F(ab`)2 фрагменты антител моноклональных FRaMon (F(ab`)2 Fragmenta anticorporae monoclonalae FraMon)

F(ab')2 фрагменты антител моноклональных FRaMon представляют собой F(ab')2 фрагменты мышиных моноклональных антител FRaMon против гликопротеиновых рецепторов фибриногена тромбоцитов — ГП IIb/IIIa (αIIbβ3-интегринов). Относится к антиагрегантам — ингибиторам агрегации тромбоцитов. По механизму действия является антагонистом ГП IIb/IIIa. Антагонисты ГП IIb/IIIa — наиболее мощные антиагреганты, блокирующие конечную и ключевую стадию агрегации тромбоцитов — связывание фибриногена с его рецептором ГП IIb/IIIa с образованием межклеточных мостиков. Препятствует взаимодействию ГП IIb/IIIa с фибриногеном и таким образом ингибирует агрегацию тромбоцитов. При внутривенном болюсном введении в дозе 0,25 мг/кг массы тела у большинства пациентов (более 90 %) через 1 ч практически полностью ингибирует агрегационную активность тромбоцитов, измеряемую ex vivo по их способности к агрегации, индуцированной с помощью аденозиндифосфата (АДФ). В течение первых суток агрегационная активность тромбоцитов остается сниженной более чем на 70 %, а через 3 суток — приблизительно на 40 %. Способность тромбоцитов к агрегации полностью восстанавливается через 6 суток после введения препарата. Связанное с тромбоцитами вещество через 1 ч после введения оккупирует не менее 95 % ГП IIb/IIIa на поверхности циркулирующих тромбоцитов. В первые сутки оккупированными остается более 70 %, через 3 суток — 40–50 %, а через 6 суток — менее 20 % ГП IIb/IIIa. Степень ингибирования агрегационной активности тромбоцитов коррелирует с количеством заблокированных препаратом молекул ГП IIb/IIIa. Результаты клинических и пострегистрационных исследований показали, что у пациентов с ишемической болезнью сердца, которым проводилось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с высоким риском тромботических осложнений, применение препарата более чем в 3 раза (с 11,4 до 3,3 %) снижало количество неблагоприятных исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, показания к повторной реваскуляризации) в течение 1 месяца после ЧКВ. Группу сравнения составили пациенты, которые не получали никаких антагонистов ГП IIb/IIIa. Применение препарата при проведении ЧКВ пациентам с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST приводило к снижению количества неблагоприятных исходов в течение 1 месяца более чем в 2,5 раза (с 19,2 до 7,4 %).

Элиминация. Свободное вещество, присутствующее в плазме, полностью выводится из кровотока в течение 12 ч, а связанное с тромбоцитами — через 6–8 суток после введения.

• Проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) пациентам с острым коронарным синдромом (ОКС) при развитии во время ЧКВ острой ситуации (bail out), связанной с формированием тромба в оперируемой артерии, а также при появлении феномена замедленного или отсутствующего кровотока (slow reflow, no reflow) в сосуде после успешной реваскуляризации (I21; I24.9) (Раствор для внутривенного введения)
• Профилактика острых и подострых тромбозов при проведении ЧКВ пациентам высокого риска (в частности, со сложным поражением коронарных артерий: поражение основного ствола левой коронарной артерии, один и более атеросклеротических стенозов типа С, многососудистые поражения), не получившим совсем или получившим низкую дозу ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов перед вмешательством (I20.0; I24.9) (Раствор для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к F(ab')2 фрагментам антител моноклональных FRaMon.
• Состояния, характеризующиеся повышенным риском геморрагических осложнений:
• желудочные или кишечные кровотечения, серьезные генитальные (за исключением менструальных кровотечений) и урологические кровотечения или другие выраженные патологические кровотечения в течение последних 6 недель;
• острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 2 лет или геморрагический инсульт в анамнезе;
• «большое» хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение последних 2 месяцев;
• геморрагический диатез в анамнезе;
• тромбоцитопения (менее 100 000 клеток/мкл);
• протромбиновое время (ПВ) более 1,2 от ПВ контрольной плазмы или международное нормализованное отношение (МНО) выше 2,0;
• внутричерепные заболевания (неоплазия, артериовенозная мальформация, аневризма), внутричерепные гематомы;
• васкулит;
• тяжелая артериальная гипертензия (систолическое АД выше 180 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст.) на фоне антигипертензивной терапии;
• гипертоническая или диабетическая ретинопатия;
• пункция некомпрессируемых сосудов;
• клинически значимая анемия;
• клинически значимая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• подозрение на расслаивание аорты;
• травматичная сердечно-легочная реанимация;
• одновременное или запланированное применение другого ингибитора ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для парентерального введения.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

