Глофитамаб (Glofitamab)

Механизм действия. Глофитамаб представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, которое бивалентно связывается (высокоспецифичное связывание) с CD20, экспрессируемым на поверхности B-клеток, и моновалентно — с CD3 в составе Т-клеточного рецепторного комплекса на поверхности Т-клеток. За счёт одновременного связывания с CD20 на поверхности B-клеток и с CD3 на поверхности Т-клеток глофитамаб способствует формированию иммунологического синапса с последующей мощной активацией и пролиферацией Т-клеток, секрецией цитокинов и высвобождением цитолитических белков, в результате чего происходит лизис B-клеток, экспрессирующих CD20 (включая злокачественные B-клетки лимфомы). Асимметричная структура формата 2:1 (два Fab-фрагмента к CD20, один Fab-фрагмент к CD3) обеспечивает высокоаффинное бивалентное связывание с опухолевыми B-клетками при моновалентном, более слабом связывании с Т-клетками, что снижает риск неспецифической активации Т-клеток в отсутствие опухолевых клеток-мишеней.

Предварительное введение обинутузумаба (анти-CD20 антитело) за 7 дней до начала терапии глофитамабом снижает число циркулирующих B-клеток и B-клеток лимфоидной ткани, что уменьшает «мишеневую нагрузку» и позволяет снизить риск и выраженность синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) при последующем введении глофитамаба. Фармакодинамические эффекты. Число периферических B-клеток до начала терапии препаратом Колумви почти у всех пациентов (98,6%) с рецидивирующей или рефрактерной ДВКЛ составляло <70 клеток/мкл и оставалось низким во время терапии. В течение цикла 1 (после введения дозы) отмечалось транзиторное повышение уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6) в плазме крови через 6 часов после инфузии, которое сохранялось через 20 часов после инфузии и возвращалось к исходному уровню перед следующей инфузией. Транзиторное повышение уровня ИЛ-6 лежит в основе описанного в разделе 21 функционального подавления активности изоферментов CYP450. Клиническая эффективность. Эффективность препарата Колумви в качестве монотерапии оценивали в исследовании NP30179 — открытом несравнительном многоцентровом многокогортном клиническом исследовании с участием 155 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВКЛ, ранее получивших как минимум две линии системной терапии (включая пациентов, ранее получавших CAR-T-клеточную терапию). Основной показатель эффективности — частота полного ответа (ПО) по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК) с использованием критериев Лугано 2014 г. — составил 40,0% (62 из 155 пациентов; 95% ДИ [32,22; 48,17]). Частота общего ответа на лечение (ЧОО) по оценке ННК составила 51,6%. Медиана длительности полного ответа не была достигнута; доля пациентов с сохраняющимся полным ответом через 12 месяцев составила 73,1%. Согласно опросникам качества жизни (EORTC QLQ-C30, FACT-Lym) пациенты сообщали о средних или умеренно высоких уровнях физических и ролевых функций и низких уровнях утомляемости (слабость, усталость), которые оставались стабильными на фоне терапии.

Всасывание. Препарат Колумви вводят путём внутривенной инфузии. Максимальная концентрация глофитамаба в сыворотке крови (Cmax) достигается к моменту окончания инфузии, после чего концентрация снижается биэкспоненциально. Фармакокинетика глофитамаба носит линейный, дозозависимый характер в исследованном диапазоне доз (0,005–30 мг) и не зависит от времени.

Распределение. После внутривенного введения центральный объём распределения составил 3,38 л, что близко к общему объёму сыворотки крови. Периферический объём распределения составил 2,13 л.

Биотрансформация. Отдельных исследований путей метаболизма глофитамаба не проводилось. Клиренс антитела осуществляется, в основном, путём катаболизма (протеолитическая деградация до пептидов и аминокислот), как и у других терапевтических белков.

Элиминация. Зависимость «концентрация — время» в сыворотке крови для глофитамаба описывается двухкамерной популяционной фармакокинетической моделью с путём клиренса, независимым от времени (0,627 л/сут), и путём клиренса, меняющимся во времени (первоначальное значение 0,584 л/сут, экспоненциальное снижение с константой ~0,614/сут). Расчётный период полувыведения от начального значения общего клиренса до клиренса, не зависящего от времени, составил 1,26 дня. Эффективный период полувыведения в линейной фазе (после снижения зависящего от времени клиренса до незначительной величины) по данным популяционного фармакокинетического анализа составил около 6,10 дня.

