Эрдафитиниб (Erdafitinib)

Механизм действия. Согласно данным, полученным in vitro, эрдафитиниб — высокоселективный ингибитор киназ, связывающийся с FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4 и ингибирующий их ферментную активность. Эрдафитиниб также связывается с RET, CSF1R, PDGFRA, PDGFRB, FLT4, KIT и VEGFR2. В линиях клеток злокачественных опухолей с активацией FGFR-зависимого сигнального пути концентрация эрдафитиниба, необходимая для 50%-ного подавления опухолевого роста (IC50), находилась в пределах нижнего наномолярного диапазона от 0,1 до 129,2 нмоль. Эрдафитиниб ингибировал фосфорилирование и сигнальную активность FGFR и снижал жизнеспособность клеток в клеточных линиях с экспрессией генетически измененного FGFR, включая точечные мутации, амплификации и слияния. Для эрдафитиниба показана противоопухолевая активность на клеточных линиях и моделях-ксенотрансплантатах с FGFR-зависимым онкогенезом, полученных из различных типов опухолей, включая рак мочевого пузыря.

Фармакодинамические эффекты. Электрофизиология сердца. На основе оценки интервала QTc в открытом исследовании с повышением дозы и расширенной оценкой выбранной дозы у 187 онкологических пациентов эрдафитиниб не оказывал существенного влияния (то есть удлинения более 20 мс) на интервал QTc. Фосфат в сыворотке крови. Эрдафитиниб повышал концентрацию фосфатов в сыворотке крови в результате ингибирования FGFR. Доза должна быть увеличена до максимально рекомендуемой для достижения таргетной концентрации фосфатов в сыворотке, составляющей 5,5–7,0 мг/дл (1,77–2,26 ммоль/л), в ранних циклах с продолжительным ежедневным применением. В клинических исследованиях эрдафитиниба было запрещено использование препаратов, которые могут повышать концентрацию фосфатов в сыворотке, например, добавок, содержащих фосфат калия, добавок, содержащих витамин D, антацидов, использования клизм или слабительных средств, содержащих фосфаты, а также препаратов, в состав которых в качестве вспомогательных веществ входят фосфаты, за исключением ситуаций, когда отсутствуют альтернативы данным препаратам. При повышении концентрации фосфатов разрешено использование фосфат-связывающих средств. Следует избегать совместного применения с препаратами, способными изменить концентрацию фосфатов в сыворотке крови, до периода возможного повышения дозы на основе концентрации фосфатов в сыворотке крови. Клиническая эффективность и безопасность. Уротелиальный рак с отдельными мутациями и/или слияниями генов FGFR. Исследование BLC3001 (THOR) — рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы для оценки общей выживаемости (ОВ) при применении эрдафитиниба по сравнению с химиотерапией (доцетакселом или винфлунином) или пембролизумабом у пациентов с распространенным уротелиальным раком с определенными аберрациями в генах FGFR, у которых произошло прогрессирование после 1 или 2 предшествующих линий терапии, по крайней мере одна из которых включала ингибитор PD-1 или PD-L1 (анти-PD-(L)-1) (Когорта 1), либо после 1 предшествующей линии терапии, не содержавшей анти-PD-(L)1 (Когорта 2). Пациенты, у которых прогрессирование заболевания произошло в течение 12 месяцев после заключительной дозы неоадъювантной или адъювантной химиотерапии или иммунотерапии, считались получавшими системную терапию по поводу метастатического заболевания. Исследование BLC3001 (THOR), Когорта 1. В общей сложности 266 пациентов, ранее получавших анти-PD-(L)1, были рандомизированы для получения терапии эрдафитинибом (8 мг с титрацией дозы до 9 мг в индивидуальном порядке) по сравнению с химиотерапией (доцетаксел 75 мг/м² 1 раз в 3 недели или винфлунин 320 мг/м² 1 раз в 3 недели). По результатам анализа опухолевой ткани требовалось установить по крайней мере одно из следующих слияний гена FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; либо одну из следующих мутаций гена FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Соответствие молекулярным критериям отбора определяли на основании анализа FGFR в центральной (74,6 %) или местной (25,4 %) лаборатории. В центральной лаборатории для обнаружения генетических изменений FGFR в образцах опухоли использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР). В местных лабораториях использовали результат анализа образцов опухолевой ткани или крови, полученный ранее при помощи секвенирования нового поколения (NGS). У 99,2 % пациентов имели место генетические аберрации FGFR (у 2 пациентов аберрации FGFR отсутствовали; у 80,8 % пациентов присутствовали мутации FGFR3, у 16,5 % пациентов — слияния гена FGFR3 и у 1,9 % пациентов — мутации и слияния гена FGFR3). Ни у одного из пациентов не было обнаружено аберраций гена FGFR2. У всех пациентов с аберрациями генов FGFR присутствовала по крайней мере 1 аберрация гена FGFR3. Наиболее распространенной аберрацией была мутация FGFR3-S249C (46,6 %), далее следовали мутация FGFR3-Y373C (16,9 %) и слияние FGFR3-TACC3 (9,8 %). Демографические характеристики в Когорте 1 были хорошо сбалансированы между группами эрдафитиниба и химиотерапии. Медиана возраста на скрининге составляла 67 лет (диапазон: от 32 до 86 лет). Большинство пациентов были в возрасте 65 лет или старше: 19,9 % от 65 до 69 лет; 19,9 % от 70 до 74 лет; 21,1 % 75 лет и старше. Большинство пациентов были мужского пола (71,4 %) и европеоидной расы (54,1 %). В Когорте 1 60,9 % участников проживали в Европе, 4,9 % — в Северной Америке и 34,2 % — в прочих странах мира. Только 1 участник был негроидной расы. Хотя для 18,8 % участников информация по этнической принадлежности отсутствовала, только 2,3 % пациентов были латиноамериканцами. У всех пациентов был диагностирован переходноклеточный рак, у небольшого процента (5,3 %) участников присутствовали второстепенные компоненты вариантной гистологии (менее 50 % от общего объема опухоли). Локализацией первичной опухоли были верхние отделы мочевыводящих путей у 33,5 % пациентов и нижние отделы у 66,5 %. Исходная оценка по шкале ECOG была равна 0 (42,9 %), 1 (47,7 %) или 2 (9,4 %). Все пациенты получили по крайней мере 1 предшествующую линию противоопухолевой терапии, которая должна была включать анти-PD-(L)-1. Наиболее часто применявшиеся препараты анти-PD-(L)1 включали пембролизумаб (35,3 %), авелумаб (22,2 %) и атезолизумаб (19,5 %). Предшествующая химиотерапия не являлась обязательным условием для включения, тем не менее, большинство пациентов (89,1 %) получили по крайней мере 1 линию предшествующей химиотерапии. Практически все пациенты получали химиотерапию на основе препарата платины (89,7 % из группы эрдафитиниба, 85,4 % из группы химиотерапии); наиболее часто это был цисплатин (55,9 % — группа эрдафитиниба, 45,4 % — группа химиотерапии), далее следовал карбоплатин (27,2 % — группа эрдафитиниба, 31,5 % — группа химиотерапии). Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость. Оценка радиологического ответа проводилась исследователями в соответствии с критериями RECIST (Критерии оценки ответа со стороны солидных опухолей, версия 1.1) до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности, отзыва согласия или решения исследователя о прекращении терапии, либо до окончания исследования — в зависимости от того, что наступило раньше. В качестве вторичных конечных точек эффективности оценивали выживаемость без прогрессирования (ВБП), частоту объективных ответов (ЧОО) и длительность ответов. Ключевые результаты оценки эффективности основаны на данных по 136 пациентам, которые в исследовании BLC3001 получали эрдафитиниб в дозе 8–9 мг 1 раз в сутки. Для первичной конечной точки эффективности (ОВ) было установлено статистически значимое увеличение ОВ у пациентов, получавших эрдафитиниб, по сравнению с химиотерапией: медиана ОВ — 12,1 и 7,8 месяца соответственно; отношение рисков — 0,64 (95 % ДИ: 0,47–0,88; p=0,0050). Это соответствует снижению риска смерти в группе эрдафитиниба на 36,0 % по сравнению с группой химиотерапии. Расчетная 6-месячная выживаемость была равна 0,85 (95 % ДИ: 0,77–0,90), 12-месячная — 0,51 (95 % ДИ: 0,41–0,60). В группе химиотерапии медиана ОВ была равна 7,8 (95 % ДИ: 6,5–11,1) месяца; расчетная 6-месячная выживаемость — 0,66 (95 % ДИ: 0,56–0,74), 12-месячная выживаемость — 0,38 (95 % ДИ: 0,28–0,47). Медиана ВБП была равна 5,55 месяца в группе эрдафитиниба и 2,73 месяца в группе химиотерапии. Лечение эрдафитинибом обеспечивало более высокую частоту ответов: ЧОО (ПО + ЧО) в группе эрдафитиниба была равна 35,3 % по сравнению с 8,5 % в группе химиотерапии. Обзор результатов оценки эффективности в исследовании BLC3001, Когорта 1 (эрдафитиниб, N=136 / химиотерапия, N=130): общая выживаемость — число событий 77 (56,6 %) / 78 (60,0 %), медиана 12,06 месяца (95 % ДИ: 10,28–16,36) / 7,79 месяца (95 % ДИ: 6,54–11,07), отношение рисков 0,64 (95 % ДИ: 0,47–0,88), значение P 0,0050; выживаемость без прогрессирования — число событий 101 (74,3 %) / 90 (69,2 %), медиана 5,55 месяца (95 % ДИ: 4,40–5,65) / 2,73 месяца (95 % ДИ: 1,81–3,68), отношение рисков 0,58 (95 % ДИ: 0,44–0,78), значение P 0,0002; частота подтвержденных объективных ответов — полный ответ 7 (5,1 %) / 1 (0,8 %), частичный ответ 41 (30,1 %) / 10 (7,7 %), ЧОО (ПО + ЧО) 48 (35,3 %) / 11 (8,5 %), относительный риск 4,16 (95 % ДИ: 2,27–7,64), значение P менее 0,001. Все представленные значения p являются двусторонними. Качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ), поддерживалось на протяжении терапии, отличия между группами были небольшими. Исследование BLC3001 (THOR), Когорта 2. В общей сложности 351 пациент, ранее не получавший терапию анти-PD-(L)1, был рандомизирован в группы эрдафитиниба (8 мг с индивидуально корректируемой титрацией с повышением дозы до 9 мг) и пембролизумаба (200 мг 1 раз в 3 недели). В ходе итогового анализа Когорты 2 на основании 257 событий ОВ не было установлено статистически значимых различий между эрдафитинибом и пембролизумабом (медиана ОВ: 10,9 месяца в группе эрдафитиниба и 11,1 месяца в группе пембролизумаба; отношение рисков 1,18; p=0,1819) у пациентов с местнораспространенным нерезектабельным или метастатическим раком мочевого пузыря, у которых произошло прогрессирование во время или после одной предшествующей линии терапии, не включавшей ингибиторы рецептора программируемой смерти клеток типа 1 (PD-1) или его лиганда (PD-L1). При применении эрдафитиниба была отмечена численно более высокая ВБП (4,4 и 2,7 месяца; отношение рисков 0,88 [95 % ДИ: 0,70–1,10]) и частота наилучших общих ответов (29,1 % и 20,5 %) по сравнению с пембролизумабом. Исследование BLC2001. Многоцентровое открытое исследование фазы 2 для изучения эффективности и безопасности эрдафитиниба у 99 пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, включая 12 пациентов, ранее не получавших химиотерапию в связи с наличием противопоказаний к назначению им цисплатина. Все пациенты включались на основании проведенной исследователями оценки измеримого заболевания, а обязательным условием участия являлось наличие в опухолевой ткани по крайней мере 1 из следующих мутаций гена FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C, либо 1 из следующих химер (слияний) с участием генов FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, что устанавливалось на основании проводимого в центральной лаборатории теста, разработанного для клинического исследования. Анализ эффективности проводился на основании данных о 87 пациентах, у которых произошло прогрессирование заболевания во время или после по крайней мере одной предшествующей линии химиотерапии. Пациенты получали эрдафитиниб ежедневно в начальной дозе 8 мг 1 раз в сутки, с дальнейшей титрацией в виде повышения дозы под фармакодинамическим контролем до 9 мг 1 раз в сутки у пациентов, уровни фосфата в сыворотке которых в диапазоне между днями 14 и 17 находились ниже целевого значения в 5,5 мг/дл (1,77 ммоль/л); доза была повышена путем титрации у 41 % пациентов. Препарат принимался вплоть до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана возраста составляла 67 лет (с разбросом от 36 до 87 лет), 79 % были мужского пола, а 74 % относились к европеоидной расе. У большинства пациентов (92 %) функциональный статус по классификации ECOG составлял 0 или 1. Половина пациентов (51 %) ранее получала одну линию терапии, 49 % — 2 или более; 22 из 87 пациентов, у которых заболевание прогрессировало на фоне или после по крайней мере одной предшествующей химиотерапии, кроме нее получали и анти-PD(L)1-препараты. У 79 % пациентов были висцеральные метастазы. Результаты оценок эффективности основывались на частоте объективных ответов (ЧОО), согласно критериям RECIST версии 1.1. Результаты оценки эффективности в исследовании BLC2001 (N=87; оценка исследователями / оценка независимого комитета радиологической оценки, IRRC): частота объективных ответов 32,2 % (95 % ДИ: 22,4–42,0) / 40,2 % (95 % ДИ: 29,9–50,5); полный ответ 2,3 % / 3,4 %; частичный ответ 29,9 % / 36,8 %; стабилизация заболевания 46,0 % / 39,1 %; прогрессирование заболевания 18,4 % / 18,4 %; частота контроля заболевания (ПО + ЧО + СЗ) 78 % (95 % ДИ: 69,5–86,8) / 79,3 % (95 % ДИ: 70,8–87,8); медиана длительности ответа 5,4 месяца (95 % ДИ: 4,2–6,9) / 5,6 месяца (95 % ДИ: 4,2–7,0); время до ответа 1,4 месяца (разброс 1,2–4,0) / 1,4 месяца (разброс 1,3–5,5); медиана выживаемости без прогрессирования 5,5 месяца (95 % ДИ: 4,0–5,6) / 5,5 месяца (95 % ДИ: 4,0–5,7); медиана общей выживаемости 12,0 месяца (95 % ДИ: 8,6 — не достигнуто). Результаты оценок ЧОО, проводимых исследователями, не зависели от числа линий предшествующей системной терапии, находясь в диапазоне от 36 % до 60 %, а частота контроля заболевания (ЧКЗ) находилась в диапазоне от 75 % до 90 %. Частота объективных ответов, согласно оценке исследователями, была выше у пациентов с фосфатом сыворотки ≥5,5 мг/дл (≥1,77 ммоль/л) (43,5 % у пациентов с фосфатом сыворотки ≥5,5 мг/дл и 33,3 % у пациентов с фосфатом сыворотки <5,5 мг/дл, измеренным в течение первых 3 месяцев терапии). Общая выживаемость была выше у пациентов с фосфатом сыворотки ≥5,5 мг/дл (медиана общей выживаемости составила 13,8 месяца у пациентов с фосфатом сыворотки ≥5,5 мг/дл и 7,23 месяца у пациентов с фосфатом сыворотки <5,5 мг/дл).