• Одновременное применение с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза: тромболитиками, пероральными антикоагулянтами.
• Одновременное применение с низкомолекулярными гепаринами (в связи с отсутствием достаточного клинического опыта).
• Лечение пациентов в возрасте 80 лет и старше.

Беременность. Клинических исследований по применению у беременных женщин не проводилось. Исследования эмбриотоксических свойств препарата проводились на крысах с применением дозы, в 10 раз превышающей таковую, предназначенную для человека. В данных исследованиях было обнаружено, что препарат несколько увеличивает пред- и постнатальную гибель эмбрионов, в связи с чем беременность следует считать противопоказанием к назначению препарата.

Лактация. Данные о проникновении в грудное молоко отсутствуют. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при необходимости применения препарата.

Данные о влиянии F(ab')2 фрагментов антител моноклональных FRaMon на фертильность в источниках отсутствуют.

Раствор для внутривенного введения 5 мг/мл (взрослые от 18 лет и старше): препарат вводится в периферическую или центральную вену в виде однократной болюсной инъекции (в течение около 3 мин) из расчета 0,25 мг/кг массы тела. Непосредственно перед внутривенным введением требуемая доза разводится физиологическим раствором (0,9 % раствором натрия хлорида) до 20 мл. Препарат должен быть введен сразу же после разведения. Неиспользованный препарат должен быть утилизирован в установленном порядке.

Препарат нельзя применять при нарушении целостности ампулы/флакона, помутнении раствора, появлении в нем нерастворимых частиц. При взятии препарата из ампул/флаконов и последующих манипуляциях следует избегать вспенивания раствора.

Повторное применение. Имеется опыт безопасного повторного применения препарата. Результаты клинических и пострегистрационных исследований показали, что частота выработки антител против препарата не превышает 5 %, причем их образование не связано с развитием аллергических реакций и других клинически выраженных побочных явлений.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения (клинически незначимое снижение количества тромбоцитов на 10–30 % в течение первых 3 суток после введения с последующей их нормализацией) — Часто

Снижение гематокрита — Редко

Снижение количества эритроцитов — Редко

Снижение гемоглобина — Редко

Тяжелая тромбоцитопения — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Выработка антител против препарата при отсутствии развития аллергических реакций и других клинически выраженных побочных явлений — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения (легкие кровотечения, включая кровотечения при доступе через бедренную артерию, подкожные гематомы в местах пункции сосудов, кровоточивость десен) — Часто

Тяжелые кровотечения, включая желудочно-кишечные и мочеполовые, в том числе приводящие к значимым изменениям количественного состава красной крови — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Редко

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нежелательные явления в месте введения (например, крапивница) — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Симптомы. Информация о случаях передозировки препарата отсутствует. При передозировке препарата возможно развитие кровотечений.

Лечение. Переливание плазмозамещающих растворов, а при необходимости компонентов крови.

