Энтекавир (Entecavir)

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении полимеразы вируса гепатита В (HBV). Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полужизни 15 часов. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причём не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путём конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-ТФ, энтекавира-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α, β и δ с Ki 18–40 мкМ. При высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены нежелательные реакции в отношении γ полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2 (Ki > 160 мкМ) [1,2].

Антивирусная активность Энтекавир ингибировал синтез ДНК вируса гепатита B (снижение на 50 %, EC₅₀) в концентрации 0,004 мкМ в клетках HepG2 человека, трансфицированных вирусом гепатита B дикого типа. Значение медианы EC₅₀ для энтекавира против резистентного к ламивудину вируса гепатита В (LVDr HBV) (rtL180M и rtM204V) составляло 0,026 мкМ (диапазон 0,010–0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, кодирующие резистентные к адефовиру замены, либо в rtN236T, либо в rtA181V, оставались полностью чувствительными к энтекавиру [1,2]. Анализ ингибирующей активности энтекавира в отношении группы лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 дал значения EC₅₀ в диапазоне от 0,026 до > 10 мкМ. В клеточной культуре энтекавир выбран для замещения M184I в микромолярных концентрациях. Варианты ВИЧ, содержащие замену M184V, показали потерю чувствительности к энтекавиру [1,2]. В комбинированных анализах вируса гепатита В в клеточной культуре абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти-HBV-активности энтекавира. В антивирусных анализах на ВИЧ энтекавир в микромолярных концентрациях не был антагонистом анти-ВИЧ-активности в культуре клеток указанных выше препаратов или эмтрицитабина [1,2].

Резистентность При наличии замен rtM204I/V ± rtL180M (LVDr) наблюдается 8-кратное снижение чувствительности к энтекавиру в сравнении с активностью в отношении HBV дикого типа. Дополнительные замены ETVr (rtT184, rtS202 или rtM250) снижают восприимчивость к энтекавиру в 16–741 раз по сравнению с вирусом дикого типа. Замены ETVr не наблюдались в отсутствие замен LVDr в более чем 1000 секвенированных образцах пациентов. Резистентность опосредована снижением связывания ингибитора с изменённой обратной транскриптазой вируса гепатита В [1,2]. Совокупная вероятность новой генотипической резистентности к энтекавиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет у резистентных к ламивудину пациентов составила 6 %, 15 %, 36 %, 47 % и 51 % соответственно [1,2]. Пострегистрационный объединённый анализ данных по резистентности из 17-ти клинических исследований 2-й и 3-й фазы показал, что у 5 из 1461 испытуемого в ходе терапии энтекавиром возникла замена rtA181C. Данная замена обнаруживалась только при наличии замен rtL180M плюс rtM204V [1,2].

Всасывание. У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме определяется через 0,5–1,5 часа. Биодоступность оценена как минимум в 70 % (по экскреции неизменённого препарата с мочой). При повторном приёме в дозе 0,1–1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение Cmax и AUC. Равновесное состояние достигается после 6–10 дней приёма один раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Cmax и Cmin в равновесном состоянии: 4,2 и 0,3 нг/мл (0,5 мг), 8,2 и 0,5 нг/мл (1 мг) [1,2].

При приёме с пищей с высоким содержанием жира или с лёгкой пищей отмечалась минимальная задержка всасывания, снижение Cmax на 44–46 % и AUC на 18–20 %. Данное снижение не считается клинически значимым у пациентов, не получавших нуклеозиды, но может повлиять на эффективность у пациентов, резистентных к ламивудину [1,2].

Распределение. Объём распределения энтекавира превышал общий объём воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении в ткани. Связывание с белками сыворотки — около 13 % in vitro [1,2].

Биотрансформация. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения меченного ¹⁴С-энтекавира не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты; метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве [1,2].

Элиминация. Период полувыведения составлял 128–149 часов. Эффективный период полувыведения при приёме один раз в день — примерно 24 часа (кумуляция в 2 раза). Энтекавир выделяется главным образом почками: в неизменённом виде в моче определяется около 75 % дозы. Почечный клиренс — 360–471 мл/мин (гломерулярная фильтрация и канальцевая секреция) [1,2].

