, цереброваскулярными заболеваниями, синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе, а также пациенты, получавшие лечение лекарственными средствами с известной способностью удлинять интервал QTc. Таким образом, нет данных по безопасности у пациентов вышеуказанных категорий.

Кроме того, при применении бета₂-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). Таким образом, у пациентов с подтвержденным или предполагаемым удлинением интервала QT или у пациентов, получающих препараты, оказывающие влияние на интервал QT, следует с осторожностью применять длительно действующие бета₂-агонисты (ДДБА) или комбинированные препараты, содержащие ДДБА, в том числе препарат.

Гипокалиемия при применении бета-адреномиметиков

У некоторых пациентов при применении бета₂-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что в свою очередь может увеличивать предрасположенность к развитию сердечной аритмии. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия

При ингаляции высоких доз бета₂-адреномиметиков с глюкокортикостероидами возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При инициировании терапии препаратом у пациентов с сахарным диабетом следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Применение препарата у пациентов с сахарным диабетом I типа или неконтролируемым сахарным диабетом II типа не изучено.

Холинолитическое действие гликопиррония

Как и другие антихолинергические лекарственные препараты, следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи. Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата, а также незамедлительно обратиться к врачу при возникновении соответствующих признаков и симптомов.

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени

Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ 2), включая пациентов с терминальной стадией ХБП, требующей диализа.

Профилактика инфекций полости рта и глотки

Чтобы снизить риск кандидозной инфекции ротоглотки, пациентам следует рекомендовать полоскать рот или полоскать горло водой, не глотая ее, или чистить зубы после вдыхания предписанной дозы.

Системные эффекты глюкокортикостероидов

При применении ингаляционных глюкокортикостероидов возможно развитие системных эффектов, особенно при их применении в высоких дозах и в течение продолжительного периода времени. Данные явления возникают реже, чем при применении пероральных глюкокортикостероидов, также они могут различаться в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов и применяемых глюкокортикостероидов.

У пациентов с туберкулезом легких или хронической или нелеченой инфекцией препарат следует применять с осторожностью.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать.

","interactions","

Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными препаратами не проводились. Информация о возможных лекарственных взаимодействиях препарата основана на данных о возможном лекарственном взаимодействии при применении каждого из действующих веществ по отдельности.

При ингаляционном применении препарата Энерзейр Бризхалер в клинических (терапевтических) дозах одновременно с другими лекарственными препаратами, развитие клинически значимых лекарственных взаимодействий, опосредованных данным препаратом, маловероятно в связи с малой концентрацией в плазме крови.

Одновременное ингаляционное применение индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата не влияет на фармакокинетику любого из действующих веществ в равновесном состоянии в сыворотке крови.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc

Как и при применении других бета₂-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, принимающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью усиления воздействия этих препаратов на длину интервала QT. Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT, могут повысить риск развития желудочковой аритмии.

Лекарственные средства, способные вызвать гипокалиемию

Одновременное применение с производными метилксантина, стероидами или не каллийсберегающими диуретиками, может усилить потенциальный гипокалиемический эффект бета₂-адреномиметиков (см. раздел "Особые указания").

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета₂-адреномиметиков. Поэтому препарат не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами при отсутствии веских причин для их совместного применения. В случае необходимости совместного применения обоих классов препаратов предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам (соблюдая при этом осторожность).

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина

Ингибирование CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp) не влияет на безопасность применения препарата в терапевтических дозах.

Ингибирование основных ферментов, способствующих клиренсу индакатерола (CYP3A4 и P-gp) или мометазона фуроата (CYP3A4), увеличивает системную экспозицию индакатерола или мометазона фуроата в два раза.

Согласно опыту применения в клинических исследованиях в дозе 600 мкг вплоть до одного года, степень увеличения экспозиции индакатерола в результате лекарственных взаимодействий не вызывает опасений по безопасности.

Поскольку после ингаляции достигаются очень низкие концентрации в плазме крови, клинически значимые лекарственные взаимодействия с мометазона фуроатом представляются маловероятными. Однако при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, нелфинавира, ритонавира, кобицистата) возможно увеличение системной экспозиции мометазона фуроата.

Циметидин или другие ингибиторы транспорта органических катионов

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспорта органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал общую экспозицию гликопиррония на 22% (AUC) и понижал почечный клиренс на 23%. Учитывая величину данных изменений, не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами транспорта органических катионов.

Другие длительно действующие холинолитические препараты и длительно действующие бета₂-адреномиметики

Одновременное применение препарата с другими лекарственными препаратами, содержащими длительно действующие холинолитические препараты или длительно действующие бета₂-адреномиметики, не изучалось и не рекомендуется ввиду возможного развития нежелательных реакций.

","overdose","

Максимальная рекомендованная доза препарата 50 мкг + 150 мкг + 160 мкг один раз в день. В клинических исследованиях получены ограниченные данные о передозировке препаратом. В случае подозрения на передозировку необходимо начать общую поддерживающую и симптоматическую терапию.

При передозировке могут развиться признаки, симптомы или побочные эффекты, связанные с фармакологическим действием отдельных компонентов (например, тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, повышенное внутриглазное давление (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор, затрудненное мочеиспускание, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы).

Для лечения побочных эффектов бета₂-адреномиметиков можно рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов, исключительно под наблюдением врача и с максимальной осторожностью, поскольку применение бета₂-адреноблокаторов может спровоцировать развитие бронхоспазма. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация.

","actionMechanism","

Препарат является комбинацией индакатерола, длительно действующего бетаг-адреномиметика (ДДБА), гликопиррония, длительно действующего антихолинергического препарата (ДДАХ), и мометазона фуроата, ингаляционного синтетического глюкокортикостероида.

Индакатерол. Фармакологическое действие бета₂-адреномиметиков, включая индакатерол, по меньшей мере частично обусловлено стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3’, 5’ аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов.

Хотя бета₂-адренорецепторы являются преобладающими адренорецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета₁-рецепторы преобладают в сердце человека, тем не менее бета₂-адренорецепторы составляют 10-50% от общего количества адренорецепторов в сердце человека.

Гликопирроний является ингаляционным М-холиноблокатором длительного действия.

Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, причем он обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении М1- и М3-рецепторов по сравнению с М2-рецепторами.

Гликопирроний вызывает быстрое наступление эффекта, о чем свидетельствуют кинетические параметры ассоциации- диссоциации рецепторов и время до начала терапевтического эффекта, наблюдавшиеся в клинических исследованиях (КИ). Длительное действие гликопиррония отчасти может объясняться длительным периодом сохранения его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с периодом полувыведения после внутривенного (в/в) введения.

Мометазона фуроат является синтетическим глюкокортикостероидом с высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и местным противовоспалительным эффектом. Установлено, что ингаляционное применение мометазона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой обеспечивает благоприятное соотношение местного действия в легких и системного воздействия.

По всей видимости, значительная часть механизма действия мометазона фуроата основана на его способности ингибировать высвобождение медиаторов каскада воспалительных реакций. In vitro мометазона фуроат ингибирует высвобождение лейкотриенов (ЛТ) из лейкоцитов у пациентов с аллергией. В культурах клеток мометазона фуроат продемонстрировал высокую способность ингибировать синтез и высвобождение интерлейкинов 1, 5 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6), а также фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Он также является ингибитором продукции ЛТ Тh2-цитокинов, интерлейкинов 4 и 5, синтезируемых CD4+T-клетками человека.

","pharmacodynamic","

В клинических исследованиях применение фиксированной комбинации индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата было связано с более благоприятными показателями функции легких при использовании препарата 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг один раз в сутки и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг один раз в сутки по сравнению с фиксированной комбинацией салметерола и флутиказона 50 мкг + 500 мкг два раза в сутки, фиксированной комбинацией индакатерола и мометазона фуроата 150 мкг + 160 мкг и 150 мкг + 320 мкг один раз в сутки и плацебо.

Профиль фармакодинамического ответа на терапию препаратом характеризуется началом действия в течение 5 минут после ингаляции и стойкостью эффекта в течение более 24 часов.