Гепарин

Препарат стандартно применяется на фоне введения нефракционированного гепарина. Гепарин вводится перед началом ЧКВ в виде болюса из расчета 70 ед/кг массы тела, но суммарно не более 5000 ед. Активированное время свертывания (АВС) поддерживается в диапазоне от 200 до 300 сек и измеряется каждые 30 мин. При АВС менее 200 сек проводится дополнительное болюсное введение гепарина (по 20 ед/кг) вплоть до достижения значения АВС более 200 сек. Дальнейшее применение гепарина после проведения ЧКВ зависит от конкретной клинической ситуации. Быстрое прекращение введения гепарина уменьшает риск возникновения кровотечений. Клинических исследований по применению препарата совместно с низкомолекулярными гепаринами не проводилось.

Ацетилсалициловая кислота

Препарат, как и другие антагонисты ГП IIb/IIIa, обычно применяется на фоне назначения стандартной дозы ацетилсалициловой кислоты (75–325 мг/сутки).

Антагонисты P2Y12-рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел)

Доказана целесообразность применения клопидогрела в сочетании с антагонистами ГП IIb/IIIa. При проведении ЧКВ пациентам с ОКС препарат обычно применяется на фоне высоких нагрузочных доз клопидогрела (300–600 мг в первые сутки) и последующего применения стандартных доз (75–150 мг/сутки). Опыт применения антагонистов P2Y12-рецепторов и антагонистов ГП IIb/IIIa показывает, что их совместное применение не приводит к нежелательным побочным явлениям, в частности, к развитию геморрагического синдрома.

Тромболитики

Целесообразность и безопасность применения тромболитиков в сочетании с антагонистами ГП IIb/IIIa остается неясной. При необходимости сочетанного применения необходимо учитывать повышенный риск развития геморрагических осложнений. Опыт применения препарата при ЧКВ после неудачного тромболизиса включает несколько десятков пациентов, ни у одного из которых не было зарегистрировано клинически значимых кровотечений.

Непрямые антикоагулянты

Эффективность и безопасность применения непрямых антикоагулянтов в сочетании с антагонистами ГП IIb/IIIa остается неизученной. В том случае, если препарат будет применяться на фоне непрямых антикоагулянтов, необходимо учитывать повышенный риск геморрагических осложнений. Опыт применения препарата у пациентов, принимающих варфарин, включает несколько десятков случаев, ни в одном из которых не было зарегистрировано клинически значимых кровотечений.

Препарат предназначен для применения только в условиях стационара.

Клинические и пострегистрационные исследования показали, что после введения препарата тромбоцитопения со снижением количества тромбоцитов ниже 50 000 клеток/мкл наблюдалась у 3–4 % пациентов, а ниже 20 000 клеток/мкл — у менее чем 1 % пациентов. В этих ситуациях для снижения риска возможных кровотечений рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. При применении препарата следует по возможности определить содержание тромбоцитов перед введением препарата и затем провести повторные определения через 2–3, 8 и 24 ч после введения, провести измерения гемокоагулогических показателей для выявления возможных нарушений гемостаза, обеспечить доступность тромбоцитарной массы для возможного переливания.

При применении препарата существует риск развития крупных кровотечений и значимых изменений количественного состава красной крови (эритроциты, гемоглобин, гематокрит). В этих ситуациях рекомендуется переливание плазмозамещающих растворов, а при необходимости компонентов крови.

Для профилактики кровотечений при применении препарата рекомендуется соблюдать следующие предосторожности: (1) при проведении ЧКВ отдавать предпочтение радиальному доступу; (2) при использовании бедренного доступа избегать прокола задней стенки артерии, убирать устройство доступа не позже, чем через 6 ч после процедуры при АВС менее 175 сек, и прижимать участок доступа не менее чем на 30 мин; (3) за сутки до и в первые двое суток после введения препарата по возможности избегать эндоскопических процедур, зондирований, пункций полостей, а также подкожных и внутримышечных инъекций (при необходимости проведения этих процедур соблюдать особую осторожность).

Ни у одного пациента не было отмечено признаков аллергии на введение препарата. Тем не менее, нельзя исключить возможность развития аллергических реакций, и в том числе анафилактического шока.

Препарат предназначен для применения только в условиях стационара. Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют.