Гликопиррония бромид+Индакатерол+Мометазон (Glycopyrronii bromidum+ Indacaterolum+ Mometasonum)

Препарат является комбинацией индакатерола, длительно действующего бетаг-адреномиметика (ДДБА), гликопиррония, длительно действующего антихолинергического препарата (ДДАХ), и мометазона фуроата, ингаляционного синтетического глюкокортикостероида.

Индакатерол. Фармакологическое действие бета₂-адреномиметиков, включая индакатерол, по меньшей мере частично обусловлено стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3’, 5’ аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов.

Хотя бета₂-адренорецепторы являются преобладающими адренорецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета₁-рецепторы преобладают в сердце человека, тем не менее бета₂-адренорецепторы составляют 10-50% от общего количества адренорецепторов в сердце человека.

Гликопирроний является ингаляционным М-холиноблокатором длительного действия.

Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, причем он обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении М1- и М3-рецепторов по сравнению с М2-рецепторами.

Гликопирроний вызывает быстрое наступление эффекта, о чем свидетельствуют кинетические параметры ассоциации- диссоциации рецепторов и время до начала терапевтического эффекта, наблюдавшиеся в клинических исследованиях (КИ). Длительное действие гликопиррония отчасти может объясняться длительным периодом сохранения его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с периодом полувыведения после внутривенного (в/в) введения.

Мометазона фуроат является синтетическим глюкокортикостероидом с высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и местным противовоспалительным эффектом. Установлено, что ингаляционное применение мометазона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой обеспечивает благоприятное соотношение местного действия в легких и системного воздействия.

По всей видимости, значительная часть механизма действия мометазона фуроата основана на его способности ингибировать высвобождение медиаторов каскада воспалительных реакций. In vitro мометазона фуроат ингибирует высвобождение лейкотриенов (ЛТ) из лейкоцитов у пациентов с аллергией. В культурах клеток мометазона фуроат продемонстрировал высокую способность ингибировать синтез и высвобождение интерлейкинов 1, 5 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6), а также фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Он также является ингибитором продукции ЛТ Тh2-цитокинов, интерлейкинов 4 и 5, синтезируемых CD4+T-клетками человека.

Препарат является фиксированной комбинацией индакатерола — длительно действующего бета2-адреномиметика (ДДБА), гликопиррония — длительно действующего антихолинергического препарата (ДДАХ), и мометазона фуроата — ингаляционного синтетического глюкокортикостероида. Первичная фармакодинамика при обструктивной патологии дыхательных путей отражает комплементарные механизмы действия отдельных компонентов. Индакатерол. Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, по меньшей мере частично обусловлено стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3′,5′-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. При ингаляции индакатерол действует местно на лёгкие как бронходилататор. Индакатерол является частичным агонистом бета2-адренорецепторов человека с наномолярной активностью; при исследовании на изолированных бронхах человека оказывает быстрое и длительное действие. Хотя бета2-адренорецепторы являются преобладающими адренорецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета1-рецепторы преобладают в сердце человека, тем не менее бета2-адренорецепторы составляют 10–50 % от общего количества адренорецепторов в сердце человека. Гликопирроний. Является ингаляционным М-холиноблокатором длительного действия. Механизм действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1–5); только подтипы М1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, причём он обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении М1- и М3-рецепторов по сравнению с М2-рецепторами. Гликопирроний вызывает быстрое наступление эффекта; его длительное действие отчасти может объясняться длительным периодом сохранения терапевтической концентрации в лёгких. Мометазона фуроат. Является синтетическим глюкокортикостероидом с высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и местным противовоспалительным эффектом. Ингаляционное применение у пациентов с бронхиальной астмой обеспечивает благоприятное соотношение местного действия в лёгких и системного воздействия. Значительная часть механизма действия основана на способности ингибировать высвобождение медиаторов каскада воспалительных реакций. In vitro мометазона фуроат ингибирует высвобождение лейкотриенов (ЛТ) из лейкоцитов у пациентов с аллергией; в культурах клеток продемонстрировал высокую способность ингибировать синтез и высвобождение интерлейкинов 1, 5 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6), а также фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Он также является ингибитором продукции ЛТ Th2-цитокинов, интерлейкинов 4 и 5, синтезируемых CD4+T-клетками человека. Комплементарный бронходилатирующий эффект индакатерола и гликопиррония в сочетании с противовоспалительным действием мометазона фуроата улучшают функцию лёгких и контроль бронхиальной астмы. Профиль фармакодинамического ответа характеризуется началом действия в течение 5 минут после ингаляции и стойкостью эффекта в течение более 24 часов, а также увеличением среднего пикового значения объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). Данных о развитии тахифилаксии получено не было. Специализированные исследования влияния препарата на длину интервала QT (TQT) не проводились; о свойствах мометазона фуроата, способствующих удлинению интервала QTc, неизвестно.