После приема препарата в дозе 8 мг 1 раз в сутки средняя (коэффициент вариации [CV %]) максимальная наблюдаемая концентрация эрдафитиниба в плазме крови в равновесном состоянии (Cmax), площадь под кривой (AUCtau) и минимальная наблюдаемая концентрация в плазме крови (Cmin) составили 1399 нг/мл (51 %), 29268 нг·ч/мл (60 %) и 936 нг/мл (65 %), соответственно. После однократного и многократного приема 1 раз в сутки экспозиция эрдафитиниба (максимальная наблюдаемая концентрация в плазме [Cmax] и площадь под кривой концентрация-время [AUC]) повышалась дозопропорционально в диапазоне доз от 0,5 до 12 мг (составляющих 0,06–1,3 от максимальной рекомендуемой дозы). Равновесное состояние достигалось после 2 недель приема препарата 1 раз в сутки, а средний коэффициент кумуляции составлял 4.

Всасывание. Медиана времени достижения максимальных концентраций в плазме (tmax) составила 2,5 ч (с разбросом от 2 до 6 ч). Прием эрдафитиниба здоровыми лицами натощак и вместе с высококалорийной пищей, содержащей большое количество жира (800–1000 калорий, около 50 % калоража — из жира), не приводил к клинически значимым изменениям фармакокинетики эрдафитиниба.

Распределение. Средний наблюдаемый объем распределения эрдафитиниба у пациентов составлял 29 л. У пациентов связывание эрдафитиниба с белками плазмы человека составляло 99,7 %, преимущественно — с кислым α1-гликопротеином.

Биотрансформация. Эрдафитиниб, главным образом, метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Вклад изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 в общий клиренс эрдафитиниба по оценке составляет 39 % и 20 %, соответственно. В плазме крови, главным образом, эрдафитиниб содержится в неизмененном виде, циркулирующих метаболитов выявлено не было.

Элиминация. Средний общий наблюдаемый клиренс (CL/F) эрдафитиниба у пациентов составил 0,362 л/ч. Средний эффективный период полувыведения эрдафитиниба составил 59 ч. После однократного приема внутрь эрдафитиниба, меченного радиоизотопом, 69 % дозы обнаруживалось в кале (19 % в виде неизмененного эрдафитиниба), а 19 % — в моче (13 % в виде неизмененного эрдафитиниба).

Особые группы. Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики эрдафитиниба в зависимости от возраста (в диапазоне от 21 года до 92 лет), пола, расовой принадлежности (белый, латиноамериканец, азиат), массы тела (в диапазоне от 36 до 166 кг), нарушения функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд — Пью) или средней степени (класс В по классификации Чайлд — Пью), нарушения функции почек легкой или средней степени (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м²). Данные у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд — Пью) ограничены. Данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени ограничены. Для пациентов с нарушением функции почек, требующим диализа, фармакокинетические данные недоступны. Фармакогеномика: активность изофермента CYP2C9 снижается у индивидуумов с генетическими вариантами, например, с полиморфизмами CYP2C92 и CYP2C93. Экспозиция эрдафитиниба была сходной у участников с генотипами CYP2C91/2 и 1/3 по сравнению с участниками с генотипом CYP2C91/1 (дикого типа). Данных по участникам, характеризующимся другими генотипами (например, 2/2, 2/3, 3/3), не представлено. Моделирование позволило предположить отсутствие клинически значимых отличий экспозиции эрдафитиниба у участников с генотипами CYP2C92/2 и 2/3. Предполагается, что экспозиция эрдафитиниба будет на 50 % выше у участников с генотипом CYP2C93/3, частота которого в популяции в различных этнических группах по оценке составляет от 0,4 % до 3 %. Дети: фармакокинетика эрдафитиниба у педиатрических пациентов не изучена.

• Лечение у взрослых пациентов с местнораспространенным нерезектабельным или метастатическим уротелиальным раком (УР), у которых имеются поддающиеся воздействию мутации и/или слияния генов FGFR3 (рецепторов к факторам роста фибробластов 3) и произошло прогрессирование заболевания во время или после по крайней мере одной линии терапии ингибиторами рецепторов программируемой клеточной гибели (PD-1) или лигандов программируемой клеточной гибели (PD-L1), в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной терапии

• Гиперчувствительность к эрдафитинибу.

• Пациенты в возрасте 65 лет и старше (рекомендуется тщательный клинический мониторинг).
• Клинически значимые нарушения со стороны органа зрения, такие как патологии сетчатки, включая центральную серозную ретинопатию, дегенерацию макулярной области/сетчатки, диабетическую ретинопатию и отслойку сетчатки в анамнезе (рекомендуется тщательный клинический мониторинг).
• Совместное применение с препаратами, способными удлинять интервал QT, либо с препаратами, которые могут индуцировать развитие тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes), в частности с антиаритмическими препаратами класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, ибутилид), макролидными антибиотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрам, эсциталопрам), метадоном, моксифлоксацином и антипсихотическими препаратами (например, галоперидол и тиоридазин).
• Нарушение функции печени тяжелой степени (данные по применению ограниченны; следует рассмотреть альтернативные варианты терапии).
• Нарушение функции почек тяжелой степени (данные по применению отсутствуют; следует рассмотреть альтернативные варианты терапии).

Женщины и мужчины с детородным потенциалом (контрацепция). У женщин, способных к деторождению, рекомендуется провести высокочувствительный тест на беременность перед началом приема препарата. Пациенткам, способным к деторождению, необходимо рекомендовать использовать высокоэффективные методы контрацепции до и во время терапии, а также на протяжении 1 месяца после завершающей дозы препарата. Пациенты мужского пола должны применять методы контрацепции (например, пользоваться презервативами), а также не выступать в качестве доноров спермы и не сохранять сперму во время терапии и на протяжении 1 месяца после завершающей дозы препарата. Одновременное применение эрдафитиниба может снизить эффективность гормональных контрацептивных средств. Пациенткам, применяющим гормональные контрацептивные препараты, следует порекомендовать использовать альтернативные средства контрацепции, на которые не влияют индукторы ферментов (например, негормональные внутриматочные средства), либо пользоваться дополнительными негормональными средствами контрацепции (например, презервативами) во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата.