Профиль фармакодинамического ответа характеризуется увеличением среднего пикового значения объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁), которое составляет 172 мл и 159 мл после применения препарата 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг один раз в сутки соответственно по сравнению с фиксированной комбинацией салметерола и флутиказона 50 мкг + 500 мкг, принимаемой два раза в сутки. Данных, свидетельствующих о развитии тахифилаксии к препарату, получено не было.

Влияние на интервал QTc

Специализированные исследования влияния препарата на длину интервала QT (TQT) не проводились.

О свойствах мометазона фуроата, способствующих удлинению интервала QTc, неизвестно.

","pharmacokinetic","

Всасывание

После ингаляции препарата среднее время достижения максимальной концентрации индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в плазме крови составляли приблизительно 15 минут, 5 минут и 1 час соответственно.

На основании результатов исследования in vitro установлено, что доза каждого компонента, доставляемая в легкие при применении препарата, соответствует таковой при применении этих соединений по отдельности.

После ингаляции препарата экспозиция индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в равновесном состоянии в плазме крови не отличалась от системной экспозиции индакатерола малеата, гликопиррония или мометазона фуроата после их ингаляционного введения по отдельности.

После ингаляции препарата абсолютная биодоступность индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата составила около 45%, 40% и менее 10% соответственно.

Индакатерол

Концентрация индакатерола повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Равновесная концентрация вещества в крови (C_ss) достигается в течение 12-14 дней применения препарата. При ингаляционном введении в дозах 75-600 мкг один раз в сутки средний коэффициент кумуляции индакатерола (т. е. AUC_0-24чна 14-й день по сравнению с 1-м днем) варьировал в диапазоне 2,9-3,8. Системная экспозиция является результатом всасывания индакатерола в легкие и желудочно-железный тракт (ЖКТ): около 75% системной экспозиции обеспечивается всасыванием в легких и около 25% - в ЖКТ.

Гликопирроний

После ингаляции около 90% системной экспозиции обеспечивается всасыванием в легких и 10% - в ЖКТ. При пероральном применении расчетная абсолютная биодоступность гликопиррония составляет 5% от доставляемой дозы.

Мометазона фуроат

Концентрация мометазона фуроата повышается при повторном применении препарата один раз в сутки с помощью устройства Бризхалер®. Равновесная концентрация вещества достигается через 12 дней. При ингаляционном введении в дозах 80 и 160 мкг один раз в сутки в составе препарата средний коэффициент кумуляции мометазона фуроата (т. е. AUC_0-24чна 14-й день по сравнению с AUC_0-24чв 1-й день) варьировал в диапазоне 1,28-1,40.

После перорального введения мометазона фуроата его расчетная абсолютная биодоступность была очень низкой (менее 2%).

Распределение

Индакатерол

После в/в инфузии объем распределения (V_z) индакатерола варьировал в диапазоне 2,361-2,557 л, что указывает на значительное распределение препарата. В условиях in vitro примерно 94,1-95,3% и 95,1-96,2% индакатерола связывается с белками сыворотки и плазмы крови человека соответственно.

Гликопирроний

После в/в введения объем распределения гликопиррония в равновесном состоянии (V_ss) составлял 83 л, объем распределения в терминальной фазе (V_z) достигал 376 л. После ингаляционного введения кажущийся объем распределения в терминальной фазе (V_z/F) составил 7310 л, что отражает его более медленное выведение после ингаляции.

В условиях in vitro 38-41% гликопиррония связывается с белками плазмы крови человека при концентрациях 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышали средние максимальные уровни в равновесном состоянии в плазме крови, наблюдавшиеся при применении препарата в дозе 50 мкг один раз в сутки.

Мометазона фуроат

После в/в болюсного введения объем распределения (V_d) составляет 332 л. Связь мометазона фуроата с белками плазмы крови в условиях in vitro очень высокая и составляет 98-99% при концентрациях 5-500 нг/мл.

