F(ab`)2 фрагменты антител моноклональных FRaMon (F(ab`)2 Fragmenta anticorporae monoclonalae FraMon)

F(ab')2 фрагменты антител моноклональных FRaMon представляют собой F(ab')2 фрагменты мышиных моноклональных антител FRaMon против гликопротеиновых рецепторов фибриногена тромбоцитов — ГП IIb/IIIa (αIIbβ3-интегринов). Относится к антиагрегантам — ингибиторам агрегации тромбоцитов. По механизму действия является антагонистом ГП IIb/IIIa. Антагонисты ГП IIb/IIIa — наиболее мощные антиагреганты, блокирующие конечную и ключевую стадию агрегации тромбоцитов — связывание фибриногена с его рецептором ГП IIb/IIIa с образованием межклеточных мостиков. Препятствует взаимодействию ГП IIb/IIIa с фибриногеном и таким образом ингибирует агрегацию тромбоцитов.

При внутривенном болюсном введении в дозе 0,25 мг/кг массы тела у большинства пациентов (более 90 %) через 1 ч практически полностью ингибирует агрегационную активность тромбоцитов, измеряемую ex vivo по их способности к агрегации, индуцированной с помощью аденозиндифосфата (АДФ). В течение первых суток агрегационная активность тромбоцитов остается сниженной более чем на 70 %, а через 3 суток — приблизительно на 40 %. Способность тромбоцитов к агрегации полностью восстанавливается через 6 суток после введения препарата.

Связанное с тромбоцитами вещество через 1 ч после введения оккупирует не менее 95 % ГП IIb/IIIa на поверхности циркулирующих тромбоцитов. В первые сутки оккупированными остается более 70 %, через 3 суток — 40–50 %, а через 6 суток — менее 20 % ГП IIb/IIIa. Степень ингибирования агрегационной активности тромбоцитов коррелирует с количеством заблокированных препаратом молекул ГП IIb/IIIa.

Результаты клинических и пострегистрационных исследований показали, что у пациентов с ишемической болезнью сердца, которым проводилось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с высоким риском тромботических осложнений, применение препарата более чем в 3 раза (с 11,4 до 3,3 %) снижало количество неблагоприятных исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, показания к повторной реваскуляризации) в течение 1 месяца после ЧКВ. Группу сравнения составили пациенты, которые не получали никаких антагонистов ГП IIb/IIIa. Применение препарата при проведении ЧКВ пациентам с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST приводило к снижению количества неблагоприятных исходов в течение 1 месяца более чем в 2,5 раза (с 19,2 до 7,4 %).

Элиминация. Свободное вещество, присутствующее в плазме, полностью выводится из кровотока в течение 12 ч, а связанное с тромбоцитами - через 6-8 суток после введения.

• Проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) пациентам с острым коронарным синдромом (ОКС) при развитии во время ЧКВ острой ситуации (bail out), связанной с формированием тромба в оперируемой артерии, а также при появлении феномена замедленного или отсутствующего кровотока (slow reflow, no reflow) в сосуде после успешной реваскуляризации
• Профилактика острых и подострых тромбозов при проведении ЧКВ пациентам высокого риска (в частности, со сложным поражением коронарных артерий: поражение основного ствола левой коронарной артерии, один и более атеросклеротических стенозов типа С, многососудистые поражения), не получившим совсем или получившим низкую дозу ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов перед вмешательством