Особые группы. У пациентов в возрасте ≥65 лет различий в экспозиции глофитамаба по сравнению с пациентами младше 65 лет не отмечалось, коррекции дозы не требуется. Клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику глофитамаба; у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести (КК 30–<90 мл/мин) фармакокинетические показатели сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, коррекции дозы не требуется; у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени препарат не изучался. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику глофитамаба; у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (общий билирубин от ВГН до ≤1,5×ВГН или АСТ ≥ВГН) фармакокинетика сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, коррекции дозы не требуется; у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени тяжести препарат не изучался. Безопасность и эффективность, включая фармакокинетику, у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

• Монотерапия у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ДВКЛ), которые ранее получили как минимум две линии терапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к глофитамабу.

• Пациенты с хроническими или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
• Пациенты с исходными состояниями, предрасполагающими к развитию инфекций.
• Пациенты, ранее получавшие значимую иммуносупрессивную терапию.
• Пациенты с активной инфекцией (лечение временно не начинают/прерывают до разрешения инфекции).
• Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой, быстро пролиферирующими опухолями, нарушением функции почек или обезвоживанием (повышенный риск синдрома лизиса опухоли).
• Пациенты с массивными очагами опухоли, расположенными в непосредственной близости к дыхательным путям и/или жизненно важным органам (повышенный риск осложнений вследствие транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли).
• Пациенты, получающие сопутствующую терапию субстратами изоферментов CYP450 с узким терапевтическим индексом (см. разд. 21).

Контрацепция. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии препаратом Колумви и вплоть до 2 месяцев после завершения терапии.

Беременность. Данные о применении глофитамаба у беременных женщин отсутствуют. Глофитамаб представляет собой иммуноглобулин G (IgG); известно, что IgG проникает через плаценту. Учитывая механизм действия глофитамаба, вероятно можно ожидать истощения пула B-клеток у плода при введении препарата беременной женщине. Пациенток следует предупредить о потенциально вредном воздействии препарата на плод и о необходимости избегать беременности во время терапии, а также обратиться к лечащему врачу в случае наступления беременности.

Лактация. Сведения о проникновении глофитамаба в грудное молоко человека отсутствуют; исследований по оценке влияния глофитамаба на выработку молока не проводили. Известно, что IgG проникают в грудное молоко у человека; возможность всасывания глофитамаба и вероятность развития нежелательных реакций у грудного ребёнка неизвестны. Женщинам следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Колумви и в течение 2 месяцев после введения последней дозы.

Данные по фертильности у человека отсутствуют. Исследований фертильности у животных для оценки влияния глофитамаба на фертильность не проводилось.

Общие положения. Препарат Колумви следует вводить только под контролем медицинского специалиста с опытом лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, с возможностью купирования тяжёлых нежелательных реакций, связанных с синдромом высвобождения цитокинов (СВЦ). Перед инфузией препарата Колумви в циклах 1 и 2 должна быть в наличии как минимум одна доза тоцилизумаба на случай развития СВЦ, с возможностью введения дополнительной дозы тоцилизумаба в течение 8 часов с момента введения предыдущей дозы. Замена на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.

Предварительное введение обинутузумаба. Все пациенты должны получить одну дозу обинутузумаба 1000 мг в День 1 цикла 1 (за 7 дней до начала лечения препаратом Колумви) для снижения числа циркулирующих B-клеток и B-клеток лимфоидной ткани и снижения риска развития СВЦ. Обинутузумаб вводят путём в/в инфузии со скоростью 50 мг/ч с возможным постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.

Премедикация для профилактики СВЦ. Препарат Колумви следует вводить пациентам с адекватным уровнем гидратации. Премедикация: в цикле 1 (День 8, День 15) и цикле 2 (День 1) — в/в глюкокортикостероид (20 мг дексаметазона, или 100 мг преднизона/преднизолона, или 80 мг метилпреднизолона), завершённый не менее чем за 1 час до инфузии; во всех циклах — пероральный анальгетик/антипиретик (например, 1000 мг парацетамола) и антигистаминный препарат (например, 50 мг дифенгидрамина) не менее чем за 30 минут до инфузии. При развитии СВЦ на фоне предыдущей инфузии — в/в глюкокортикостероид перед всеми последующими инфузиями.

Схема постепенного повышения дозы. Введение препарата Колумви начинают по схеме с постепенным повышением дозы для снижения риска СВЦ до достижения рекомендованной дозы 30 мг. Продолжительность каждого цикла — 21 день.

При развитии СВЦ на предыдущей инфузии длительность следующей инфузии может быть увеличена до 8 часов; сокращение длительности инфузии с 4 до 2 часов в цикле 3 проводится по решению врача при хорошей переносимости предыдущей инфузии.

Мониторинг после инфузии. При введении первой дозы (2,5 мг, День 8 цикла 1) необходим мониторинг состояния всех пациентов во время инфузии и в течение как минимум 10 часов после её завершения для выявления признаков и симптомов возможного СВЦ. После введения препарата Колумви необходимо проводить мониторинг всех пациентов на предмет признаков и симптомов СВЦ и/или синдрома нейротоксичности, связанного с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении признаков и симптомов СВЦ и/или неврологической токсичности в любой момент времени.

Продолжительность терапии. Максимум 12 циклов или до прогрессирования заболевания, или до развития непереносимой токсичности — в зависимости от того, что наступит раньше.

Задержка введения или пропуск дозы. В период постепенного повышения дозы: если введение дозы 2,5 мг задерживается более чем на 1 неделю после обинутузумаба — обинутузумаб вводят повторно; если интервал без введения препарата Колумви составляет 2–6 недель — повторно вводят последнюю переносимую дозу и возобновляют запланированное повышение дозы; если интервал превышает 6 недель — повторно вводят обинутузумаб и повторяют схему повышения дозы с цикла 1. После цикла 2 (доза 30 мг): если интервал между циклами превышает 6 недель — повторно вводят обинутузумаб и повторяют схему повышения дозы, затем возобновляют цикл лечения дозой 30 мг.

Коррекция дозы. Снижение дозы препарата Колумви не рекомендуется.

Лечение СВЦ (по классификации ASTCT). СВЦ идентифицируют по клинической картине, исключив иные причины (инфекция, сепсис).

Тоцилизумаб — 8 мг/кг в/в (не более 800 мг); не более 3 доз в течение 6 недель; при отсутствии эффекта от 2 доз — рассмотреть альтернативную антицитокиновую и/или иммуносупрессивную терапию.

Лечение ICANS (по классификации ASTCT). Необходимо исключить иные причины неврологической симптоматики.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): коррекции дозы не требуется. Нарушение функции почек лёгкой/средней степени тяжести (КК 30–<90 мл/мин): коррекции дозы не требуется; тяжёлая степень — не изучено. Нарушение функции печени лёгкой степени тяжести: коррекции дозы не требуется; средняя/тяжёлая степень — не изучено. Дети (0–18 лет): безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения. Только путём внутривенной капельной инфузии через отдельную инфузионную систему. Внутривенное струйное или болюсное введение запрещено. Разведённый препарат вводят в объёме и концентрации согласно таблице разведения ОХЛП (финальная концентрация 0,1–0,6 мг/мл).

Инфекции и инвазии

Вирусные инфекции — Очень часто

Бактериальные инфекции — Часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Сепсис — Часто

Инфекции нижних дыхательных путей — Часто

Пневмония — Часто

Инфекции мочевыводящих путей — Часто

Грибковые инфекции — Часто

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Лимфопения — Часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) — Очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипофосфатемия — Очень часто

Гипомагниемия — Очень часто

Гипокальциемия — Очень часто

Гипокалиемия — Очень часто

Гипонатриемия — Часто

Синдром лизиса опухоли (СЛО) — Часто

Психические нарушения

Состояние спутанности сознания — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS) — Часто

Сонливость — Часто

Тремор — Часто

Миелит — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Очень часто

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Часто

Желудочно-кишечное кровотечение — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Часто

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Часто

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Часто

Повышение концентрации билирубина в крови — Часто

Повышение активности печёночных ферментов — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Случаев передозировки препарата Колумви в клинических исследованиях не наблюдалось.

