Фондапаринукс натрия (Fondaparinux)

Фондапаринукс натрия является синтетическим и селективным ингибитором активированного фактора X (Ха). Антитромботическая активность фондапаринукса натрия является результатом селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III (АТ III). Избирательно связываясь с АТ III, фондапаринукс натрия усиливает (примерно в 300 раз) исходную способность АТ III нейтрализовать фактор Ха. Нейтрализация фактора Ха прерывает коагуляционный каскад и подавляет как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не взаимодействует с тромбоцитами [1, 2, 3]. В дозе 2,5 мг фондапаринукс натрия не влияет на показатели коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или протромбиновое время (ПВ) / международное нормализованное отношение (МНО) в плазме крови, а также на время кровотечения или фибринолитическую активность. Однако были получены редкие спонтанные сообщения об удлинении АЧТВ при применении фондапаринукса натрия в дозировке 2,5 мг [1, 2, 3]. Фондапаринукс натрия не дает перекрестных реакций с сывороткой крови пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ). Однако были получены редкие спонтанные сообщения о ГИТ у пациентов, получавших фондапаринукс натрия [1, 2, 3]. Фармакодинамика/фармакокинетика фондапаринукса натрия определяется его концентрациями в плазме, выраженными через анти-Ха-факторную активность. Для калибровочной оценки анти-Ха-активности может быть использован только фондапаринукс натрия, для этого не подходит международный стандарт гепарина или низкомолекулярные гепарины. Результатом такой калибровки является выражение концентрации фондапаринукса натрия в мг калибровочного фондапаринукса на литр [1, 2, 3].

Всасывание. После подкожного введения фондапаринукс натрия полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность 100 %). При однократном подкожном введении 2,5 мг фондапаринукса натрия молодым здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови (средняя Cmax = 0,34 мг/л) достигалась через 2 часа после введения. Концентрация в плазме крови, составляющая половину средних значений Cmax, достигалась через 25 минут после введения [1, 2, 3].

У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия линейная в диапазоне доз 2–8 мг подкожно. При однократном введении в сутки равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 дня при увеличении в 1,3 раза значений Cmax и площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) [1, 2, 3].

Средние (CV %) фармакокинетические параметры равновесных концентраций фондапаринукса натрия у пациентов, перенесших операции по замене тазобедренного сустава и получавших фондапаринукс натрия подкожно в дозе 2,5 мг в сутки, были: Cmax — 0,39 мг/л (31 %), tmax — 2,8 часа (18 %) и Cmin — 0,14 мг/л (56 %). У пациентов старшей возрастной группы, перенесших операции по поводу перелома шейки бедра, равновесные концентрации фондапаринукса натрия были: Cmax — 0,50 мг/л (32 %), Cmin — 0,19 мг/л (58 %) [1, 2, 3].

Распределение. Объем распределения фондапаринукса натрия ограничен, составляя 7–11 литров. In vitro фондапаринукс натрия высокоспецифично связывается с АТ III, концентрация которого в плазме крови зависит от дозы (от 98,6 % до 97,0 % в диапазоне концентраций 0,5–2 мг/л) [1]. По данным источника [3], связывание с АТ III составляет не менее 94 %. Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы, в том числе с тромбоцитарным фактором IV, или с эритроцитами незначительно [1, 2, 3].

Поскольку фондапаринукс натрия связывается с белками плазмы в незначительной степени, за исключением АТ III, взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из связи с белками не ожидается [1, 2, 3].

Биотрансформация. In vivo метаболизм фондапаринукса натрия не был изучен, поскольку большая часть введенной дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой у пациентов с нормальной функцией почек. Признаки метаболизма фондапаринукса натрия и, в частности, образования активных метаболитов отсутствуют [1, 2, 3].

Фондапаринукс натрия не ингибирует ферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) in vitro. Поэтому не ожидается взаимодействия фондапаринукса натрия с другими лекарственными препаратами in vivo посредством ингибирования метаболизма, опосредованного системой CYP [1, 2, 3].

Элиминация. Фондапаринукс натрия на 64–77 % выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения (Т1/2) составляет около 17 часов у молодых здоровых лиц и около 21 часа у здоровых пациентов пожилого возраста. У пациентов с нормальной функцией почек среднее значение клиренса фондапаринукса натрия составляет 7,82 мл/мин [1, 2, 3].

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Выведение фондапаринукса натрия у пациентов пожилого возраста замедляется в связи с возможным снижением функции почек. У пациентов старше 75 лет, перенесших ортопедическую операцию, расчетный плазменный клиренс был в 1,2–1,4 раза ниже, чем у пациентов моложе 65 лет [1, 2, 3].

Пациенты с нарушением функции почек. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) плазменный клиренс фондапаринукса натрия в 1,2–1,4 раза ниже у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и в среднем в 2 раза ниже у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин). При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменный клиренс фондапаринукса натрия примерно в 5 раз ниже, чем при нормальной функции почек. Соответствующие значения конечного периода полувыведения составили 29 часов у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и 72 часа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью [1, 2, 3].

Масса тела. Плазменный клиренс фондапаринукса натрия повышается пропорционально массе тела (повышение составляет 9 % на 10 кг) [1, 2, 3].

Пол. При коррекции дозы фондапаринукса натрия по массе тела не было обнаружено фармакокинетических различий между полами [1, 2, 3].

Раса. В проспективных исследованиях не изучались фармакокинетические различия. Однако наблюдения с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония) не выявили фармакокинетических различий со здоровыми лицами европеоидной расы. Аналогично не наблюдали различий в клиренсе фондапаринукса натрия между пациентами европеоидной и негроидной расы, перенесшими ортопедические операции [1, 2, 3].

Пациенты с нарушением функции печени. После однократного подкожного введения фондапаринукса натрия пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью) Cmax и AUC снижались на 22 % и 39 %, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Более низкие концентрации фондапаринукса натрия в плазме крови обусловлены уменьшением связывания с АТ III вследствие снижения активности АТ III в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью, что приводит к увеличению почечного клиренса фондапаринукса натрия. В связи с этим ожидается, что концентрация несвязанного фондапаринукса натрия останется неизменной у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, поэтому коррекции дозы с учетом фармакокинетики не требуется. Фармакокинетика фондапаринукса натрия при тяжелой печеночной недостаточности не изучалась [1, 2, 3].

Дети. Данные о применении фондапаринукса натрия в этой возрастной группе ограничены [1, 2, 3].

• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, подвергающихся «большим» ортопедическим операциям нижних конечностей (переломы костей тазобедренного сустава, включая длительную профилактику в послеоперационном периоде; операции по замене коленного сустава; операции по замене тазобедренного сустава) (I82, Z96.6) (Раствор для внутривенного и подкожного введения 1,5 мг/0,3 мл [1, 2]; 2,5 мг/0,5 мл [1, 2, 3])
• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости, при наличии высокого риска тромбоэмболических осложнений (например, при онкологических операциях на органах брюшной полости) (I82) (Раствор для внутривенного и подкожного введения 1,5 мг/0,3 мл [1, 2]; 2,5 мг/0,5 мл [1, 2, 3])
• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов нехирургического профиля при наличии факторов высокого риска таких осложнений в связи с ограничением подвижности в остром периоде заболевания (например, при сердечной недостаточности, и/или острых респираторных расстройствах, и/или остром инфекционном или воспалительном заболевании) (I82) (Раствор для внутривенного и подкожного введения 1,5 мг/0,3 мл [1, 2]; 2,5 мг/0,5 мл [1, 2, 3])
• Лечение острого коронарного синдрома: нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST электрокардиограммы у взрослых пациентов, которым не показано экстренное (в течение < 120 минут) инвазивное лечение (чрескожная коронарная реваскуляризация) (I20.0, I21) (Раствор для внутривенного и подкожного введения 1,5 мг/0,3 мл [1, 2]; 2,5 мг/0,5 мл [1, 2, 3])
• Лечение острого коронарного синдрома: инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы у взрослых пациентов, получающих тромболитическую терапию или изначально не получавших никакой другой реперфузионной терапии (I21) (Раствор для внутривенного и подкожного введения 1,5 мг/0,3 мл [1, 2]; 2,5 мг/0,5 мл [1, 2, 3])
• Лечение острого симптоматического тромбоза поверхностных вен нижних конечностей без сопутствующего тромбоза глубоких вен у взрослых пациентов (I80) (Раствор для внутривенного и подкожного введения 1,5 мг/0,3 мл [1, 2]; 2,5 мг/0,5 мл [1, 2, 3])

• Гиперчувствительность к фондапаринуксу натрия [1, 2, 3]
• Активное клинически значимое кровотечение [1, 2, 3]
• Острый бактериальный эндокардит [1, 2, 3]
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 20 мл/мин) [1, 2, 3]

• Повышенный риск кровотечения (врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови, например, при количестве тромбоцитов < 50 000/мм3) [1, 2, 3]
• Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [1, 2, 3]
• Недавнее внутричерепное кровоизлияние [1, 2, 3]
• Недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге [3]
• Недавние офтальмологические операции [1, 2, 3]
• Тяжелые нарушения функции печени [3]
• Возраст старше 75 лет [1, 2, 3]
• Масса тела менее 50 кг [1, 2, 3]
• Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина < 50 мл/мин) [1, 2, 3]
• Одновременное применение с антитромбоцитарными средствами (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон, тиклопидин, клопидогрел) и НПВП [1, 2, 3]
• Одновременное применение (при профилактике ВТЭО) с десирудином, фибринолитическими препаратами, антагонистами рецепторов GP IIb/IIIa, гепарином, гепариноидами, НМГ, антагонистами витамина К [1, 2, 3]
• Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе [1]
• Спинальная / эпидуральная анестезия или люмбальная пункция [1]

Беременность. Данные о применении фондапаринукса натрия у беременных женщин ограничены. Исследований репродуктивной токсичности на животных недостаточно, чтобы оценить влияние на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовый период. Фондапаринукс натрия не следует назначать беременным женщинам за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода [1, 2, 3].

Лактация. Применение фондапаринукса натрия не рекомендуется в период грудного вскармливания. Фондапаринукс натрия выделяется с молоком у крыс; неизвестно, выделяется ли он с молоком у человека [1, 2, 3].

Данные о влиянии фондапаринукса натрия на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не показали какого-либо влияния на фертильность [1, 2, 3].

Фондапаринукс натрия предназначен только для подкожного введения (за исключением первой дозы при ИМпST, которая вводится внутривенно). Фондапаринукс натрия нельзя вводить внутримышечно [1, 2, 3].

Раствор для внутривенного и подкожного введения (взрослые):

Профилактика ВТЭО — ортопедическая и полостная хирургия: 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки. Начальную дозу вводят не ранее чем через 6 часов после завершения операции при условии надежного гемостаза. Курс лечения — не менее 5–9 дней. Для пациентов, перенесших операцию по поводу перелома шейки бедра, должно быть рассмотрено продление профилактики до 24 дней [1, 2, 3].

Профилактика ВТЭО — пациенты нехирургического профиля: 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки. Продолжительность лечения от 6 до 14 дней [1, 2, 3].

Лечение нестабильной стенокардии / ИМбпST: 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки. Лечение начинают как можно быстрее после установления диагноза и продолжают в течение 8 дней или до выписки пациента из стационара. При проведении ЧКВ на фоне лечения фондапаринуксом натрия в ходе ЧКВ следует вводить болюс НФГ. Лечение фондапаринуксом натрия возобновляют не ранее чем через 2 часа после удаления катетера [1, 2, 3].

Лечение ИМпST: 2,5 мг 1 раз в сутки. Первую дозу вводят внутривенно, последующие дозы — подкожно. Лечение начинают как можно быстрее после установления диагноза и продолжают в течение 8 дней или до выписки из стационара. При непервичном ЧКВ в ходе его проведения вводят болюс НФГ. Лечение фондапаринуксом натрия возобновляют не ранее чем через 3 часа после удаления катетера. У пациентов, подвергающихся АКШ, фондапаринукс натрия не вводят в течение 24 часов до операции; введение может быть возобновлено через 48 часов после АКШ [1, 2, 3].

Лечение тромбоза поверхностных вен: 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — не менее 30 и не более 45 дней. Лечение начинают после исключения сопутствующего ТГВ и тромбоза поверхностных вен в пределах 3 см от сафено-феморального соустья [1, 2, 3].

Пациенты с нарушением функции почек: при профилактике ВТЭО и лечении тромбоза поверхностных вен — клиренс креатинина 20–50 мл/мин: доза 1,5 мг 1 раз в сутки; клиренс креатинина < 20 мл/мин: применение противопоказано. При лечении ОКС — клиренс креатинина < 20 мл/мин: противопоказано; клиренс креатинина > 20 мл/мин: коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].

Пациенты с нарушением функции печени: при легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности применять с осторожностью (профилактика ВТЭО и ОКС) [1]; при лечении тромбоза поверхностных вен — применение не рекомендуется [1, 3].

Дети: применение не рекомендовано у детей и подростков младше 17 лет ввиду недостаточных данных по безопасности и эффективности [1, 2, 3].

Пожилые пациенты: применять с осторожностью (снижение функции почек). Строго соблюдать время введения первой дозы у пожилых хирургических пациентов [1, 2, 3].