После ингаляции среднее время достижения максимальной концентрации индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в плазме крови составляло приблизительно 15 минут, 5 минут и 1 час соответственно. Доза каждого компонента, доставляемая в лёгкие, соответствует таковой при применении этих соединений по отдельности; экспозиция компонентов в равновесном состоянии не отличается от системной экспозиции при их ингаляционном введении по отдельности.

Всасывание. Абсолютная биодоступность индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата составила около 45 %, 40 % и менее 10 % соответственно. Концентрация индакатерола повышается при повторном применении 1 раз в сутки; равновесная концентрация (Css) достигается в течение 12–14 дней. Системная экспозиция индакатерола обеспечивается всасыванием в лёгких (около 75 %) и в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ, около 25 %). Для гликопиррония около 90 % системной экспозиции обеспечивается всасыванием в лёгких и 10 % — в ЖКТ; расчётная абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 5 % от доставляемой дозы. Равновесная концентрация мометазона фуроата достигается через 12 дней; после перорального введения его абсолютная биодоступность очень низкая (менее 2 %).

Распределение. После в/в инфузии объём распределения (Vz) индакатерола варьировал в диапазоне 2361–2557 л; in vitro 94,1–96,2 % индакатерола связывается с белками сыворотки и плазмы крови. Объём распределения гликопиррония в равновесном состоянии (Vss) составлял 83 л, в терминальной фазе (Vz) — 376 л; после ингаляции кажущийся Vz/F — 7310 л; in vitro 38–41 % связывается с белками плазмы. Объём распределения мометазона фуроата (Vd) составляет 332 л; связь с белками плазмы очень высокая — 98–99 %.

Биотрансформация. Неизменённый индакатерол является основным компонентом сыворотки крови (около 1/3 суточной AUC). Изофермент UGT1A1 — единственный изофермент UGT, метаболизирующий индакатерол до фенольного О-глюкуронида; гидроксилирование индакатерола происходит преимущественно под действием CYP3A4. Индакатерол является низкоаффинным субстратом Р-гликопротеина (P-gp); метаболический клиренс в основном происходит под влиянием UGT1A1. Гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию моно- и би-гидроксилированных метаболитов, прямой гидролиз — к производным карбоновой кислоты (М9); изоферменты CYP вносят вклад в окислительную биотрансформацию, гидролиз до М9 катализируется ферментами семейства холинэстераз. Гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и не индуцирует CYP, UGT1A1, MDR1, MRP2. Мометазона фуроат, поступающий в ЖКТ, быстро метаболизируется; в микросомах печени человека его метаболизм происходит под действием CYP3A4.

Элиминация. Почечный клиренс индакатерола составляет в среднем 0,46–1,20 л/ч (примерно 2–6 % системного клиренса); после приёма внутрь выводится преимущественно через кишечник в неизменённом виде (54 %) и в виде гидроксилированных метаболитов (23 %). Средний конечный период полувыведения (Т1/2) индакатерола — 45,5–126 ч, эффективный Т1/2 — 40–52 ч. Выведение гликопиррония почками достигает 60–70 % общего плазменного клиренса; средний конечный Т1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Мометазона фуроат после в/в болюсного введения имеет конечный Т1/2 около 4,5 ч; после ингаляции выводится в основном через кишечник (74 %) и в меньшей степени с мочой (8 %).