Беременность. Эрдафитиниб при приеме беременными женщинами может причинить вред плоду. В настоящее время отсутствуют данные о применении эрдафитиниба у беременных женщин. В исследованиях на животных была установлена его репродуктивная токсичность. Эрдафитиниб при применении у крыс в дозах ≥4 мг/кг/сут обладал тератогенностью и эмбриотоксичностью, при этом показатели экспозиции были ниже достигаемых у человека на всех изученных дозах; токсичность в отношении плода характеризовалась дефектами кистей и стоп, а также мальформацией некоторых крупных кровеносных сосудов, таких как аорта. Исходя из механизма действия эрдафитиниба и результатов исследований влияния на репродуктивную функцию животных, препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда исходя из клинического состояния женщины необходимо лечение эрдафитинибом. При приеме препарата во время беременности, либо если пациентка забеременеет во время терапии, следует разъяснить пациентке потенциальную опасность для плода, а также предоставить ей сведения о существующих клинических возможностях и вариантах дальнейшей терапии. Следует рекомендовать пациенткам обратиться к врачу в случае наступления беременности и подозрении на беременность во время терапии и на протяжении 1 месяца после ее завершения.

Лактация. Отсутствуют данные о выделении эрдафитиниба в человеческое молоко, об эффектах препарата в отношении детей, находящихся на грудном вскармливании, или в отношении выработки молока. Учитывая потенциальную возможность серьезных нежелательных реакций, связанных с препаратом, у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время терапии, а также на протяжении 1 месяца после завершающей дозы препарата.

В настоящее время отсутствуют данные о влиянии эрдафитиниба на фертильность человека. Специальных исследований фертильности на животных для эрдафитиниба не проводили. На основании предварительной оценки фертильности в исследованиях на животных общего профиля и фармакологического действия эрдафитиниба нельзя исключить нарушений фертильности мужчин и женщин. В 3-месячном исследовании общей токсичности эрдафитиниб продемонстрировал эффекты в отношении женских половых органов (некроз желтых тел) у крыс при значениях площади под кривой концентрация-время, приближающихся к таковым у пациентов на максимальной рекомендованной дозе в 9 мг 1 раз в сутки.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 3 мг, 4 мг, 5 мг (взрослые):

Терапию должен назначать и проводить врач, имеющий опыт терапии противоопухолевыми препаратами. Перед началом приема у пациентов должно быть подтверждено наличие определенных мутаций и/или слияний генов FGFR3 по результатам молекулярно-генетического тестирования.

Режим дозирования. Рекомендованная начальная доза составляет 8 мг 1 раз в сутки. Дозу следует увеличить до 9 мг 1 раз в сутки в зависимости от концентрации фосфатов в сыворотке крови и переносимости, оценку которых проводят в период между 14 и 21 днями после начала терапии. Лечение следует продолжать вплоть до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно быстрее. На следующий день необходимо возобновить плановый ежедневный прием препарата. Не следует принимать дополнительные таблетки для восполнения пропущенной дозы. Если когда-либо после приема препарата произойдет рвота, очередную дозу следует принять на следующий день.

Коррекция дозы по концентрации фосфата в сыворотке (титрация). Проводится индивидуально корректируемая титрация с повышением дозы на основании концентраций фосфата в сыворотке и лекарственной токсичности. Следует провести измерение концентрации фосфата (PO₄) в сыворотке в промежутке между 14 и 21 днями после начала терапии. Если концентрация фосфата (PO₄) в сыворотке крови составляет <9,0 мг/дл (<2,91 ммоль/л), и в отсутствие лекарственной токсичности (офтальмологических нарушений любой степени или нежелательных реакций степени 2 и выше), дозу следует повысить до 9 мг/сут. Если концентрация фосфата составляет 9,0 мг/дл (2,91 ммоль/л) или выше, следует скорректировать дозу согласно таблице 2 «Рекомендуемые коррекции дозы на основании концентрации фосфата в сыворотке крови уже после проведенной титрации с повышением доз» (приведена ниже). После 21-го дня терапии не следует использовать концентрацию фосфатов в сыворотке крови для принятия решения об увеличении дозы.

Порядок снижения дозы (таблица 1). Возможные снижения дозы и действия при развитии нежелательных реакций описаны в таблицах 1–4.

• при дозе 9 мг (три таблетки по 3 мг): первое снижение — 8 мг (две таблетки по 4 мг); второе — 6 мг (две таблетки по 3 мг); третье — 5 мг (одна таблетка 5 мг); четвертое — 4 мг (одна таблетка 4 мг); пятое — остановить терапию;
• при дозе 8 мг (две таблетки по 4 мг): первое снижение — 6 мг (две таблетки по 3 мг); второе — 5 мг (одна таблетка 5 мг); третье — 4 мг (одна таблетка 4 мг); четвертое — остановить терапию.

Действия при развитии гиперфосфатемии. Гиперфосфатемия является ожидаемым и транзиторным лабораторным отклонением на терапии ингибиторами FGFR. Следует ежемесячно проводить мониторинг концентрации фосфата в сыворотке крови. При повышении концентрации фосфата следует руководствоваться указаниями по коррекции дозы в таблице 2. При стойком повышении концентрации фосфата можно рассмотреть вопрос о добавлении не содержащего кальций препарата, связывающего фосфат (например, севеламера карбоната).

Таблица 2. Рекомендуемые коррекции дозы на основании концентрации фосфата в сыворотке крови уже после проведенной титрации с повышением доз. При концентрациях фосфатов ≥5,5 мг/дл (1,77 ммоль/л) следует ограничить потребление фосфатов с пищей до 600–800 мг/сутки.

• ≤6,99 мг/дл (<2,24 ммоль/л): продолжать терапию в текущей дозе.
• 7–8,99 мг/дл (2,26–2,90 ммоль/л): продолжать терапию в текущей дозе; начать прием фосфат-связывающего препарата с пищей до возвращения концентрации фосфатов до концентрации <7 мг/дл (<2,26 ммоль/л); при стойком повышении концентрации фосфатов в сыворотке крови ≥7 мг/дл (<2,26 ммоль/л) в течение 2 месяцев либо при клинической необходимости — снизить дозу.
• 9–10 мг/дл (2,91–3,23 ммоль/л): приостановить терапию с еженедельной оценкой до возвращения концентрации фосфатов до концентрации <7 мг/дл (<2,26 ммоль/л) (или до исходного); начать прием фосфат-связывающего препарата с пищей до снижения концентрации фосфатов до концентрации <7 мг/дл (<2,26 ммоль/л); затем можно возобновить терапию на том же уровне дозы; при стойком повышении концентрации фосфатов в сыворотке крови ≥9 мг/дл (≥2,91 ммоль/л) в течение 1 месяца либо при клинической необходимости — снизить дозу.
• >10 мг/дл (>3,23 ммоль/л): приостановить терапию с еженедельной оценкой до возвращения концентрации фосфатов до концентрации <7 мг/дл (<2,26 ммоль/л) (или до исходного); затем можно возобновить терапию на один уровень дозирования ниже; если концентрация фосфата ≥10 мг/дл (≥3,23 ммоль/л) сохраняется на протяжении >2 недель, необходимо окончательно отменить прием препарата; симптоматическая терапия по клиническим показаниям.
• значимое ухудшение функции почек по сравнению с исходным уровнем либо гипокальциемия 3 степени вследствие гиперфосфатемии: окончательно отменить препарат.

Действия при развитии офтальмологических нарушений. Перед началом терапии следует провести исходное офтальмологическое обследование, включающее тест с сеткой Амслера, осмотр глазного дна, оценку остроты зрения и, при наличии такой возможности, оптическую когерентную томографию (ОКТ). Для профилактики и лечения синдрома сухого глаза следует использовать искусственную слезу, часто наносить увлажняющие или смазывающие глазные гели, по крайней мере каждые 2 часа на протяжении времени бодрствования. При тяжелом течении синдрома сухого глаза, связанного с терапией, требуется консультация офтальмолога. Далее необходимо проводить ежемесячный контроль за состоянием пациента, включая выполнение теста с сеткой Амслера, а при выявлении каких-либо отклонений — руководствоваться указаниями в таблице 3.

Таблица 3. Действия в случае развития офтальмологических нарушений.

• Степень 1 (бессимптомное течение или легкая симптоматика; только клинико-диагностические наблюдения либо аномальные результаты теста с сеткой Амслера): направить на офтальмологическое обследование. При невозможности выполнить офтальмологическое обследование в течение 7 дней — приостановить прием препарата до тех пор, пока не представится возможность провести офтальмологическое обследование. Если по результатам офтальмологического обследования не будет выявлено объективных признаков глазной токсичности, продолжить прием препарата в той же дозе. Если по результатам офтальмологического обследования будет поставлен диагноз кератит или заболевание сетчатки (т.е. ЦСР — центральная серозная ретинопатия), следует приостановить прием препарата вплоть до разрешения этих явлений. Если явления разрешатся в течение 4 недель от офтальмологического обследования, возобновить прием препарата со снижением дозы на 1 уровень. При возобновлении приема продолжить проводить контроль на предмет возможного рецидивирования каждые 1–2 недели. В отсутствие рецидивирования рассмотреть вопрос о возврате к более высокой дозе.
• Степень 2 (умеренная выраженность, ограничены важные аспекты повседневной жизнедеятельности для соответствующего возраста или снижение остроты зрения не более чем до 0,5 по таблице Сивцева [20/40 по таблице Снеллена] или на ≤3 линий от исходной): сразу же приостановить прием препарата и направить пациента на офтальмологическое обследование. Если по результатам офтальмологического обследования будет поставлен диагноз кератит или заболевание сетчатки (т.е. ЦСР), следует приостановить прием препарата до разрешения этих явлений. Если явление разрешится (полностью, с отсутствием симптоматики) в течение 4 недель от офтальмологического обследования, возобновить прием препарата со снижением дозы на 1 уровень. После возобновления приема препарата на протяжении 1 месяца каждые 1–2 недели проводить контроль на предмет возможного рецидивирования.
• Степень 3 (тяжелое или значимое с медицинской точки зрения течение, не представляющее непосредственной угрозы потери зрения; ограничены аспекты повседневной жизнедеятельности, относящиеся к самообслуживанию, или снижение остроты зрения до менее 0,5 по таблице Сивцева [20/40 по таблице Снеллена] или на >3 линий от исходной): сразу же приостановить прием препарата и направить пациента на офтальмологическое обследование. Если явление разрешится (полностью, с отсутствием симптоматики) в течение 4 недель, прием препарата можно возобновить со снижением дозы на 2 уровня. На протяжении 1 месяца каждые 1–2 недели проводить контроль на предмет возможного рецидивирования. При рецидиве рассмотреть вопрос об окончательной отмене препарата.
• Степень 4 (последствия представляют угрозу потери зрения; потеря зрения — снижение остроты зрения до 0,1 или ниже по таблице Сивцева [20/200 по таблице Снеллена] в пораженном глазу): окончательно отменить препарат. Наблюдать за пациентом вплоть до разрешения явления или стабилизации состояния.

Коррекция дозы при других нежелательных реакциях. При применении препарата отмечались изменения со стороны ногтей, кожи и слизистых оболочек. Следует руководствоваться указаниями по коррекции дозы, изложенными в таблице 4.

Таблица 4. Рекомендованные коррекции дозы в случае нежелательных реакций со стороны ногтей, кожи и слизистых оболочек.

• Изменения ногтей, степень 1: продолжать прием в той же дозе. Степень 2: рассмотреть вопрос о приостановке приема с оценкой в течение 1–2 недель; если это было первое проявление данной нежелательной реакции и его степень снизится до ≤1 или до исходной выраженности в течение 2 недель — возобновить прием в той же дозе; если это повторное проявление или пройдет более 2 недель до снижения его степени до ≤1 или исходной выраженности — возобновить прием в дозе на 1 уровень ниже. Степень 3: приостановить прием с оценкой в течение 1–2 недель; если степень тяжести явления снизится до степени ≤1 или до исходной — возобновить прием со снижением дозы на 1 уровень. Степень 4: окончательно отменить препарат.
• Сухость кожи и кожная токсичность, степень 1 и степень 2: продолжать прием в той же дозе. Степень 3: приостановить прием (на срок до 28 дней) с еженедельными повторными оценками клинического состояния; при снижении тяжести явления до степени ≤1 или до исходной выраженности — возобновить терапию со снижением дозы на 1 уровень. Степень 4: окончательно отменить препарат.
• Стоматит, степень 1: продолжать прием в той же дозе. Степень 2: рассмотреть вопрос о приостановке терапии, если у пациента имеются другие сопутствующие нежелательные реакции 2 степени; приостановить терапию, если симптомы нежелательных реакций наблюдались более чем в течение 1 недели; если терапия приостановлена, провести повторную оценку в течение 1–2 недель; если данное проявление нежелательной реакции возникло впервые и степень его тяжести снизится до ≤1 или до исходной выраженности в течение 2 недель — возобновить прием в той же дозе; если данное проявление нежелательной реакции является повторным или снижение степени тяжести явления до ≤1 или до исходной выраженности заняло более 2 недель — возобновить терапию со снижением дозы на 1 уровень. Степень 3: приостановить прием с проведением повторных оценок клинического состояния в течение 1–2 недель; при снижении тяжести явления до степени ≤1 или до исходной выраженности — возобновить терапию со снижением дозы на 1 уровень. Степень 4: окончательно отменить препарат.
• Сухость во рту, степень 1 и степень 2: продолжать прием в той же дозе. Степень 3: приостановить терапию (на срок до 28 дней) с еженедельными повторными оценками клинического состояния; при снижении тяжести явления до степени ≤1 или до исходной выраженности — возобновить терапию со снижением дозы на 1 уровень.

Таблица 5. Рекомендованные коррекции дозы в случае других нежелательных реакций. Коррекция дозы проводится по степеням тяжести, основанным на Общих критериях терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE).

• Степень 3: приостановить терапию до разрешения до степени 1 или до исходных значений с последующим возобновлением терапии в дозе на один уровень ниже.
• Степень 4: окончательно отменить препарат.

Особые группы пациентов. Нарушение функции почек: на основании данных популяционных фармакокинетических анализов, у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекции дозы не требуется. Данные по применению у пациентов с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют; у таких пациентов следует рассмотреть альтернативные варианты терапии. Нарушение функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекции дозы не требуется. Данные по применению у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени ограниченны; у таких пациентов следует рассмотреть альтернативные варианты терапии. Лица пожилого возраста: специальной коррекции дозы не требуется; имеются ограниченные данные по применению у пациентов в возрасте старше 85 лет. Дети: эрдафитиниб не применяется для лечения уротелиального рака у детей.

Способ применения. Препарат предназначен для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком примерно в одно и то же время каждый день; допускается прием как с пищей, так и без нее. Во время терапии следует избегать употребления грейпфрутов или померанцев вследствие их сильного ингибирующего действия на изофермент CYP3A4.

Инфекции и инвазии

Паронихия — Очень часто (13 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто (28 %; степень 3 — 6 %; степень 4 — 0 %)

Эндокринные нарушения

Гиперпаратиреоз — Часто (3 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Нарушения метаболизма и питания

Гиперфосфатемия — Очень часто (78 %; степень 3 — 3 %; степень 4 — <1 %)

Гипонатриемия — Очень часто (13 %; степень 3 — 7 %; степень 4 — 2 %)

Снижение аппетита — Очень часто (32 %; степень 3 — 3 %; степень 4 — 0 %)

Гиперкальциемия — Часто (6 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Гипофосфатемия — Часто (6 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Снижение веса — Очень часто (18 %; степень 3 — 2 %; степень 4 — 0 %)

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — Очень часто (26 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость глаз — Очень часто (17 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Центральная серозная ретинопатия (включает отслоение сетчатки, отслоение стекловидного тела, отек сетчатки, ретинопатию, хориоретинопатию, отслоение пигментного эпителия сетчатки, отслоение пигментного эпителия сетчатки в зоне желтого пятна, отслоение желтого пятна, серозное отслоение сетчатки, субретинальную жидкость, утолщение сетчатки, хориоретинит, серозную ретинопатию, макулопатию, хориоидальный экссудат, помутнение в поле зрения, расстройство зрения, уменьшение остроты зрения) — Очень часто (28 %; степень 3 — 2 %; степень 4 — 0 %)

Язвенный кератит — Часто (1 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Конъюнктивит — Часто (10 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Повышенное слезотечение — Часто (9 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Кератит — Часто (5 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Ксерофтальмия — Часто (5 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Катаракта — Часто (4 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — <1 %)

Блефарит — Часто (3 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Нарушения со стороны сосудов

Кальцификация сосудов — Нечасто (<1 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Очень часто (11 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Сухость в носу — Часто (5 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто (56 %; степень 3 — 4 %; степень 4 — <1 %)

Стоматит (включает язвы во рту) — Очень часто (53 %; степень 3 — 11 %; степень 4 — 0 %)

Сухость в полости рта — Очень часто (40 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Запор — Очень часто (27 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Тошнота — Очень часто (19 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Рвота — Очень часто (14 %; степень 3 — 2 %; степень 4 — 0 %)

Боль в животе — Очень часто (10 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Диспепсия — Часто (7 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Часто (3 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Нарушение функции печени — Часто (2 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Цитолиз печени — Часто (1 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Повышение уровня аланинаминотрансферазы — Очень часто (22 %; степень 3 — 2 %; степень 4 — 0 %)

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы — Очень часто (18 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Очень часто (25 %; степень 3 — 8 %; степень 4 — 0 %)

Алопеция — Очень часто (23 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Сухость кожи — Очень часто (28 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Кожные трещины — Часто (4 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Сыпь — Часто (4 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Зуд — Часто (4 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Шелушение кожи — Часто (3 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Ксеродерма — Часто (3 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Гиперкератоз — Часто (3 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Экзема — Часто (2 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Повреждения кожи — Часто (1 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Атрофия кожи — Нечасто (<1 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Ладонная эритема — Нечасто (<1 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Кожная токсичность — Нечасто (11 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Онихолизис — Очень часто (22 %; степень 3 — 5 %; степень 4 — 0 %)

Онихомадезис (расщепление ногтей) — Очень часто (11 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Дистрофия ногтей — Очень часто (12 %; степень 3 — 3 %; степень 4 — 0 %)

Патология ногтей — Очень часто (10 %; степень 3 — 2 %; степень 4 — 0 %)

Изменение цвета ногтей — Очень часто (16 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Онихалгия — Часто (4 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Онихоклазия — Часто (1 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Бугристость ногтей — Часто (3 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Кровоизлияние в ногтевое ложе — Нечасто (<1 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Дискомфорт в области ногтей — Нечасто (<1 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острое поражение почек — Часто (5 %; степень 3 — 2 %; степень 4 — <1 %)

Нарушение функции почек — Часто (5 %; степень 3 — <1 %; степень 4 — 0 %)

Почечная недостаточность — Часто (3 %; степень 3 — 1 %; степень 4 — 0 %)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Очень часто (23 %; степень 3 — 4 %; степень 4 — 0 %)

Усталость — Очень часто (20 %; степень 3 — 2 %; степень 4 — <1 %)

Сухость слизистых оболочек — Нечасто (1 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня креатинина в крови — Очень часто (14 %; степень 3 — 0 %; степень 4 — 0 %)

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000). В скобках указаны частота всех степеней токсичности и частота степеней 3 и 4; частотные категории основаны на частоте явлений всех степеней токсичности в объединенной популяции пациентов с метастатическим уротелиальным раком, получавших эрдафитиниб в начальной дозе 8 или 9 мг 1 раз в сутки; проценты округлены до ближайшего целого числа, проценты >0, но <0,5 представлены как «<1».

Симптомы. В источнике симптомы передозировки не описаны.

Лечение. В случае передозировки необходимо прекратить прием препарата и провести симптоматическую терапию до уменьшения выраженности или разрешения клинической токсичности.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP2C9 и сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 или сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 приводило к повышению концентраций эрдафитиниба в плазме крови. Средние отношения (90 % ДИ) Cmax и AUC∞ эрдафитиниба были равны 121 % (99,9–147) и 148 % (120–182), соответственно, при совместном применении с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4, по сравнению с приемом только эрдафитиниба. При одновременном применении с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-гликопротеина, Cmax эрдафитиниба была равна 105 % (90 % ДИ: 86,7–127) и AUC∞ 134 % (90 % ДИ: 109–164) относительно приема только эрдафитиниба. Повышение концентраций эрдафитиниба в плазме крови может привести к увеличению связанной с препаратом токсичности. Следует рассмотреть применение альтернативных препаратов без влияния на ферменты или с минимальным ингибирующим воздействием. Если совместное применение с умеренным ингибитором CYP2C9 или сильным ингибитором CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, флуконазол, миконазол, церитиниб, кларитромицин, телитромицин, элвитегравир, ритонавир, паритапревир, саквинавир, нефазодон, нелфинавир, типранавир, лопинавир, амиодарон) неизбежно, следует уменьшить дозу до следующей более низкой дозы, исходя из связанной с препаратом токсичности. При отмене умеренного ингибитора CYP2C9 или сильного ингибитора CYP3A4 доза может быть повышена с учетом связанной с препаратом токсичности. Во время терапии следует избегать употребления грейпфрутов или померанцев вследствие их сильного ингибирования изофермента CYP3A4.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение с карбамазепином, сильным индуктором CYP3A4, приводит к существенному снижению концентрации эрдафитиниба в плазме крови: средние отношения Cmax и AUC∞ эрдафитиниба составляли 65,4 % (90 % ДИ: 60,8–70,5) и 37,7 % (90 % ДИ: 35,4–40,2) по сравнению с приемом только эрдафитиниба. Снижение концентраций может приводить к снижению активности препарата. Следует избегать совместного применения с сильными индукторами CYP3A4 (апалутамид, энзалутамид, ивосидениб, митотан, рифапентин, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный).

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации эрдафитиниба в плазме и снижению его активности. В случае применения с умеренным индуктором CYP3A4 (например, дабрафениб, бозентан, эфавиренз, этравирин, лорлатиниб, фенобарбитал, примидон, рифабутин, соторасиб) следует осторожно повысить дозу на 1–2 мг, после чего постепенно корректировать каждые 2–3 недели на основании клинического мониторинга нежелательных реакций, при этом итоговая доза не должна быть выше 9 мг. После прекращения приема умеренного индуктора CYP3A4 можно скорректировать дозу в обратную сторону с учетом токсичности, связанной с приемом препарата.

Препараты, изменяющие концентрацию фосфатов в сыворотке крови

Совместное применение с другими препаратами, изменяющими концентрацию фосфатов в сыворотке крови (например, добавками, содержащими витамин D), может вызвать повышение или снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови. Изменение концентрации фосфатов на фоне применения таких препаратов (помимо эрдафитиниба) может отразиться на оценке необходимости повышения стартовой дозы эрдафитиниба. Следует избегать совместного применения препаратов, изменяющих концентрацию фосфатов в сыворотке крови, до периода возможного повышения стартовой дозы на основе концентрации фосфатов в сыворотке крови (дни 14–21). Пациентам, принимающим эрдафитиниб, не рекомендуется прием витамина D вследствие его потенциальной способности повышать концентрации кальция и фосфатов в сыворотке крови.

Препараты, уменьшающие кислотность среды

Эрдафитиниб является веществом с адекватной растворимостью в диапазоне значений pH от 1 до 7,4. Предполагается, что препараты, уменьшающие кислотность среды (например, антацидные средства, H2-антагонисты или ингибиторы протонной помпы), не будут влиять на биодоступность эрдафитиниба. Коррекция дозы при совместном применении с такими препаратами не требуется.

Препараты, воздействующие на транспортные системы (ингибиторы P-гликопротеина)

Эрдафитиниб является субстратом и ингибитором P-гликопротеина. Предполагается, что ингибиторы P-гликопротеина (например, амиодарон) не будут оказывать клинически значимого влияния на экспозицию эрдафитиниба. Коррекция дозы при совместном применении с препаратами, воздействующими на транспортные системы, не требуется.

Севеламер

Клинически значимых различий в фармакокинетике эрдафитиниба у пациентов, получающих севеламер, не наблюдалось. Коррекция дозы при совместном применении с севеламером не требуется.

Субстраты изофермента CYP3A4

Средние отношения Cmax и AUC∞ мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4) при одновременном применении с эрдафитинибом составляли 86,3 % (90 % ДИ: 73,5–101) и 82,1 % (90 % ДИ: 70,8–95,2), соответственно, по сравнению с приемом только мидазолама. Эрдафитиниб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама.

Гормональные контрацептивы

Нельзя исключить, что индукция изофермента CYP3A4 после приема эрдафитиниба в виде монотерапии или в комбинации с другими индукторами CYP3A4 может снизить эффективность гормональных контрацептивных препаратов. Пациенткам, применяющим гормональные контрацептивные препараты, следует порекомендовать использовать альтернативные средства контрацепции, на которые не влияют индукторы изоферментов (например, негормональные внутриматочные средства), либо пользоваться дополнительными негормональными средствами контрацепции (например, презервативами) во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы.

Субстраты транспортера органических катионов типа 2 (OCT2)

Средние отношения Cmax и AUC∞ метформина (чувствительного субстрата OCT2) при одновременном применении с эрдафитинибом составляли 109 % (90 % ДИ: 90,3–131) и 114 % (90 % ДИ: 93,2–139), соответственно, по сравнению с приемом только метформина. Эрдафитиниб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина.

Субстраты P-гликопротеина

Эрдафитиниб является ингибитором P-гликопротеина. Совместное применение с субстратами P-гликопротеина может приводить к повышению их концентраций в плазме крови и повышению токсичности субстратов. Пероральные препараты, являющиеся субстратами P-гликопротеина и обладающие узким терапевтическим диапазоном (например, колхицин, дигоксин, дабигатран и апиксабан), следует принимать по крайней мере за 6 часов до или после приема эрдафитиниба для того, чтобы свести к минимуму возможность взаимодействия.

Препараты, способные удлинять интервал QT

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, способными к удлинению интервала QT, либо с препаратами, которые могут индуцировать развитие тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes), в частности с антиаритмическими препаратами класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, ибутилид), макролидными антибиотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрам, эсциталопрам), метадоном, моксифлоксацином и антипсихотическими препаратами (например, галоперидол и тиоридазин).

Нарушения со стороны органа зрения. Перед началом приема необходимо провести базовое офтальмологическое обследование, включающее тест Амслера, офтальмоскопию, оценку остроты зрения и, при наличии такой возможности, оптическую когерентную томографию (ОКТ). Препарат может вызывать нарушения со стороны органа зрения, включая центральную серозную ретинопатию (ЦСР) (групповой термин, включающий отслойку пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)), приводящую к дефектам полей зрения. Общая частота развития ЦСР была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет (33,3 %) по сравнению с пациентами младше 65 лет (28,8 %). Явления ОПЭС чаще регистрировались у пациентов в возрасте ≥65 лет (6,3 %) по сравнению с пациентами младше 65 лет (2,1 %). У пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется тщательный клинический мониторинг, так же, как и у пациентов с клинически значимыми нарушениями со стороны органа зрения, такими как патологии сетчатки, включая, в том числе, ЦСР, дегенерацию макулярной области/сетчатки, диабетическую ретинопатию и отслойку сетчатки в анамнезе. Проявления синдрома сухого глаза наблюдались у 16,7 % пациентов, у 0,3 % пациентов проявления относились к степени тяжести 3 или 4. Всем пациентам следует проводить профилактику или лечение синдрома сухого глаза с использованием смазывающих средств (например, искусственных заменителей слезной жидкости, увлажняющих или смазывающих офтальмологических гелей или мазей) по крайней мере каждые 2 часа в период бодрствования. При тяжелом течении синдрома сухого глаза, связанного с терапией, требуется консультация офтальмолога.