Метаболизм

Индакатерол

В исследовании по оценке всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME) после приема внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и обуславливает приблизительно 1/3 от суточной AUC (Area under the curve - площадь под кривой концентрация-время). Из всех метаболитов индакатерола в сыворотке крови наибольшее содержание было определено для гидрокислированного производного. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.

В ходе исследований in vitro установлено, что изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом UGT, метаболизирующим индакатерол до фенольного О- глюкуронида. После инкубации с рекомбинантными изоферментами С YP1А1, CYP2D6, и С YP3A4 были выявлены окислительные метаболиты. Это означает, что гидроксилирование индакатерола происходит преимущественно под действием изофермента CYP3A4.

В дальнейшем в ходе исследований in vitro было установлено, что индакатерол являетсянизкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp). Согласно результатам исследований in vitro, метаболический клиренс индакатерола в основном происходит под влиянием изоформы UGT1A1. Однако, согласно результатам клинических исследований, в популяциях пациентов с разными генотипами изоформы UGT1A1, данный генотип не оказывает существенного влияния на системную экспозицию индакатерола.

Гликопирроний

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают на то, что пути метаболизма гликопиррония у человека и животных не отличаются. Метаболитов, свойственных только человеку, не выявлено. Гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и би-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. После ингаляции системная экспозиция М9 в среднем не отличалась от экспозиции исходного вещества. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от С_mах и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень.

После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы.

Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома Р450, изофермент UGT1А1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Мометазона фуроат

Доставляемая при ингаляции доза мометазона фуроата, которая поступает и всасывается в ЖКТ, быстро метаболизируется до различных метаболитов. В плазме крови основные метаболиты не обнаруживаются. В микросомах печени человека метаболизм мометазона фуроата происходит под действием изофермента цитохрома P-450 3А4 (изофермент CYP3A4).

Выведение

Индакатерол

В клинических исследованиях с проведением анализа мочи количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, как правило, составляло менее 2% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46-1,20 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ч, очевидно, что почечный клиренс играет незначительную роль (примерно 2-6% от системного клиренса) в системном выведении индакатерола.

После приема внутрь индакатерол выводился преимущественно через кишечник: в неизменном виде (54% от доставляемой дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от доставляемой дозы). Достигался полный баланс массы при более чем 90% извлечении из экскретов.

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения (Т_1/2) в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-14 дней).

Гликопирроний

После в/в введения человеку гликопиррония, меченого изотопом 3Н, в течение 48 часов с мочой выводилось в среднем 85% от доставляемой дозы. Еще 5% дозы обнаруживалось в желчи. Таким образом, баланс массы был практически полным.

Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма.

У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний ингаляционно в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки как однократно, так и повторно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 20% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно.

Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и спустя 24 ч после ингаляции.

Мометазона фуроат

После в/в болюсного введения средний конечный период полувыведения мометазона фуроата составляет около 4,5 часа. По результатам исследования с использованием меченого радиоактивного изотопа, после ингаляции мометазона фуроат выводится в основном через кишечник (74%) и, в меньшей степени, с мочой (8%).

Линейность/нелинейность

После однократного и повторного ингаляционного введения препарата 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг здоровым добровольцам системная экспозиция мометазона фуроата (С_mах и AUC_0-24ч) увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с бронхиальной астмой после применении в дозах 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг отмечалось менее пропорциональное повышение (в 1,7 раза) системной экспозиции мометазона фуроата в равновесном состоянии. Оценка дозозависимого увеличения экспозиции индакатерола или гликопиррония не выполнялась, так как использовалась только одна их дозировка в препарате.

","pregnancy","

Резюме рисков

Имеющихся в настоящее время данных по применению препарата (или его отдельных компонентов: индакатерол, гликопирроний и мометазона фуроат) у беременных женщин недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо выводы относительно рисков, связанных с применением препарата.

Индакатерол и гликопирроний не оказывали тератогенного действия у крыс и кроликов после подкожного или ингаляционного введения соответственно. В исследованиях репродуктивной токсичности введение мометазона фуроата беременным самкам мышей, крыс и кроликов приводило к увеличению частоты пороков развития плода и снижению выживаемости и роста плода.