Особые группы. Возраст, пол, масса тела, статус курения, исходная рСКФ и исходный ОФВ1 не оказывают значимого влияния на системную экспозицию компонентов. Безопасность и эффективность у пациентов моложе 18 лет не установлены. У пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени значимых изменений Cmax или AUC индакатерола не отмечалось; влияние тяжёлого нарушения функции печени на индакатерол и гликопирроний не изучалось. Нарушение функции почек влияет на системную экспозицию гликопиррония при его применении в монотерапии (повышение до 1,4 раза при лёгкой/средней и до 2,2 раза при тяжёлой степени и терминальной ХБП). У пациентов с низкой массой тела (35 кг) в сочетании с низкой СКФ (45 мл/мин) общая экспозиция гликопиррония (AUC) может увеличиваться в 1,8 и 2,5 раза.

• Поддерживающая терапия бронхиальной астмы у взрослых пациентов, у которых не удалось достичь надлежащего контроля заболевания с помощью комбинации бета2-адреномиметика длительного действия и средней или высокой дозой ингаляционного глюкокортикостероида, в том числе перенёсших одно или несколько обострений бронхиальной астмы в предыдущем году (J45) (Капсулы с порошком для ингаляций 50 мкг + 150 мкг + 80 мкг; 50 мкг + 150 мкг + 160 мкг)

• Повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу, мометазона фуроату или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
• Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.

• Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc).
• Судорожные расстройства.
• Тиреотоксикоз.
• Сахарный диабет.
• Синдром врождённого удлинения интервала QT.
• Одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин).
• Гиперреактивность на действие бета2-адреномиметиков.
• Закрытоугольная глаукома.
• Нарушения функции печени тяжёлой степени (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).
• Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи.
• Нарушения функции почек тяжёлой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию (ХБП), требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).
• Туберкулёз лёгких.
• Хронические или нелеченые инфекции.
• Подтверждённое или предполагаемое удлинение интервала QT либо приём препаратов, оказывающих влияние на интервал QT (с осторожностью применять ДДБА или комбинированные препараты, содержащие ДДБА).
• Одновременное применение с препаратами для общей анестезии из группы барбитуратов.

Беременность. Имеющихся данных по применению препарата (или его отдельных компонентов: индакатерол, гликопирроний и мометазона фуроат) у беременных женщин недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо выводы относительно рисков, связанных с применением препарата. Индакатерол и гликопирроний не оказывали тератогенного действия у крыс и кроликов после подкожного или ингаляционного введения соответственно. В исследованиях репродуктивной токсичности введение мометазона фуроата беременным самкам мышей, крыс и кроликов приводило к увеличению частоты пороков развития плода и снижению выживаемости и роста плода. Препарат следует применять во время беременности только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В отсутствие контроля или при недостаточном контроле бронхиальной астмы у матери увеличивается риск негативных перинатальных исходов (преэклампсия, преждевременные роды, низкая масса новорождённого или малый размер плода для гестационного возраста). Пациенток с бронхиальной астмой следует тщательно наблюдать во время беременности; при необходимости доза препарата может быть изменена с целью поддержания оптимального контроля заболевания. Индакатерол, как и другие бета2-адреномиметики, может ингибировать родовую деятельность вследствие расслабляющего действия на гладкую мускулатуру матки.

Лактация. Отсутствует информация о проникновении индакатерола, гликопиррония или мометазона в грудное молоко человека, влиянии на выработку грудного молока, а также о влиянии на ребёнка, получающего грудное вскармливание. Другие ингаляционные глюкокортикостероиды, схожие с мометазона фуроатом, проникают в грудное молоко человека. Принимая решение о прекращении грудного вскармливания или отказе / временном прекращении терапии препаратом, необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для матери.

Результаты исследований репродуктивной функции и другие данные исследований на животных указывают на отсутствие проблем у мужчин или женщин, связанных с фертильностью.