Режим офтальмологического контроля. В первые 4 месяца лечения офтальмологическое обследование, включающее тест Амслера, следует проводить ежемесячно, далее — каждые 3 месяца и в срочном порядке при появлении любых симптомов со стороны органа зрения. В случае выявления каких-либо отклонений необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы при офтальмологических нарушениях (раздел 18). Офтальмологическое обследование должно включать оценку остроты зрения, биомикроскопию глаза, осмотр глазного дна и оптическую когерентную томографию. У пациентов, возобновивших терапию после офтальмологических нежелательных явлений, следует проводить тщательный мониторинг, включающий офтальмологические обследования. В случае развития ЦСР следует приостановить терапию; если явление не разрешится в течение 4 недель, либо если его тяжесть будет соответствовать степени 4, препарат необходимо окончательно отменить.

Гиперфосфатемия. Прием препарата может вызывать гиперфосфатемию. Длительная гиперфосфатемия может быть причиной минерализации мягких тканей, кожного кальциноза, неуремической кальцифилаксии, гипокальциемии, анемии, вторичного гиперпаратиреоза, спазмов мышц, судорожной активности, удлинения интервала QT и нарушений ритма. Гиперфосфатемия отмечалась в начале терапии, большинство нежелательных реакций возникало в первые 3–4 месяца терапии, а нежелательные реакции 3 степени — в течение первого месяца. Следует проводить мониторинг гиперфосфатемии на протяжении всего лечения. Следует ограничить потребление фосфатов с пищей (до 600–800 мг в сутки), а также избегать сопутствующего применения препаратов, способных повысить концентрации фосфатов в сыворотке крови, в случае концентраций фосфатов ≥5,5 мг/дл (≥1,77 ммоль/л). Пациентам, принимающим эрдафитиниб, не рекомендуется прием витамина D вследствие его потенциальной способности повышать концентрации кальция и фосфатов в сыворотке крови. Если концентрация фосфатов в сыворотке крови выше 7 мг/дл (2,26 ммоль/л), следует рассмотреть назначение перорального фосфат-связывающего препарата до тех пор, пока концентрация фосфата в сыворотке крови не снизится до значений <7 мг/дл (2,26 ммоль/л). В зависимости от длительности и тяжести гиперфосфатемии может потребоваться приостановка, снижение дозы или окончательная отмена препарата.

Применение с препаратами, способными удлинять интервал QT. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, способными к удлинению интервала QT, либо с препаратами, которые могут индуцировать развитие тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes), в частности с антиаритмическими препаратами класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, ибутилид), макролидными антибиотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрам, эсциталопрам), метадоном, моксифлоксацином и антипсихотическими препаратами (например, галоперидол и тиоридазин).

Гипофосфатемия. Во время лечения возможно развитие гипофосфатемии. Концентрацию фосфатов в сыворотке следует контролировать во время лечения и в периоды приостановки терапии. Если концентрация фосфатов в сыворотке снизится до значений ниже нормы, следует отменить фосфат-связывающие препараты и ограничения на потребление фосфатов с пищей (если применимо). Проявления тяжелой гипофосфатемии включают спутанность сознания, судороги, очаговые неврологические симптомы, сердечную недостаточность, дыхательную недостаточность, мышечную слабость, рабдомиолиз и гемолитическую анемию. Случаи гипофосфатемии степени 3–4 были зарегистрированы у 1 % пациентов.

Нарушения со стороны ногтей. На фоне терапии очень часто встречаются нарушения со стороны ногтей, включая онихолизис, изменения цвета ногтей и паронихию. За пациентами необходимо наблюдать на предмет признаков токсического действия на ногти. Пациентам следует рекомендовать профилактическую терапию, в частности надлежащую гигиену, безрецептурные препараты, укрепляющие ногти (при необходимости), а также отслеживание признаков инфекций. В случае развития проявлений токсичности терапию следует отменить или скорректировать.

Нарушения со стороны кожи. На фоне терапии очень часто встречаются нарушения со стороны кожи, включая сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ), алопецию и зуд. За пациентами следует наблюдать, кроме того, необходимо обеспечить поддерживающие меры, включая предупреждение воздействия солнечных лучей и чрезмерного использования мыла и купания. Пациентам следует регулярно пользоваться увлажняющими средствами и избегать парфюмированных продуктов (содержащих ароматизаторы). В случае развития проявлений токсичности терапию следует отменить или скорректировать.

Реакции фоточувствительности. Вследствие потенциального риска реакций фототоксичности следует избегать воздействия солнечных лучей, в частности носить одежду, защищающую от солнца, и/или пользоваться солнцезащитными средствами.

Нарушения со стороны слизистых оболочек. На фоне терапии очень часто наблюдаются стоматит и сухость во рту. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью в случае ухудшения симптомов. За пациентами следует наблюдать, кроме того, нужно обеспечить поддерживающие меры, включающие надлежащую гигиену полости рта и отказ от острых и/или кислых продуктов. В случае развития проявлений токсичности терапию следует отменить или скорректировать.

Лабораторные анализы. У пациентов, получающих препарат, зарегистрированы случаи повышения уровня креатинина, гипонатриемии, повышения трансаминаз и анемии. Во время лечения с целью отслеживания подобных изменений следует регулярно проводить общий анализ крови и биохимический анализ сыворотки крови.

Репродуктивная токсичность и токсичность в отношении эмбриона и плода. Исходя из механизма действия и результатов исследований влияния на репродуктивную функцию животных, эрдафитиниб является эмбриотоксичным и тератогенным препаратом. Беременным женщинам следует сообщить о потенциальном риске для плода. Пациенткам с детородным потенциалом следует рекомендовать использовать высокоэффективные методы контрацепции до начала лечения, во время терапии и на протяжении 1 месяца после приема последней дозы. Пациентов мужского пола следует проконсультировать по поводу использования средств контрацепции (например, презервативов) и о необходимости избегать донорства или консервации спермы во время терапии и в течение 1 месяца после приема последней дозы. Пациенткам с детородным потенциалом до начала лечения рекомендуется провести тест на беременность с использованием высокочувствительной методики.

Одновременное применение с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 или изофермента CYP3A4. В случае одновременного применения с умеренными ингибиторами CYP2C9 или сильными ингибиторами CYP3A4 необходима коррекция дозы.

Одновременное применение с сильными или умеренными индукторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 не рекомендуется. При одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A4 требуется коррекция дозы.

Одновременное применение с гормональными контрацептивными препаратами. Одновременное применение с гормональными контрацептивными препаратами может снижать их эффективность. Пациенткам, применяющим гормональные контрацептивные препараты, следует рекомендовать использовать альтернативные средства контрацепции, на которые не влияют индукторы ферментов (например, негормональные внутриматочные средства), либо пользоваться дополнительными негормональными средствами контрацепции (например, презервативами) во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы.

Исследований, которые позволили бы определить эффекты эрдафитиниба в отношении способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами, не проводилось. Тем не менее, при применении ингибиторов FGFR, включая эрдафитиниб, описано развитие нарушений со стороны органа зрения, включая центральную серозную ретинопатию или кератит. При появлении у пациентов нарушений зрения, обусловленных терапией, рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими транспортными средствами вплоть до разрешения соответствующих эффектов.