Лечение. В случае передозировки пациентов следует тщательно наблюдать на предмет признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Лекарственных взаимодействий с препаратом Колумви за счёт изоферментов системы цитохрома P450, других метаболизирующих ферментов или транспортёров не ожидается.

Субстраты изоферментов CYP450 с узким терапевтическим индексом

Проведено физиологическое фармакокинетическое моделирование для оценки величины потенциальных лекарственных взаимодействий, обусловленных вызываемым глофитамабом временным повышением уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6), которое может подавлять активность изоферментов CYP450. Моделирование показывает, что величина подавляющего эффекта транзиторного повышения уровня ИЛ-6 на активность CYP составляет 50%; изменения экспозиции субстратов изоферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9 ожидаются не более чем двукратными. Наибольший риск взаимодействий возникает в течение одной недели после введения каждой из двух первых доз (День 8 и День 15 цикла 1) у пациентов, одновременно получающих субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, циклоспорин).

Живые вакцины

Безопасность иммунизации живыми вакцинами во время или после лечения препаратом Колумви не изучалась.

Прослеживаемость. Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует чётко фиксировать торговое наименование и номер серии вводимого препарата в медицинской документации пациента.

СВЦ. У пациентов, получавших препарат Колумви, отмечались случаи СВЦ, в том числе жизнеугрожающие. Наиболее частыми проявлениями были пирексия, тахикардия, артериальная гипотензия, озноб и гипоксия; инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений СВЦ. Для снижения частоты СВЦ применяют предварительное введение обинутузумаба и премедикацию (см. разд. 18). Перед инфузией в циклах 1 и 2 должна быть в наличии как минимум одна доза тоцилизумаба. Необходимо исключить другие причины повышения температуры, гипоксии и артериальной гипотензии (инфекция, сепсис).

Синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Зарегистрированы случаи ICANS, в том числе серьёзные и с летальным исходом. Начало ICANS может совпадать с СВЦ, наступать после его разрешения или при отсутствии СВЦ. ICANS может проявляться афазией, энцефалопатией, спутанностью сознания, нарушением когнитивных функций, сонливостью, делирием, мышечной слабостью, эпилептическими припадками и отёком головного мозга. Большинство случаев возникает в цикле 1.

Серьёзные инфекции. Развивались серьёзные инфекции (сепсис, пневмония). Препарат не следует вводить пациентам с активной инфекцией; следует соблюдать осторожность у пациентов с хроническими/рецидивирующими инфекциями в анамнезе, предрасполагающими состояниями или предшествующей значимой иммуносупрессивной терапией. Зарегистрированы случаи фебрильной нейтропении, требующие немедленной оценки и лечения.

Транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли. Связано с поступлением Т-клеток в очаги опухоли после введения препарата и может напоминать прогрессирование заболевания; не означает неэффективность лечения. Повышенный риск осложнений — у пациентов с массивными очагами опухоли вблизи дыхательных путей и/или жизненно важных органов.

Взаимодействие с субстратами изоферментов CYP450. Первоначальное высвобождение цитокинов может подавлять изоферменты CYP450 и приводить к колебаниям концентрации сопутствующих препаратов; в начале терапии пациенты, получающие субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под наблюдением (см. разд. 21).

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Более высокому риску подвержены пациенты с высокой опухолевой нагрузкой, быстро пролиферирующими опухолями, нарушением функции почек или обезвоживанием. Рекомендован мониторинг электролитного статуса, гидратации и функции почек, профилактическое применение антигиперурикемических средств (аллопуринол, расбуриказа) и достаточная гидратация.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вакцинами во время или после лечения не изучалась; иммунизация живыми вакцинами во время лечения препаратом Колумви не рекомендуется.

Злоупотребление и зависимость. Применение препарата Колумви не связано с риском злоупотребления и развития зависимости.

Препарат Колумви не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с симптомами ICANS (угнетение уровня сознания) и/или СВЦ (пирексия, тахикардия, артериальная гипотензия, озноб, гипоксия) следует рекомендовать не управлять транспортными средствами, не ездить на велосипеде и не работать с механизмами до исчезновения симптомов.