Только для ингаляционного применения!

Капсулы с порошком для ингаляций (взрослые): препарат применяют только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (Бризхалер®), которое входит в упаковку. Следует использовать новое устройство для ингаляций при каждой новой упаковке. Капсулы нельзя принимать внутрь. Капсулы следует хранить в блистере в защищённом от света и влаги месте и извлекать из него непосредственно перед применением. После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая.

Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы её необходимо принять как можно раньше. Следует проинформировать пациента о недопустимости применения более 1 дозы препарата в сутки. Перед началом применения пациента следует обучить правильной технике использования устройства для ингаляций. При отсутствии улучшения функции дыхания следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Применение у пациентов старше 65 лет: коррекции дозы не требуется.

Применение у детей (младше 18 лет): безопасность и эффективность не установлены.

Применение у пациентов с нарушением функции почек: коррекции дозы при лёгком или среднем нарушении не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или терминальной ХБП, требующей диализа; препарат следует применять только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение у пациентов с нарушением функции печени: коррекции дозы при лёгком и среднем нарушении не требуется. Применение у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучалось, поэтому в данной подгруппе препарат следует применять только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Назофарингит — Очень часто

Инфекция верхних дыхательных путей — Часто

Кандидоз (кандидоз ротовой полости, ротоглоточный кандидоз) — Часто

Инфекция мочевыводящих путей (бессимптомная бактериурия, бактериурия, цистит, воспаление мочеиспускательного канала, инфекции мочеполовой системы, инфекции мочевыводящих путей вирусной этиологии) — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (лекарственная сыпь, гиперчувствительность к лекарственному препарату, сенсибилизация, высыпания, зудящая сыпь, крапивница) — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия (повышенный уровень глюкозы в крови, гиперкалиемия) — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль (головная боль напряжения, тензионная головная боль) — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Катаракта — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия (синусовая тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, тахикардия) — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Астма (обострение) — Очень часто

Боль в ротоглотке (дисфагия, ротоглоточный дискомфорт, боль в ротоглотке, раздражение в горле) — Часто

Кашель — Часто

Дисфония — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Гастроэнтерит (хронический гастрит, энтерит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечное воспаление) — Часто

Сухость слизистой оболочки полости рта (сухость во рту, сухость в горле) — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь (лекарственная сыпь, высыпания, папулёзная сыпь, зудящая сыпь) — Часто

Зуд (зуд в глазах, кожный зуд, кожный зуд половых органов) — Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль (боль в пояснице, боль в груди при заболеваниях костно-мышечного аппарата, скелетно-мышечные боли, миалгия, боль в шее) — Часто

Мышечный спазм — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Гипертермия — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Симптомы. Максимальная рекомендованная доза препарата — 50 мкг + 150 мкг + 160 мкг один раз в день. В клинических исследованиях получены ограниченные данные о передозировке. При передозировке могут развиться признаки, симптомы или побочные эффекты, связанные с фармакологическим действием отдельных компонентов: тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, повышенное внутриглазное давление (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор, затруднённое мочеиспускание, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Лечение. В случае подозрения на передозировку необходимо начать общую поддерживающую и симптоматическую терапию. Для лечения побочных эффектов бета2-адреномиметиков можно рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов — исключительно под наблюдением врача и с максимальной осторожностью, поскольку применение бета-адреноблокаторов может спровоцировать развитие бронхоспазма. В тяжёлых случаях может потребоваться госпитализация.

Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными препаратами не проводились. Информация о возможных взаимодействиях основана на данных о возможном взаимодействии каждого из действующих веществ по отдельности. При ингаляционном применении в клинических (терапевтических) дозах развитие клинически значимых взаимодействий маловероятно в связи с малой концентрацией в плазме крови. Одновременное ингаляционное применение индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата не влияет на фармакокинетику любого из действующих веществ в равновесном состоянии.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc

Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью усиления воздействия этих препаратов на длину интервала QT. Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT, могут повысить риск развития желудочковой аритмии.