Препарат следует применять во время беременности только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Риск для здоровья матери, эмбриона и (или) плода, связанный с заболеванием

В отсутствии контроля или при недостаточном контроле бронхиальной астмы у матери увеличивается риск развития некоторых негативных перинатальных исходов, таких как преэклампсия, преждевременные роды, низкая масса новорожденного или малый размер плода для гестационного возраста. В отсутствии контроля или при недостаточном контроле бронхиальной астмы у матери увеличивается риск развития некоторых негативных перинатальных исходов, таких как преэклампсия, преждевременные роды, низкая масса новорожденного или малый размер плода для гестационного возраста.

Пациенток с бронхиальной астмой следует тщательно наблюдать во время беременности, при необходимости доза препарата может быть изменена с целью поддержания оптимального контроля заболевания.

Родовая деятельность и исход родов

Индакатерол

Другие лекарственные препараты, содержащие бета₂-адреномиметики, индакатерол может ингибировать родовую деятельность вследствие расслабляющего действия на гладкую мускулатуру матки.

Гликопирроний

У беременных женщин, которым проводилось кесарево сечение, через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг концентрация гликопиррония в плазме венозной (0,28 (0,25) нг/мл) и артериальной пуповинной (0,18 (0,11) нг/мл) крови была низкой (клинически незначимой).

Грудное вскармливание

Отсутствует информация о проникновении индакатерола, гликопиррония или мометазона в грудное молоко человека, влиянии на выработку грудного молока, а также о влиянии на ребенка, получающего грудное вскармливание. Другие ингаляционные глюкокортикостероиды, схожие с мометазона фуроатом, проникают в грудное молоко человека.

Принимая решение о прекращении грудного вскармливания или отказе / временном прекращении терапии препаратом, необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

","fertility","precautions","

Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца), острый инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; сахарный диабет; синдром врожденного удлинения интервала QT; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин); при гиперреактивности на действие бета₂-адреномиметиков; закрытоугольная глаукома; нарушения функции печени тяжелой степени (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи; нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию (ХБП), требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); туберкулез легких; хронические или нелеченые инфекции; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин); одновременное применение с препаратами для общей анестезии из группы барбитуратов.

","indications","

Поддерживающая терапия бронхиальной астмы у взрослых пациентов, у которых не удалось достичь надлежащего контроля заболевания с помощью комбинации бета₂-адреномиметика длительного действия и средней или высокой дозой ингаляционного глюкокортикостероида, в том числе перенесших одно или несколько обострений бронхиальной астмы в предыдущем году.

","drivingInstructions","icd10",[200],{"_201":202,"_164":203,"_162":204,"_205":202,"_159":206,"_5":207,"_208":209,"_210":211},"drugGeotarID","J45","Asthma","Астма","drugICD10CodeShort","SjQ1","DrugICD10","code","X(J00-J99).J40-J47.J45","level","3","atc",[214],{"_201":215,"_164":216,"_162":217,"_159":218,"_5":219,"_208":218,"_210":220},"R.03.A.L.12","Indacaterol, glycopyrronium bromide and mometasone","Индакатерол, гликопиррония бромид и мометазон","R03AL12","DrugATC","5","contraindicationsList","precautionsList","adverseEffectList",[],"pharmGroupList","","substanceType","Непатентованное международное наименование","structure","[?] ","image",{"_40":233,"_234":10},"/images/substance-placeholder.jpg","isPlaceholder","esklp",{"_237":238,"_239":-5},"esklpList",[],"isInnVital","aggregatedEsklpGroups",[],"entityId","https://www.lsgeotar.ru/substances/glycopyrronii-bromidum-indacaterolum-mometasonum-ABm4/interactions","substanceInteractions",{"_42":246,"_251":126,"_252":253,"_254":255},{"_247":226,"_248":72,"_249":126,"_250":-5},"query","pageSize","page","filters","total","countedSignificances",[],"interactionList",[],"pages/PagesLayout","actionData","errors"]

Гликопиррония бромид+Индакатерол+Мометазон (Glycopyrronii bromidum+ Indacaterolum+ Mometasonum)