• Гиперчувствительность к F(ab')2 фрагментам антител моноклональных FRaMon.
• Состояния, характеризующиеся повышенным риском геморрагических осложнений:
• желудочные или кишечные кровотечения, серьезные генитальные (за исключением менструальных кровотечений) и урологические кровотечения или другие выраженные патологические кровотечения в течение последних 6 недель;
• острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 2 лет или геморрагический инсульт в анамнезе;
• «большое» хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение последних 2 месяцев;
• геморрагический диатез в анамнезе;
• тромбоцитопения (менее 100 000 клеток/мкл);
• протромбиновое время (ПВ) более 1,2 от ПВ контрольной плазмы или международное нормализованное отношение (МНО) выше 2,0;
• внутричерепные заболевания (неоплазия, артериовенозная мальформация, аневризма), внутричерепные гематомы;
• васкулит;
• тяжелая артериальная гипертензия (систолическое АД выше 180 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст.) на фоне антигипертензивной терапии;
• гипертоническая или диабетическая ретинопатия;
• пункция некомпрессируемых сосудов;
• клинически значимая анемия;
• клинически значимая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• подозрение на расслаивание аорты;
• травматичная сердечно-легочная реанимация;
• одновременное или запланированное применение другого ингибитора ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для парентерального введения.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

• Одновременное применение с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза: тромболитиками, пероральными антикоагулянтами.
• Одновременное применение с низкомолекулярными гепаринами (в связи с отсутствием достаточного клинического опыта).
• Лечение пациентов в возрасте 80 лет и старше.

Беременность. Клинических исследований по применению у беременных женщин не проводилось. Исследования эмбриотоксических свойств препарата проводились на крысах с применением дозы, в 10 раз превышающей таковую, предназначенную для человека. В данных исследованиях было обнаружено, что препарат несколько увеличивает пред- и постнатальную гибель эмбрионов, в связи с чем беременность следует считать противопоказанием к назначению препарата.

Лактация. Данные о проникновении в грудное молоко отсутствуют. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при необходимости применения препарата.

Данных о влиянии F(ab')2 фрагментов антител моноклональных FRaMon на фертильность нет

Раствор для внутривенного введения 5 мг/мл (взрослые от 18 лет и старше): препарат вводится в периферическую или центральную вену в виде однократной болюсной инъекции (в течение около 3 мин) из расчета 0,25 мг/кг массы тела. Непосредственно перед внутривенным введением требуемая доза разводится физиологическим раствором (0,9 % раствором натрия хлорида) до 20 мл. Препарат должен быть введен сразу же после разведения. Неиспользованный препарат должен быть утилизирован в установленном порядке.

Препарат нельзя применять при нарушении целостности ампулы/флакона, помутнении раствора, появлении в нем нерастворимых частиц. При взятии препарата из ампул/флаконов и последующих манипуляциях следует избегать вспенивания раствора.

Повторное применение. Имеется опыт безопасного повторного применения препарата. Результаты клинических и пострегистрационных исследований показали, что частота выработки антител против препарата не превышает 5 %, причем их образование не связано с развитием аллергических реакций и других клинически выраженных побочных явлений.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения (клинически незначимое снижение количества тромбоцитов на 10-30 % в течение первых 3 суток после введения с последующей их нормализацией) - Часто

Снижение гематокрита - Редко

Снижение количества эритроцитов - Редко

Снижение гемоглобина - Редко

Тяжелая тромбоцитопения - Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Выработка антител против препарата при отсутствии развития аллергических реакций и других клинически выраженных побочных явлений - Часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения (легкие кровотечения, включая кровотечения при доступе через бедренную артерию, подкожные гематомы в местах пункции сосудов, кровоточивость десен) - Часто

Тяжелые кровотечения, включая желудочно-кишечные и мочеполовые, в том числе приводящие к значимым изменениям количественного состава красной крови - Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь - Редко

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нежелательные явления в месте введения (например, крапивница) - Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Симптомы. Информация о случаях передозировки препарата отсутствует. При передозировке препарата возможно развитие кровотечений.

Лечение. Переливание плазмозамещающих растворов, а при необходимости компонентов крови.

Гепарин

Препарат стандартно применяется на фоне введения нефракционированного гепарина по стандартизированному протоколу (болюс 70 ед/кг, суммарно не более 5000 ед., контроль АВС каждые 30 мин с поддержанием диапазона 200–300 сек). Быстрое прекращение введения гепарина уменьшает риск кровотечений. Клинических исследований совместного применения с низкомолекулярными гепаринами не проводилось.