Способ подкожного введения: глубоко подкожно в положении пациента лежа. Местами введения являются попеременно левая и правая переднебоковые поверхности передней брюшной стенки. Пузырьки воздуха из шприца не удалять. Игла вводится перпендикулярно на всю длину в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами; складку не разжимают в течение всего введения [1, 2, 3].

Способ внутривенного введения (только первая доза при ИМпST): непосредственно в катетер или с использованием мини-контейнеров с 0,9 % раствором натрия хлорида (25 или 50 мл). После инъекции катетер промыть 0,9 % раствором натрия хлорида. Инфузия — в течение 1–2 минут [1, 2, 3].

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфицирование послеоперационной раны — Редко (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Послеоперационное кровотечение, анемия — Часто (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Кровотечения (гематома, гематурия, кровохарканье, кровоточивость десен) — Часто (Раствор для в/в и п/к введения (нехирургические пациенты) [1, 2])

Кровотечения (носовое, из желудочно-кишечного тракта, кровохарканье, гематурия, гематома), пурпура, тромбоцитопения, тромбоцитемия, аномалии тромбоцитов, нарушение свертывания крови — Нечасто (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Анемия — Нечасто (Раствор для в/в и п/к введения (нехирургические пациенты) [1, 2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергическая реакция (в том числе очень редкие сообщения об ангионевротическом отеке, анафилактоидной / анафилактической реакциях) — Редко [1, 2]

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Редко (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Нарушения со стороны нервной системы

Тревога, сонливость, вестибулярное расстройство, головокружение, головная боль, спутанное сознание — Редко (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия — Редко (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Редко (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Одышка — Нечасто (Раствор для в/в и п/к введения (нехирургические пациенты) [1, 2])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота — Нечасто (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Боль в животе, диспепсия, гастрит, запор, диарея — Редко (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов — Нечасто (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Билирубинемия — Редко (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь, кожный зуд — Нечасто [1, 2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отек, периферический отек, лихорадка, выделения из раны — Нечасто (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Боли в грудной клетке — Нечасто (Раствор для в/в и п/к введения (нехирургические пациенты) [1, 2])

Загрудинные боли, слабость, приливы, боль в нижних конечностях, отек гениталий, гиперемия лица, синкопальное состояние — Редко (Раствор для в/в и п/к введения (хирургические пациенты) [1, 2])

Классификация частот: очень часто (>= 1/10); часто (>= 1/100, < 1/10); нечасто (>= 1/1 000, < 1/100); редко (>= 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000).

Симптомы. Дозы фондапаринукса натрия, превышающие рекомендуемые, могут привести к повышению риска кровотечения. Антидота для фондапаринукса натрия не существует [1, 2, 3].

Лечение. При передозировке, осложненной кровотечением, необходимо отменить препарат и установить первопричину. Следует рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения, которое может включать хирургический гемостаз, восполнение кровопотери, переливание свежезамороженной плазмы крови, плазмаферез [1, 2, 3].

Риск развития кровотечения повышается при совместном применении фондапаринукса натрия и препаратов, которые могут повышать риск развития кровотечения [1, 2, 3].

Пероральные антикоагулянты (варфарин)

В клинических исследованиях было показано, что совместное назначение фондапаринукса натрия с варфарином не влияет на фармакокинетику или фармакодинамику фондапаринукса натрия. Фондапаринукс натрия не влиял на активность варфарина, оцененную по МНО [1, 2, 3].

При необходимости последующего лечения антагонистом витамина К лечение фондапаринуксом натрия продолжают до достижения целевого значения МНО [1, 2, 3].

Ингибиторы тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота)

Совместное назначение фондапаринукса натрия с ацетилсалициловой кислотой не влияет на фармакокинетику или фармакодинамику фондапаринукса натрия. Фондапаринукс натрия не влиял на время кровотечения в ходе лечения ацетилсалициловой кислотой [1, 2, 3].

Нестероидные противовоспалительные препараты (пироксикам)

Совместное назначение фондапаринукса натрия с пироксикамом не влияет на фармакокинетику или фармакодинамику фондапаринукса натрия. Фондапаринукс натрия не влиял на время кровотечения в ходе лечения пироксикамом [1, 2, 3].

Сердечные гликозиды (дигоксин)

Совместное назначение фондапаринукса натрия с дигоксином не влияет на фармакокинетику или фармакодинамику ни фондапаринукса натрия, ни дигоксина в равновесном состоянии [1, 2, 3].

Препараты, повышающие риск развития кровотечения (десирудин, фибринолитические препараты, антагонисты рецепторов GP IIb/IIIa, гепарин, гепариноиды, НМГ, антагонисты витамина К)

Для профилактики ВТЭО не следует одновременно назначать фондапаринукс натрия с данными препаратами [1, 2, 3].

Антитромбоцитарные средства (дипиридамол, сульфинпиразон, тиклопидин, клопидогрел) и НПВП

Следует применять с осторожностью. Если их совместное применение необходимо, важен тщательный мониторинг [1, 2, 3].

Продолжение антикоагулянтной терапии гепарином или НМГ возможно через день после последней инъекции фондапаринукса натрия [1, 2, 3].

ЧКВ и риск тромбирования проводникового катетера. У пациентов с ИМпST не рекомендуется использовать фондапаринукс натрия до и во время проведения процедуры первичного ЧКВ. Аналогичным образом не рекомендуется использовать фондапаринукс натрия до и во время ЧКВ у пациентов с НС/ИМбпST с угрожающими жизни состояниями, требующими срочной реваскуляризации (рефрактерная или рецидивирующая стенокардия, ассоциированная с динамическим отклонением сегмента ST, сердечная недостаточность, опасные для жизни аритмии, гемодинамическая нестабильность). У пациентов с НС/ИМбпST и ИМпST, перенесших непервичное ЧКВ, использование фондапаринукса натрия в качестве единственного антикоагулянта во время ЧКВ не рекомендуется из-за повышенного риска тромбирования проводникового катетера. В соответствии со стандартной практикой во время непервичного ЧКВ следует использовать введение дополнительного болюса НФГ [1, 2, 3].

Лечение тромбоза поверхностных вен. Фондапаринукс натрия следует применять с осторожностью у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, повышающими риск развития кровотечений. До начала лечения фондапаринуксом натрия необходимо подтвердить наличие тромбоза поверхностных вен на расстоянии более 3 см от сафено-феморального перехода, а сопутствующий ТГВ должен быть исключен с помощью компрессионного УЗИ или другого объективного метода обследования [1, 2, 3].

Спинальная / эпидуральная анестезия. При проведении спинальной / эпидуральной анестезии или люмбальной пункции у пациентов, перенесших большие ортопедические операции, на фоне применения фондапаринукса натрия нельзя исключить возможность развития эпидуральных или спинальных гематом, которые могут приводить к длительному или постоянному параличу. Риск этих редких явлений может увеличиваться при послеоперационном применении постоянного эпидурального катетера или одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз [1].

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста более подвержены риску развития кровотечений, чем остальная популяция. Поскольку функция почек обычно снижается с возрастом, у пациентов пожилого возраста выведение фондапаринукса натрия может быть снижено, что увеличивает его экспозицию. Фондапаринукс натрия у пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью [1, 2, 3].

Пациенты с низкой массой тела. У пациентов с массой тела менее 50 кг имеется повышенный риск развития кровотечения. Скорость выведения фондапаринукса натрия снижается при уменьшении массы тела, что требует осторожного применения у данной группы пациентов [1, 2, 3]. При лечении тромбоза поверхностных вен применение у пациентов с массой тела менее 50 кг не рекомендуется [1].

Пациенты со сниженной функцией почек. Фондапаринукс натрия выводится в основном почками. У пациентов при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин повышается риск кровотечений. Фондапаринукс натрия следует применять с осторожностью. Нет достаточных клинических данных по применению фондапаринукса натрия у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин при профилактике ВТЭО. При лечении ОКС имеются ограниченные данные у пациентов с клиренсом креатинина 20–30 мл/мин [1, 2, 3].

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с дефицитом факторов свертывающей системы крови у пациентов с тяжелыми формами поражения печени повышается риск развития кровотечения; фондапаринукс натрия следует применять с осторожностью [1]. При лечении тромбоза поверхностных вен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью применение не рекомендуется [1, 3].

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Фондапаринукс натрия следует применять с осторожностью у пациентов с ГИТ в анамнезе. Фондапаринукс натрия не связывается с IV тромбоцитарным фактором и обычно не вызывает перекрестных сывороточных реакций у пациентов с ГИТ II типа. Несмотря на это, получены редкие спонтанные сообщения о развитии ГИТ у пациентов, получавших фондапаринукс натрия [1].

Дети. Фондапаринукс натрия не рекомендуется использовать у детей и подростков младше 17 лет ввиду недостаточных данных по его безопасности и эффективности [1, 2, 3].

Исследований по влиянию фондапаринукса натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось [1, 2, 3].