Фондапаринукс натрия (Fondaparinux)

Синтетический ингибитор активированного фактора X (Ха), антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, усиливает (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не обладает антиагрегационным действием в отношении тромбоцитов. В дозе 2,5 мг не влияет на результаты коагуляционных тестов (АЧТВ, активированное время свертывания, протромбиновое время, международное нормализованное отношение в плазме крови), на время кровотечения или фибринолитическую активность. Не вызывает перекрестных реакций с сывороткой больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией.

После подкожного введения полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность 100 %). При однократном подкожном введении 2,5 мг максимальная концентрация 0,34 мг/л обнаруживается через 2 ч. В диапазоне доз 2-8 мг фармакокинетика - линейная. При однократном введении в сутки устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дня при увеличении в 1,3 раза значений максимальной концентрации и AUC. Объем распределения ограничен. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени и специфически связывается с белком антитромбином III, причем степень связывания зависит от концентрации вещества в плазме крови (98,6-97 % в диапазоне концентраций 0,5-2 мг/л). Связь с другими белками плазмы, в том числе с тромбоцитарным фактором IV, незначительна. Проникает в молоко крыс (данные о проникновении в молоко кормящей женщины отсутствуют). Окончательная оценка метаболизма фондапаринукса натрия не проведена, но образования активных метаболитов не обнаружено. Период полувыведения - 17 ч, у пожилых - 21 ч. Выводится почками в неизмененном виде (64-77 %). У пациентов старше 75 лет клиренс в 1,2-1,4 раза ниже, чем у пациентов в возрасте моложе 65 лет. При хронической почечной недостаточности плазменный клиренс в 1,2-1,4 раза ниже у больных с незначительно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и в 2 раза ниже при умеренно выраженной (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). При тяжелой хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) плазменный клиренс в 5 раз ниже, чем при нормальной функции почек. Период полувыведения при умеренно выраженной почечной недостаточности - 29 ч и 72 ч - при тяжелой. Плазменный клиренс возрастает с массой тела (увеличение 9 % на 10 кг). Фармакокинетические параметры не зависят от пола и расы.

• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при обширных ортопедических операциях на нижних конечностях (перелом тазобедренного сустава, в том числе при длительной профилактике в послеоперационном периоде, протезирование коленного или тазобедренного суставов).
• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при операциях на брюшной полости при наличии факторов риска таких осложнений.
• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при высоком риске таких осложнений и необходимости длительного постельного режима в период острой фазы заболевания.
• Лечение острого тромбоза глубоких вен.
• Лечение острой тромбоэмболии легочной артерии.
• Лечение острого коронарного синдрома: нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST с целью профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии; инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью профилактики сердечно-сосудистой смерти, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих тромболитическую терапию или первоначально не получавших реперфузионную терапию.
• Лечение острого симптоматического тромбоза поверхностных вен нижних конечностей без сопутствующего тромбоза глубоких вен.

• · повышенная чувствительность к фондапаринуксу натрия или любому другому компоненту препарата;
• · активное клинически значимое кровотечение;
• · острый бактериальный эндокардит;
• · тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 20 мл/мин).

Повышенный риск развития кровотечения (врожденные или приобретенные нарушениях гемостаза, в том числе количество тромбоцитов менее 50 тыс./мкл, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, масса тела менее 50 кг, тяжелая печеночная недостаточность, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, состояние после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций, пожилой возраст, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), возраст до 18 лет, пациенты старше 75 лет, беременность, период лактации. Не рекомендуется использование фондапаринукса натрия непосредственно перед проведением и во время проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Рекомендации по FDA - категория В. Не следует применять при беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Неизвестно, выделяется ли фондапаринукс натрия с грудным молоком у человека.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

Ортопедическая и полостная хирургия. Рекомендованная доза препарата Арикстра составляет 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки после операции.

Начальную дозу вводят не ранее, чем через 6 часов после завершения операции при условии состоятельного гемостаза. Продолжительность не менее 5-9 дней.

Пациенты нехирургического профиля с наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений.

Рекомендованная доза препарата составляет 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки. Продолжительность лечения в этом случае составляет от 6 до 14 дней.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболи и легочной артерии

Рекомендованная доза препарата в виде подкожной инъекции 1 раз в сутки составляет:

- 5 мг для пациентов с массой тела менее 50 кг;

- 7,5 мг для пациентов с массой тела 50-100 кг;

- 10 мг для пациентов с массой тела более 100 кг.

Лечение должно продолжаться не менее 5 дней и прекращаться не раньше, чем будет возможен полный перевод на адекватную терапию пероральными антикоагулянтами.

Лечение нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

Рекомендованная доза препарата составляет 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки. Средняя продолжительность - 8 дней.

Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Первую дозу препарата вводят внутривенно, последующие дозы вводятся подкожно.

Лечение тромбоза поверхностных вен

Рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки. У пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений продолжительность лечения должна составлять не менее 30 и не более 45 дней.

Пациенты с тромбозом поверхностных вен, нуждающиеся в хирургическом вмешательстве или других инвазивных процедурах, по возможности не должны получать фондапаринукс в течение не менее 24 часов перед хирургической операцией.

Применение фондапаринукса можно возобновить не менее чем через 6 часов после восстановления гемостаза.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечение.

Со стороны организма в целом: усталость, слабость, повышение температуры, понижение АД, головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, диарея, диспепсия, боли в животе.

Со стороны лабораторных показателей: снижение числа тромбоцитов, повышение активности печеночных ферментов.

Местные реакции: слабое раздражение кожи, боль, экхимоз, гематома, гиперемия.

Прочие: сукровичное отделяемое из послеоперационной раны, отек, кожная сыпь или зуд, аллергические реакции.

Эти побочные явления могут быть также следствием перенесенного оперативного вмешательства.

Симптомы: кровотечения.

Лечение: отмена препарата, хирургический гемостаз, восполнение кровопотери, переливание свежей плазмы, плазмаферез.

Дезирудин, фибринолитики, антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, гепарин, гепариноиды или низкомолекулярные гепарины при совместном применении с фондапаринуксом натрия повышают риск развития кровотечения.

Эффективность и безопасность применения после 9 дней не установлены. При необходимости пролонгированного лечения антикоагулянтами больного следует перевести на препараты, для которых имеется опыт длительного применения.

Препарат предназначен только для подкожного применения. Не вводить внутримышечно!

При применении препарата одновременно с проведением эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции нельзя исключить возможность появления эпидуральных или спинальных гематом, которые могут приводить к длительному или постоянному параличу. Это чрезвычайно редкие явления, однако их риск может несколько повышаться при послеоперационном использовании постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других препаратов, влияющих на гемостаз.

Пожилые пациенты более подвержены риску развития кровотечений, чем лица молодого возраста.

Пациенты с массой тела менее 50 кг более подвержены опасности развития кровотечений. Выведение фондапаринукса натрия снижается с массой тела.

Риск кровотечения увеличивается при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

В связи с дефицитом факторов свертывающей системы крови у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени повышается риск развития кровотечения.

Контроль числа тромбоцитов рекомендуется в начале и в конце лечения препаратом. Это особенно важно в тех случаях, когда предполагается проведение поддерживающего лечения гепарином или низкомолекулярными гепаринами.

Ввиду отсутствия испытаний на совместимость, препарат не следует смешивать с другими препаратами.

До применения раствор следует визуально контролировать на отсутствие взвешенных частиц и изменения цвета.

Клинического опыта применения препарата у беременных нет, а испытания на животных недостаточны в связи с ограниченностью длительности исследований.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.