Лекарственные средства, способные вызвать гипокалиемию

Одновременное применение с производными метилксантина, стероидами или не калийсберегающими диуретиками может усилить потенциальный гипокалиемический эффект бета2-адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков. Препарат не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами при отсутствии веских причин для их совместного применения. В случае необходимости совместного применения обоих классов препаратов предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам (соблюдая при этом осторожность).

Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина

Ингибирование CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp) не влияет на безопасность применения препарата в терапевтических дозах. Ингибирование основных ферментов, способствующих клиренсу индакатерола (CYP3A4 и P-gp) или мометазона фуроата (CYP3A4), увеличивает системную экспозицию индакатерола или мометазона фуроата в два раза. При одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, нелфинавира, ритонавира, кобицистата) возможно увеличение системной экспозиции мометазона фуроата.

Ингибиторы транспорта органических катионов

Циметидин, ингибитор транспорта органических катионов, влияющий на почечный клиренс гликопиррония, повышал общую экспозицию гликопиррония на 22 % (AUC) и понижал почечный клиренс на 23 %. Учитывая величину этих изменений, клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами транспорта органических катионов не ожидается.

Другие длительно действующие холинолитические препараты и длительно действующие бета2-адреномиметики

Одновременное применение препарата с другими лекарственными препаратами, содержащими длительно действующие холинолитические препараты или длительно действующие бета2-адреномиметики, не изучалось и не рекомендуется ввиду возможного развития нежелательных реакций.

Ухудшение течения заболевания. Препарат нельзя применять для купирования острых симптомов бронхиальной астмы, в том числе острых эпизодов бронхоспазма, для купирования которых требуется применение бронходилататоров короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия указывает на снижение контроля заболевания и необходимость осмотра пациента врачом. Без контроля врача пациенту не следует прекращать лечение препаратом. Не рекомендовано резкое прекращение терапии. Внезапное прогрессирующее ухудшение бронхиальной астмы может быть жизнеугрожающим и требует срочного медицинского обследования.

Реакции гиперчувствительности. При применении препарата наблюдались случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков аллергической реакции, в особенности ангионевротического отёка (включая затруднённое дыхание или глотание, отёк языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, следует немедленно прекратить применение препарата и сменить лечение на альтернативное.

Парадоксальный бронхоспазм. Терапия препаратом может привести к развитию угрожающего жизни парадоксального бронхоспазма. При его развитии следует немедленно прекратить применение препарата и сменить лечение на альтернативное.

Действие бета2-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему. Препарат может оказывать клинически значимое действие на сердечно-сосудистую систему (повышение артериального давления, увеличение частоты пульса). Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, судорожными расстройствами или тиреотоксикозом. Данных по безопасности у пациентов с нестабильной ИБС, недавним инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью III/IV класса (NYHA), аритмией, неконтролируемой артериальной гипертензией, цереброваскулярными заболеваниями и синдромом удлинённого интервала QT нет. У пациентов с подтверждённым или предполагаемым удлинением интервала QT следует с осторожностью применять ДДБА.

Гипокалиемия. У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия обычно преходящее и не требует коррекции.

Гипергликемия. При ингаляции высоких доз бета2-адреномиметиков с глюкокортикостероидами возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При инициировании терапии у пациентов с сахарным диабетом следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы. Применение препарата у пациентов с сахарным диабетом I типа или неконтролируемым сахарным диабетом II типа не изучено.

Холинолитическое действие гликопиррония. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи. Следует проинформировать пациента о признаках острого приступа закрытоугольной глаукомы.

Системные эффекты глюкокортикостероидов. При применении ингаляционных глюкокортикостероидов возможно развитие системных эффектов, особенно при их применении в высоких дозах и в течение продолжительного периода времени. У пациентов с туберкулёзом лёгких или хронической или нелеченой инфекцией препарат следует применять с осторожностью. Чтобы снизить риск кандидозной инфекции ротоглотки, пациентам следует рекомендовать полоскать рот или горло водой, не глотая её, или чистить зубы после вдыхания предписанной дозы.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать препарат.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.