Эсзопиклон (Eszopiclone)

Эсзопиклон является небензодиазепиновым снотворным средством, производным пирролопиразина из группы циклопирролонов. Точный механизм действия до конца не изучен, однако предполагается, что эффект реализуется через модуляцию комплекса рецепторов ГАМК-А (субъединицы альфа-1, 2, 3 и 5). Препарат повышает проводимость хлоридных каналов, что ведет к гиперполяризации нейронов, торможению передачи нейронного сигнала и индукции сна.

В клинических исследованиях препарат продемонстрировал эффективность при транзиторной и первичной хронической бессоннице, сокращая время наступления сна и увеличивая его продолжительность. У пациентов с коморбидными состояниями (депрессия, тревога, ревматоидный артрит, перименопауза) применение эсзопиклона также улучшало параметры сна. При использовании до 6 месяцев признаков развития толерантности не наблюдалось.

Абсорбция

После приема внутрь быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме (C_max) через 1 час. Воздействие пропорционально дозе в диапазоне от 1 до 6 мг.

Распределение

Связывание с белками плазмы низкое (52–59%).

Биотрансформация

Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и деметилирования (основные ферменты - CYP3A4 и CYP2E1). Основные метаболиты: (S)-зопиклон-N-оксид и (S)-N-десметилзопиклон.

Элиминация

Период полувыведения (T_1/2) составляет около 6 часов. Выводится преимущественно почками (до 75% в виде метаболитов), менее 10% - в неизмененном виде.

Влияние пищи: прием жирной пищи не меняет общую экспозицию (AUC), но снижает C_max на 21% и задерживает достижение максимальной концентрации (T_max) на 1 час, что может снизить влияние на время засыпания.

Зависимость фармакокинетики от популяционных особенностей

Пожилые пациенты (65+): экспозиция (AUC) выше на 41%, T_1/2 увеличивается до 9 часов.

Печеночная недостаточность: при тяжелых нарушениях экспозиция увеличивается в 2 раза.

Почечная недостаточность: при тяжелых нарушениях AUC выше на 47%.

Кратковременное лечение нарушения сна у взрослых в возрасте от 18 лет.

Гиперчувствительность к эсзопиклону; миастения гравис; расстройства поведения во сне в анамнезе (на фоне приема снотворных); тяжелая дыхательная недостаточность; тяжелый синдром обструктивного апноэ сна; тяжелая печеночная недостаточность (риск энцефалопатии); пожилые пациенты (65+), принимающие сильные ингибиторы CYP3A4; дети и подростки в возрасте до 18 лет.

Хроническая дыхательная недостаточность; одновременное применение с опиоидами (риск глубокой седации и комы); наличие депрессии или суицидального поведения в анамнезе (риск манифестации депрессии); алкогольная, наркотическая или лекарственная зависимость в анамнезе; тяжелые нарушения функции почек (максимальная доза 2 мг).

Применение во время беременности и у женщин детородного возраста, не применяющих средства контрацепции, не рекомендуется.

Эсзопиклон не следует применять во время грудного вскармливания, так как невозможно исключить риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Клинические исследования не выявили признаков нарушения фертильности у мужчин и женщин после лечения в течение 6 месяцев.

Тем не менее, доклинические исследования эсзопиклона показали нарушение фертильности у самцов и самок различных видов. Влияние эсзопиклона на мужскую и женскую фертильность при применении более 6 месяцев неизвестно.

Внутрь, непосредственно перед сном, один раз в сутки. Повторный прием в ту же ночь не допускается.

Взрослые: начальная доза - 1 мг, при необходимости - 2-3 мг; максимальная суточная доза - 3 мг.

Пожилые (≥65 лет): начальная доза - 1 мг, максимальная - 2 мг.

При тяжелой почечной недостаточности и приеме сильных ингибиторов CYP3A4 (для лиц до 65 лет) максимальная доза - 2 мг.

Длительность применения должна быть минимальной, не более 4 недель (включая период снижения дозы). В исключительных случаях - до 6 месяцев под регулярным контролем.

Инфекции и инвазии

Нечасто: вирусная инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: гипохромная анемия, анемия, лейкопения, эозинофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции.

Эндокринные нарушения

Нечасто: гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания

Нечасто: периферические отеки, анорексия, жажда, повышенный аппетит, гипокалиемия.

Психические нарушения

Часто: нервозность, депрессия, тревога.

Нечасто: изменения настроения, снижение либидо, спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации, бессонница, апатия, эйфория.

Редко: сомнамбулизм.

Частота неизвестна: зависимость.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: дисгевзия.

Часто: головная боль, сонливость, несистемное головокружение, аномальные сновидения, ухудшение памяти, расстройства мышления.

Нечасто: системное головокружение, атаксия, нарушения походки, нарушения координации, гипокинезия, парестезия, ступор, тремор.

Частота неизвестна: дизосмия.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения (преимущественно у пожилых пациентов).

Нечасто: сухость глаз.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто: тиннитус, боль в ушах.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: мигрень.

Нечасто: артериальная гипертензия, обмороки.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Часто: фарингит.

Нечасто: одышка, ринит, икота.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: сухость во рту, диарея, тошнота, диспепсия, боль в животе, рвота.

Нечасто: неприятный запах изо рта, язвы во рту, колит, гастроэнтерит, отек языка.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь.

Нечасто: фоточувствительность, потливость, акне, сухость кожи, экзема.

Редко: зуд (часто у пожилых пациентов).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Часто: боль в спине, боль в мышцах.

Нечасто: судороги нижних конечностей, подергивания мышц, миастения, заболевания суставов.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: учащенное мочеиспускание, инфекция мочевыводящих путей, боль в почках, недержание мочи, камни в почках, альбуминурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея, метроррагия, боль в груди, гипоменорея, импотенция.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: астения, боль.

Нечасто: жар.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела.

Симптомы: проявляется угнетением ЦНС (от сонливости до комы).

Лечение: симптоматическое, мониторинг дыхания и сердечно-сосудистой функции. Промывание желудка эффективно только вскоре после приема. Гемодиализ малоэффективен. Антидот - флумазенил.

Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол и др.): увеличивают AUC эсзопиклона в 2 раза.

Индукторы CYP3A4 (рифампицин и др.): значительно снижают эффект препарата.

Препараты, угнетающие ЦНС: усиливают седативное действие.

Опиоиды: риск глубокой седации, угнетения дыхания и смерти.

Риск развития физической и психической зависимости (растет с дозой и длительностью).

При внезапной отмене возможен синдром "отмены" и "рикошетная" бессонница.

Возможна антероградная амнезия (обычно через несколько часов после приема).

Отмечались случаи сложного поведения во сне: хождение во сне, управление автомобилем в состоянии неполного пробуждения с последующей амнезией.

Оказывает выраженное влияние. Из-за седации, амнезии и нарушения концентрации пациентам следует воздержаться от вождения автотранспортных средств и работы с механизмами в течение не менее 12 часов после приема эсзопиклона.