Особые группы пациентов.

• Печёночная недостаточность. Фармакокинетические параметры у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени [1,2].
• Почечная недостаточность. Клиренс энтекавира уменьшается с уменьшением клиренса креатинина. В течение 4-часового гемодиализа выводится около 13 % дозы, при перитонеальном диализе — около 0,3 %. Требуется коррекция дозы при клиренсе креатинина < 50 мл/мин [1,2].
• Пациенты после пересадки печени. Воздействие энтекавира у пациентов с HBV после пересадки печени на фоне стабильной дозы циклоспорина А или такролимуса (n = 9) в 2 раза превышало таковое у здоровых людей с нормальной функцией почек. Нарушения функции почек способствовали увеличению воздействия [1,2].
• Пол. AUC на 14 % выше у женщин, чем у мужчин; после поправки на различия в клиренсе креатинина и массе тела разницы нет [1,2].
• Пожилые пациенты. AUC на 29 % выше у пожилых (65–83 года), чем у молодых (20–40 лет), в основном из-за различий в почечной функции и весе. После поправки на эти различия AUC у пожилых выше на 12,5 %. Популяционный анализ (16–75 лет) не выявил существенного влияния возраста [1,2].
• Раса. Популяционный анализ не выявил существенного влияния расы; данные получены только для кавказской и азиатской групп [1,2].

• Гиперчувствительность к энтекавиру[1,2].
• Детский возраст до 18 лет [1].

• Пациенты с почечной недостаточностью (требуется коррекция дозы при клиренсе креатинина < 50 мл/мин) [1,2].
• Пациенты с декомпенсированным поражением печени, особенно класса С по классификации Чайлд-Пью (более высокий риск лактоацидоза и нефротоксических эффектов) [1,2].
• Женщины с ожирением и пациенты с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска заболеваний печени (риск лактоацидоза) [1,2].
• Пациенты с резистентным к ламивудину HBV (более высокий риск резистентности к энтекавиру; рекомендовать комбинированную терапию) [1,2].
• Пациенты с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, не получающие ВААРТ (риск развития устойчивых штаммов ВИЧ) [1,2].
• Пациенты, перенёсшие трансплантацию печени и получающие циклоспорин или такролимус (требуется мониторинг функции почек) [1,2].
• Одновременное применение препаратов, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции [1,2].

Беременность. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при приёме энтекавира в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат должен применяться во время беременности только если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Нет данных о влиянии энтекавира на передачу вируса гепатита В от матери к новорождённому; необходимы соответствующие действия для предотвращения неонатальной передачи вируса гепатита В [1,2].

Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию [1,2].

Лактация. Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Данные токсикологических исследований на животных показали экскрецию энтекавира с молоком. Риск для ребёнка не может быть исключён. При применении энтекавира кормление грудью следует прекратить [1,2].

Токсикологические исследования на животных, получавших энтекавир, не выявили признаков нарушения фертильности [1,2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 1 мг (взрослые):

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт в лечении хронического гепатита В.

Пациенты с компенсированным поражением печени, ранее не получавшие терапию нуклеозидами: 0,5 мг один раз в сутки, независимо от приёма пищи [1,2].

Пациенты с компенсированным поражением печени, резистентные к ламивудину: 1 мг один раз в сутки натощак (не менее чем через 2 часа после еды и не позднее чем за 2 часа до следующего приёма пищи). При наличии LVDr-мутаций следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного препарата (без перекрёстной резистентности с ламивудином или энтекавиром) как более предпочтительный вариант по сравнению с монотерапией [1,2].

Пациенты с декомпенсированным поражением печени: 1 мг один раз в сутки натощак [1,2].

Продолжительность терапии:

• HBeAg-позитивные пациенты: продолжать не менее 12 месяцев после достижения сероконверсии HBe или до сероконверсии HBs или до потери эффективности.
• HBeAg-негативные пациенты: продолжать до сероконверсии HBs или до потери эффективности; при лечении более 2 лет — регулярная повторная оценка.
• Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом: прекращение лечения не рекомендуется [1,2].

Пациенты с почечной недостаточностью:

*Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа [1,2].

Пациенты с почечной недостаточностью:

*Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа [1,2].

Пациенты с печёночной недостаточностью: коррекция дозы не требуется [1,2].

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется; при необходимости — коррекция согласно функции почек [1,2].

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Имеются ограниченные данные о случаях передозировки у пациентов. У здоровых добровольцев, получавших до 20 мг препарата в день в течение до 14 дней или однократные дозы до 40 мг, не было никаких неожиданных нежелательных реакций [1,2].

Лечение. В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости стандартная поддерживающая терапия [1,2].

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено фармакокинетических взаимодействий [1,2]. Рекомендация: совместное применение не требует коррекции доз. Вирусологический ответ следует мониторировать в обычном режиме.

Препараты, снижающие функцию почек или конкурирующие на уровне канальцевой секреции. Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном применении энтекавира и лекарственных средств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарственных средств. Помимо ламивудина, адефовира дипивоксила и тенофовира дизопроксил фумарата, взаимодействия с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучались. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение на предмет развития нежелательных реакций при совместном применении; необходим мониторинг функции почек [1,2].

Субстраты, ингибиторы и индукторы CYP450. Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP450), поэтому опосредованные CYP450 лекарственные взаимодействия с энтекавиром маловероятны [1,2].

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом. При применении аналогов нуклеозидов описано возникновение лактоацидоза (без гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно ассоциированного с выраженной гепатомегалией и стеатозом печени. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при резком повышении активности аминотрансфераз, развитии прогрессирующей гепатомегалии или метаболического ацидоза/лактоацидоза неизвестной этиологии. Тошнота, рвота, боль в животе могут указывать на развитие лактоацидоза. Тяжёлые случаи ассоциировались с панкреатитом, печёночной недостаточностью/стеатозом, почечной недостаточностью и повышением концентрации лактата. Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска заболеваний печени, особенно женщинам с ожирением [1,2].

Обострение гепатита. Спонтанные обострения при хроническом гепатите B характеризуются преходящим повышением активности АЛТ. У некоторых пациентов после начала противовирусной терапии активность АЛТ может повышаться при снижении уровня ДНК HBV; медиана времени до обострения составила 4–5 недель. Обострение гепатита описано также у пациентов, прекративших терапию (медиана — 23–24 недели, преимущественно у HBeAg-негативных пациентов). Функцию печени следует контролировать не менее 6 месяцев после прекращения лечения [1,2].

Пациенты с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией. Энтекавир не следует применять у пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, не получающих терапию ВААРТ (возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ). Энтекавир не изучался как препарат для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендован по данному показанию [1,2].

Пациенты с декомпенсированным поражением печени. У таких пациентов, особенно класса С по Чайлд-Пью, наблюдалась более высокая частота серьёзных нежелательных явлений со стороны печени, а также более высокий риск лактоацидоза и нефротоксических эффектов (гепаторенальный синдром). Требуется тщательный контроль клинических и лабораторных параметров [1,2].

Ламивудин-резистентные пациенты. Пациенты с резистентным к ламивудину HBV имеют повышенный риск последующей резистентности к энтекавиру. Следует регулярно мониторировать вирусологический ответ и проводить тесты на резистентность. При субоптимальном вирусологическом ответе через 24 недели — рассмотреть изменение схемы лечения. У пациентов с декомпенсированным поражением печени и LVDr HBV рекомендована комбинированная терапия [1,2].

Пациенты с нарушением функции почек. Рекомендована коррекция дозы (см. разд. 18). Во время лечения необходим тщательный мониторинг вирусологического ответа [1,2].

Пациенты, перенёсшие трансплантацию печени. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, получающих циклоспорин или такролимус [1,2].

Передача вируса гепатита В. Терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В; необходимы соответствующие меры предосторожности [1,2].

Специальных исследований влияния на способность управлять автомобилем и использовать механизмы не проводилось. Головокружение, утомляемость и сонливость являются частыми нежелательными реакциями, которые могут ухудшить способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами [1,2].