Рекомендация: применять совместно с нефракционированным гепарином по установленной схеме дозирования под контролем АВС; при совместном применении с низкомолекулярными гепаринами соблюдать осторожность.

Ацетилсалициловая кислота

Препарат, как и другие антагонисты ГП IIb/IIIa, обычно применяется на фоне назначения стандартной дозы ацетилсалициловой кислоты (75–325 мг/сутки).

Рекомендация: применять совместно со стандартной дозой ацетилсалициловой кислоты.

Антагонисты P2Y12-рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел)

Доказана целесообразность применения клопидогрела в сочетании с антагонистами ГП IIb/IIIa. При проведении ЧКВ пациентам с ОКС препарат обычно применяется на фоне высоких нагрузочных доз клопидогрела (300–600 мг в первые сутки) и последующего применения стандартных доз (75–150 мг/сутки). Совместное применение не приводит к нежелательным побочным явлениям, в частности, к развитию геморрагического синдрома.

Рекомендация: применять совместно, соблюдая рекомендованные нагрузочные и поддерживающие дозы антагонистов P2Y12-рецепторов.

Тромболитики

Целесообразность и безопасность применения тромболитиков в сочетании с антагонистами ГП IIb/IIIa остается неясной; необходимо учитывать повышенный риск развития геморрагических осложнений. Опыт применения препарата при ЧКВ после неудачного тромболизиса включает несколько десятков пациентов, ни у одного из которых не было зарегистрировано клинически значимых кровотечений.

Рекомендация: применять с осторожностью, учитывая повышенный риск геморрагических осложнений.

Непрямые антикоагулянты

Эффективность и безопасность применения непрямых антикоагулянтов в сочетании с антагонистами ГП IIb/IIIa остается неизученной; необходимо учитывать повышенный риск геморрагических осложнений. Опыт применения препарата у пациентов, принимающих варфарин, включает несколько десятков случаев, ни в одном из которых не было зарегистрировано клинически значимых кровотечений.

Рекомендация: применять с осторожностью, учитывая повышенный риск геморрагических осложнений.

\ Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Препарат предназначен для применения только в условиях стационара.

Клинические и пострегистрационные исследования показали, что после введения препарата тромбоцитопения со снижением количества тромбоцитов ниже 50 000 клеток/мкл наблюдалась у 3-4 % пациентов, а ниже 20 000 клеток/мкл - у менее чем 1 % пациентов. В этих ситуациях для снижения риска возможных кровотечений рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. При применении препарата следует по возможности определить содержание тромбоцитов перед введением препарата и затем провести повторные определения через 2-3, 8 и 24 ч после введения, провести измерения гемокоагулогических показателей для выявления возможных нарушений гемостаза, обеспечить доступность тромбоцитарной массы для возможного переливания.

При применении препарата существует риск развития крупных кровотечений и значимых изменений количественного состава красной крови (эритроциты, гемоглобин, гематокрит). В этих ситуациях рекомендуется переливание плазмозамещающих растворов, а при необходимости компонентов крови.

Для профилактики кровотечений при применении препарата рекомендуется соблюдать следующие предосторожности: (1) при проведении ЧКВ отдавать предпочтение радиальному доступу; (2) при использовании бедренного доступа избегать прокола задней стенки артерии, убирать устройство доступа не позже, чем через 6 ч после процедуры при АВС менее 175 сек, и прижимать участок доступа не менее чем на 30 мин; (3) за сутки до и в первые двое суток после введения препарата по возможности избегать эндоскопических процедур, зондирований, пункций полостей, а также подкожных и внутримышечных инъекций (при необходимости проведения этих процедур соблюдать особую осторожность).

Ни у одного пациента не было отмечено признаков аллергии на введение препарата. Тем не менее, нельзя исключить возможность развития аллергических реакций, и в том числе анафилактического шока.

Препарат предназначен для применения только в условиях стационара. Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют.